Definição e importância do problema

A síndroma de imunodeficiência adquirida (SIDA) – descrita neste capítulo como exemplo de imunodeficiência secundária – é uma doença provocada por um vírus que destrói os mecanismos de defesa imunitária do organismo (os linfócitos T) expondo-o a diversas infecções oportunistas graves (candidíase esofágica e broncopulmonar, criptococose disseminada do sistema nervoso central, pneumonia intersticial por Pneumocystis jiroveci ou por micobactérias atípicas, etc.). A estas acrescentam-se ainda, em todos os estádios de doença, certas neoplasias como sarcoma de Kaposi e linfomas, raros em idade pediátrica. Trata-se, pois, dum problema grave de saúde pública que comporta elevadas taxas de morbilidade e de mortalidade.

Pouco tempo depois de descritos os primeiros casos em 1981, e do primeiro caso pediátrico em 1982, foram identificados os agentes responsáveis por esta entidade clínica: primeiramente, o vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (VIH1), hoje disseminado em todas as regiões do Mundo; e, mais tarde, o vírus da imunodeficiência humana tipo 2 (VIH2), mais comum em determinadas regiões da África Ocidental, designadamente Guiné.

Os agentes microbianos em causa são retrovírus humanos ARN que se integram no genoma das células-alvo como um pró-vírus, sendo que o genoma vírico é copiado durante a replicação celular, persistindo na pessoa infectada durante toda a vida.

Aspectos epidemiológicos

Apesar de demonstrada a presença do VIH em estado latente em várias células e fluidos corporais, só o sangue, sémen, secreções cervicais uterinas e leite humano estão implicados na transmissão da infecção. São, pois, três as vias de transmissão do VIH: contacto sexual; via percutânea (agulhas e instrumentos cortantes) ou exposição das mucosas a sangue ou outros fluidos corporais com altos títulos de VIH; transmissão vertical mãe-filho, na gravidez, durante o trabalho de parto e pelo aleitamento materno.

Devido a medidas de exclusão de dadores de sangue potencialmente infectados, tratamentos de inactivação vírica de derivados do sangue e utilização desde há alguns anos de factores da coagulação recombinantes, a transfusão de sangue ou produtos derivados tornou-se uma via raríssima de transmissão VIH nos países desenvolvidos.

De acordo com dados da OMS, no final de 2013 havia em todo o mundo cerca de 3,2 milhões de indivíduos com menos de 15 anos infectados com VIH. Estima-se que nesse ano tenha morrido mais de meio milhão de crianças e jovens com tal problema.

Dados disponíveis do Departamento de Doenças Infecciosas /Unidade de Referência e Vigilância Epidemiológica do Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge (INSA) desde 1983 indicam até Dezembro de 2014 um total de 53.072 casos de infecção por VIH, sendo que o total acumulado em indivíduos menores de 15 anos é de 526 casos de infecção. Cerca de 15.334 correspondem a SIDA (0,8 % em crianças e 17,5% em mulheres, 3/4 das quais em idade reprodutiva).

Portugal tem uma das mais elevadas taxas da UE, com 920 novos casos em 2014. A via sexual foi o modo mais frequente de transmissão nos novos casos, com um decréscimo de casos de infecção associados a consumo de drogas. Nos países industrializados, incluindo Portugal, quase todas as novas infecções das crianças e jovens menores de 15 anos foram adquiridas por via vertical (cerca de 25-40% no decurso da gravidez e, entre 60-75%, durante o parto), sendo poucos os casos de infecção por via sexual. Em 2014 registaram-se 4 novos casos de infecção de transmissão vertical em indivíduos com menos de 15 anos, 2 filhos de mães portuguesas e 2 filhos de mães estrangeiras. A infecção adquirida através de sangue pode acontecer em crianças vindas dos PALOP. Na adolescência surgem os casos de infecção por via sexual, que podem ser diagnosticados só na idade adulta.

Ao aleitamento materno também é atribuído papel de transmissão, que é cerca de 16%, salientando-se que os maiores índices se verificam durante a infecção aguda da mulher lactante, em relação directa com a duração da amamentação, e com a evidência de patologia mamária acompanhada de eliminação de sangue pelo mamilo (fissuras).

Antes do advento da profilaxia ou tratamento com fármacos antirretrovíricos a taxa de transmissão perinatal (vertical ou mãe-filho) do VIH1 era estimada entre 13% e 39%. Com a generalização das estratégias de profilaxia ao longo do tempo têm-se verificado progressos assinaláveis, sobretudo nos países mais desenvolvidos. Em Portugal também se verificou esta tendência, assinalando-se uma redução significativa da transmissão perinatal de VIH1 de 25% (em 1994) para 1,7% (em 2014).

Em relação a VIH2 a taxa de transmissão vertical é pouco provável, estimada em menos de 2%.

A determinante materna de maior risco de transmissão do VIH à criança é uma maior carga vírica (infecção recente). Outros factores associados com um risco aumentado de transmissão incluem: doença materna avançada com imunodeficiência severa, condições intraparto com aumento da exposição do feto ao sangue materno, inflamação da membrana placentária, parto prematuro, parto prolongado, ruptura prolongada de membranas e co-infecção com vírus da hepatite C e outras doenças sexualmente transmissíveis. O aleitamento materno em países onde não é possível a sua evicção constitui também um risco adicional importante.

É possível hoje, tendo em conta os factores de risco mencionadas, diminuir a transmissão vertical de VIH para menos de 2% com estratégias que incluem:

• uma terapêutica antirretrovírica adequada à mãe de modo a manter cargas víricas indetectáveis na gravidez;
• cesariana electiva e profilaxia antirretrovírica na gravidez, no parto e ao RN, dependendo do risco em causa; e,
• evicção do aleitamento materno.

Manifestações clínicas

A infecção por VIH na criança e no adolescente origina um largo espectro de manifestações clínicas e uma evolução variada, representando a SIDA o espectro clínico terminal mais grave.

A história natural da infecção pelo VIH caracteriza-se por um período assintomático muito variável. A progressão da doença depende de factores como: as características do vírus, carga vírica, grau de imunossupressão, precocidade da terapêutica e da adesão à mesma.

A apresentação clínica varia com o grau de imunossupressão. Entre outros sinais e sintomas, crianças com imunodeficiência ligeira podem apresentar linfadenopatia, hepatomegália, esplenomegália, parotidite; com imunodeficiência moderada pode haver infecções bacterianas recorrentes, candidíase arrastada, diarreia crónica, pneumonia intersticial linfóide (LIP), anemia, neutropénia e trombocitopénia; manifestações de imunodeficiência grave a muito grave incluem infecções oportunistas (pneumonia por Pneumocystis jiroveci, infecções invasivas por Candida, infecção disseminada por Citomegalovírus, infecções crónicas ou disseminadas por Herpes simplex ou Varicela zoster, infecção por Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium complex disseminada, enterites crónicas por Cryptosporidium ou Isospora), atraso acentuado do desenvolvimento (wasting syndrome), encefalopatia, e tumores malignos (raros na criança).

De acordo com critérios propostos pelos CDC e AAP para idades <13 anos, são consideradas quatro formas clínicas agrupando um conjunto de determinados sinais, sintomas e de resultados de exames complementares, a saber:

Forma assintomática ou N

Nesta forma clínica verifica-se ausência de sintomatologia ou apenas um dos parâmetros da forma clínica seguinte-A.

Forma ligeira ou A

Esta forma caracteriza-se pela verificação de dois ou mais dos parâmetros seguintes desde que não se verifique qualquer dos que fazem parte das formas B ou C.

Os parâmetros que definem a forma A são: hepatomegália, esplenomegália, parotidite, linfadenopatia (de dimensões superiores a 0,5 cm em duas cadeias ganglionares diferentes).

Forma moderada ou B

Esta forma integra os seguintes parâmetros: Hb < 8g/dL, neutrófilos < 1.000/mm³, meningite bacteriana, sépsis ou pneumonia, candidíase oral durando > 2 meses, miocardiopatia, febre > 1 mês, varicela disseminada ou complicada, toxoplasmose no RN, nefropatia, nocardiose, pneumonia intersticial linfocitária-PIL ou LIP, herpes zoster com 2 episódios em mais de um dermátomo, > 2 episódios anuais de estomatite por vírus Herpes simplex (HSV), pneumonite ou esofagite por HSV no RN, hepatite, diarreia recorrente ou crónica, infecção por CMV no RN.

Forma grave ou C

Para se incluir o caso nesta forma é condição necessária a verificação de qualquer dos parâmetros a seguir mencionados, exceptuando a LIP: infecções bacterianas graves e recorrentes, sistémicas ou localizadas, confirmadas por exame cultural com a frequência de, pelo menos, 2 episódios por ano; encefalopatia persistindo mais de 2 meses, comprovada por exames imagiológicos-TAC, RM; linfoma; sarcoma de Kaposi; desnutrição grave acompanhada de diarreia crónica, febre de duração superior a 30 dias; toxoplasmose cerebral iniciada após o período neonatal, histoplasmose disseminada, estomatite/esofagite/ pneumonite por HSV em crianças de idade superior a 1 mês e de duração superior a 1 mês; pneumonia por Pneumocystis; infecções disseminadas por micobactérias de diversas espécies; infecções por CMV após o período neonatal; candidíase esofágica ou pulmonar; coccidioidomicose disseminada; criptococose; diarreia crónica por criptosporidíase ou isosporíase.

Exames complementares

A suspeita de infecção é levantada pelo conhecimento de dados epidemiológicos indicadores de exposição provável ao vírus, ou pela existência de sinais e sintomas sugestivos de infecção. A precocidade do diagnóstico possibilita a adopção de medidas de profilaxia e terapêutica numa fase ainda com a imunidade preservada e, deste modo, o prolongamento do período assintomático e a consequente melhoria da qualidade de vida da criança e da família.

Como se disse, a infecção por VIH na criança nos países desenvolvidos incluindo é quase exclusivamente adquirida por via vertical. O primeiro passo é, pois, a identificação da infecção na mãe, pelo que se recomenda a realização de estudo serológico para VIH em todas as grávidas, sendo que a primeira avaliação deveria ser mesmo pré-concepcional.

O conhecimento da infecção em tempo útil na mãe tem múltiplas vantagens permitindo:

• na mulher infectada:
  • receber terapêutica antirretrovírica apropriada e profilaxia contra infecções oportunistas;
  • efectuar quimioprofilaxia com antirretrovíricos; e
  • programar cesariana electiva para prevenção da transmissão à criança e impedir o aleitamento materno, dependendo da situação; e,
• no recém-nascido:
  • iniciar quimioprofilaxia antirretrovírica e profilaxia para o Pneumocystis jiroveci nos casos de exposição até se saber se existe ou não infecção; e
  • facilitar o diagnóstico e terapêutica precoces da infecção.

O diagnóstico é sempre laboratorial (com excepção dos países mais pobres onde se aceita o diagnóstico de SIDA, com base na aplicação dos critérios clínicos e epidemiológicos definidos pela OMS), dispondo-se para tal de exames serológicos e virológicos.

O diagnóstico de infecção na criança com menos de 18 meses é feito por PCR-DNA.

Após um resultado positivo deve ser efectuada de imediato outra colheita para confirmação.

A PCR-DNA, por necessitar de menor quantidade de sangue e pelo facto de os respectivos resultados serem mais rápidos, deve ser o método escolhido.

O diagnóstico provável de infecção por VIH na criança é feito com um destes testes positivo procedendo a duas colheitas. O diagnóstico definitivo é efectuado com dois resultados positivos.

→ nos RN de mães seropositivas para o VIH, a PCR-DNA ou o exame cultural devem ser efectuado nas primeiras 48 horas de vida, entre o 1º e o 2º mês, e entre o 4º e o 6º mês. Se os resultados forem negativos, deve realizar-se estudo serológico para VIH por ELISA / WB de 3 em 3 meses e, depois, entre o 1 ano de idade e os 18 meses.

→ para o diagnóstico de infecção na criança com mais de 18 meses é suficiente o resultado de serologia positiva (ELISA / WB), que deve ser sempre confirmada. A determinação da carga vírica (PCR-RNA) é usada para avaliar a evolução e resposta ao tratamento.

O diagnóstico de infecção por VIH pode ser excluído com elevada probabilidade se:

• dois ou mais exames virológicos forem negativos, desde que efectuados com idade igual ou superior a 1 mês, e um deles, obrigatoriamente, com idade superior a 4 meses, em criança sem evidência clínica de infecção e não sendo alimentada com leite materno; ou :
• dois ou mais resultados serológicos negativos para VIH, se a idade for igual ou superior a 6 meses, com, pelo menos, um mês de intervalo, em criança sem evidência clínica de infecção.

A infecção por VIH pode ser definitivamente excluída aos 18 meses se o resultado do estudo serológico for negativo, na ausência de hipogamaglobulinémia, em criança sem evidência clínica de infecção e com resultados de estudos virológicos negativos.
A contagem de linfócitos T CD4+ por citometria de fluxo constitui uma técnica fundamental para determinar o estádio imunológico da infecção, de modo a orientar:

1. o início da terapêutica antirretrovírica (sabendo-se que a tendência é para se iniciar o mais precocemente possível, independentemente do valor dos linfócitos TCD4+); e
2. a profilaxia das infecções oportunistas.

Cabe referir, a propósito, que os valores de referência na criança até aos seis anos de idade são mais elevados do que no adulto; por outro lado, é importante salientar que poderá haver discordância entre ausência ou presença de sintomatologia, e ausência ou presença de sinais de imunossupressão.

O Quadro 1 apresenta os valores de linfócitos T CD4+ em três grupos etários até aos 13 anos, em relação com o grau de compromisso imunológico.

Definição e importância do problema

As imunodeficiências primárias (IDP) representam um grupo heterogéneo de patologias decorrentes de defeitos genéticos hereditários que afectam diferentes componentes do sistema imune. Caracterizam-se por uma predisposição aumentada para infecções, doenças autoimunes, linfoproliferativas, atópicas e neoplásicas. Actualmente estão descritas cerca de 350 patologias monogénicas, o que se deve ao avanço na área laboratorial dos testes genéticos.

A prevalência estimada é de 6:100000, com uma incidência de 1:3000 a 1:4000. No entanto, estes achados variam muito entre países: como exemplos, referidos à idade pediátrica, citam-se a França com prevalência de 3,72/ 100.000 e os EUA com 50-83/ 100.000. A frequência, mais elevada em países com elevada consanguinidade, tem aumentado, provavelmente porque os clínicos estão cada vez mais alertados e houve progressos no âmbito dos meios de diagnóstico disponíveis.

O tempo médio entre a primeira consulta e o eventual diagnóstico de IDP varia entre 9 meses a 4,7 anos, sendo que o atraso no diagnóstico e, consequentemente, no início da terapêutica, determinam incremento da morbilidade associada e da mortalidade. Assim, tornam-se fundamentais o elevado índice de suspeição bem como o diagnóstico atempado.

Fisiopatologia e classificação

O sistema imune inato é constituído por células de origem hematopoiética (macrófagos, células dendríticas, natural killer), pela pele e células epiteliais que revestem os tractos gastrintestinal, respiratório e génito-urinário, e ainda por um componente humoral (proteínas do complemento, proteínas de ligação aos lipopolissacáridos (LPS) e péptidos antimicrobianos. As proteínas do complemento são uma classe importante de mediadores solúveis da resposta imune inata contribuindo para promover a inflamação e a morte de microrganismos extracelulares. Relativamente a outros mediadores solúveis, os mais importantes são as citocinas e as quimocinas, produzidas sobretudo pelos macrófagos e células T.

O sistema imune adaptativo é filogeneticamente mais tardio e aparece nos organismos superiores. Envolvendo processos altamente específicos de reconhecimento de substâncias estranhas (antigénios), integra os linfócitos e seus produtos, tais como os anticorpos.

Os anticorpos produzidos pelos linfócitos B reconhecem antigénios extracelulares, enquanto os linfócitos T reconhecem antigénios produzidos por microrganismos intracelulares. Outra diferença importante entre ambos, baseia-se no facto de os linfócitos T reconhecerem apenas antigénios proteicos enquanto os anticorpos são capazes de reconhecer diferentes tipos de moléculas incluindo proteínas, hidratos de carbono e lípidos.

Em suma, considera-se que o sistema imune, por conveniência clínica e fisiopatológica, é constituído por:

• Linfócitos B (imunidade humoral)
• Linfócitos T (imunidade celular)
• Sistema fagocitário (polimorfonucleares e mononucleares)
• Sistema do complemento (relacionado com a opsonização)*

Definição e importância do problema

Ao longo dos últimos anos, coincidindo com o aumento de prevalência das doenças alérgicas (segundo alguns, relacionável com a menor exposição a determinados microrganismos na primeira infância – “hipótese higiénica”), a alergia alimentar tem vindo a ser considerada um importante problema de saúde pública. As reacções adversas relacionadas com a ingestão de alimentos podem ser denominadas duma forma abrangente hipersensibilidade alimentar e divididas em duas categorias principais (Quadro 1):

1. Alergia alimentar – compreende qualquer resposta imunológica anormal a proteínas alimentares – mais frequentemente mediada pela produção de anticorpos IgE (alergia alimentar mediada por IgE) ou tendo subjacentes mecanismos mediados por células e outros componentes do sistema imunitário (alergiaalimentar não mediada por IgE); existem também situações que podem ser mediadas por IgE em associação com outros mecanismos imunológicos (alergia alimentar mista).
2. Hipersensibilidade alimentar não alérgica/não imune (mais prevalente e também referida como intolerância alimentar) – abrange a maioria das reacções adversas a alimentos e inclui manifestações clínicas que, decorrendo da ingestão de qualquer constituinte (não proteico) de um alimento ou aditivo alimentar, resultam de fenómenos não-imunológicos, tais como reacções metabólicas, defeitos estruturais, reacções farmacológicas ou reacções idiossincrásicas.

O conceito de hipersensibilidade alimentar designa, assim, de forma lata um vasto leque de reacções adversas a alimentos que podem ser mediadas por uma resposta do sistema imunitário (alergia alimentar) ou por mecanismos não imunológicos (intolerância alimentar). No entanto, a distinção entre alergia alimentar não mediada por IgE e intolerância alimentar nem sempre é clara e não é consensual; tal explica-se pelo facto de ainda: 1- conhecemos pouco os mecanismos subjacentes e; 2- dispormos de escassos os exames laboratoriais para suporte diagnóstico da alergia alimentar não mediada por IgE na prática clínica.

Aspectos epidemiológicos

A epidemiologia da alergia alimentar não é conhecida de forma precisa, devido à escassez de estudos bem desenhados e aos diferentes critérios de diagnóstico e metodologias utilizados nos poucos disponíveis, dificultando a sua comparação.

Em inquéritos realizados em amostras populacionais é habitualmente possível identificar uma frequência elevada de indivíduos convictos de que são “alérgicos” a algum tipo de alimento (até 17% na Europa); contudo, quando se procede a avaliação diagnóstica correcta tal não se confirma na maioria dos casos. Estima-se assim que a prevalência de alergia alimentar na população em geral seja de 0,8% a 5% (em estudos europeus), tendendo a ser mais elevada em populações pediátricas do que na idade adulta.

Os alergénios alimentares mais importantes variam entre as diferentes populações, em função dos hábitos alimentares predominantes e do grupo etário estudado.

Na população pediátrica portuguesa, o leite (comparticipação da lactoglobulina) e o ovo (comparticipação da ovomucina) parecem ser os mais frequentes, seguidos do peixe e cereais. A alergia à soja e ao amendoim, muito prevalente nos países anglo-saxónicos, é bastante mais rara entre nós. A partir da idade escolar começam a ganhar expressão outros grupos alimentares, como os crustáceos e moluscos, os frutos frescos e o amendoim e frutos de casca rija.

Nalguns casos, a alergia alimentar resulta da sensibilização a proteínas que se distribuem de forma ubiquitária em vários alimentos e também em aeroalergénios de origem animal ou vegetal. Quando tal sucede podemos estar perante as chamadas síndromas de reactividade cruzada, em que o doente se sensibiliza primariamente a um determinado alergénio e, mais tarde, começa a reagir a outros que contêm proteínas estruturalmente semelhantes.

Como exemplo, cita-se a chamada síndroma ácaros-marisco em que o doente alérgico a ácaros do pó doméstico desenvolve alergia a crustáceos e moluscos através da sensibilização à proteína muscular tropomiosina. Estão também descritas diferentes síndromas pólen-frutos-vegetais, em que uma sensibilização primária a proteínas de determinados pólenes leva ao aparecimento de alergia a alimentos de origem vegetal contendo proteínas semelhantes, com manifestações clínicas de maior ou menor gravidade consoante o tipo de proteína em causa. Estas formas de alergia parecem apresentar uma incidência crescente.

Manifestações clínicas

As manifestações clínicas de alergia alimentar podem ser muito variadas, com envolvimento de múltiplos órgãos e sistemas, predominando o compromisso muco-cutâneo, gastrintestinal e respiratório (Quadro 1). A anafilaxia – por definição, uma reacção de tipo imediato envolvendo mais do que um órgão ou sistema – é a manifestação com maior potencial de gravidade, visto que pode condicionar risco de vida quando não é rapidamente identificada e tratada.

As alergias alimentares de expressão gastrintestinal, manifestando-se por vómitos persistentes, diarreia ou diminuição da ingestão / suprimento calórico ou proteico, podem repercutir-se na progressão ponderal.

Diagnósticos incorrectos e dietas de evicção inadequadas, em especial se estiverem em causa alimentos básicos, podem ter consequências igualmente nefastas. Por isso torna-se importante o correcto e precoce diagnóstico e a instituição de dieta adequada a fim de prevenir carências nutricionais e hipocrescimento.

A ampla diversidade de apresentações clínicas, levanta várias dificuldades diagnósticas, especialmente quando estão em causa situações crónicas e multifactoriais, como o eczema atópico ou a esofagite eosinofílica, alergias não mediadas por IgE, ou quando se confia excessivamente nos resultados dos meios auxiliares de diagnóstico in vitro e in vivo, eles próprios com valor preditivo negativo e positivo variáveis.

Diagnóstico

Uma abordagem diagnóstica correcta deve sempre iniciar-se pela colheita cuidadosa da história clínica, incluindo como passos iniciais, a anamnese e o exame objectivo. A anamnese permite caracterizar o padrão de sintomas e identificar os alimentos suspeitos, com base numa correlação consistente entre a sua ingestão e o aparecimento das manifestações clínicas. A execução de diários alimentares pode ser um auxiliar precioso nos casos de sintomatologia crónica, em que a relação causal não seja óbvia ou quando a informação fornecida não é precisa. O exame objectivo poderá permitir a exclusão de outras causas das queixas, identificar sinais de doença alérgica concomitante e avaliar o estado nutricional e desenvolvimento estaturo-ponderal da criança;

A escolha dos exames auxiliares de diagnóstico deve basear-se na apresentação clínica e no presumível quadro imunológico subjacente. Se se suspeitar de um processo imunitário mediado por IgE, os testes cutâneos por picada e os doseamentos de IgE específica sérica constituem importantes auxiliares. Apresentam em geral um excelente valor preditivo negativo (superior a 95%), mas um baixo valor preditivo positivo (inferior a 50%).

Actualmente é possível, para alguns alimentos, testar não apenas os extractos proteicos completos mas também proteínas individuais (purificadas ou obtidas por tecnologia recombinante), com potenciais ganhos em termos de valor preditivo e também melhor esclarecimento de eventuais quadros de reactividade cruzada. É o caso, por exemplo, da caseína/lactoglobulina (leite), da ovomucóide (ovo) e de uma conglutinina do amendoim designada Ara h 2: neste contexto, a presença de IgE indica uma maior probabilidade de alergia clinicamente relevante. A detecção de IgE para outras proteínas como, por exemplo, a Pru p 3 (proteína de transporte de lípidos do pêssego) ou a Pen a 1 (tropomiosina do camarão) indica-nos estarmos provavelmente perante uma síndroma de reactividade cruzada, com possibilidade de reacção a vários alimentos.

A indicação para o doseamento de IgE para extractos proteicos ou componentes moleculares deve sempre ser criteriosa e rigorosamente orientada pela história clínica. Exames baseados no doseamento de outras classes de imunoglobulinas, como a IgG, não estão validados para o diagnóstico de alergia alimentar.

Em estudos recentes demonstrou-se associação de hiperamilasémia e neutrofilia a alergia alimentar imediata.

Na alergia alimentar não imediata de expressão gastrintestinal a endoscopia digestiva com realização de biópsia da mucosa pode ser de grande utilidade. Actualmente não dispomos de outros exames complementares de diagnóstico adequados à prática clínica.

A detecção de IgE não permite distinguir, de forma totalmente segura, entre a presença de alergia clinicamente relevante e a sensibilização assintomática; por outro lado, a sua ausência não permite excluir os quadros de alergia não mediada por IgE. Sendo assim, a confirmação do diagnóstico depende sempre da avaliação da resposta à dieta de eliminação do alimento suspeito, em geral durante 2 a 4 semanas, seguida da realização de prova de provocação oral. As provas de provocação são também essenciais no seguimento destes doentes ao longo do tempo, especialmente nos casos em que se preveja a resolução da alergia (ex. alergia ao leite e ovo). Estas devem sempre ser efectuadas em meio hospitalar por clínicos experientes na sua realização e na abordagem terapêutica de emergência na eventualidade de surgirem reacções.

Diagnóstico diferencial

No âmbito do tópico deste capítulo e tipificando o diagnóstico diferencial de situações cursando com manifestações gastrintestinais, cabe uma referência especial à intolerância à lactose e à alergia às proteínas do leite de vaca.

A lactose é um dissacárido que é desdobrado em glucose e galactose por acção da lactase no intestino delgado (células da bordadura em escova). A intolerância à lactose é mais frequentemente resultante da deficiência secundária da lactase por lesão da mucosa intestinal (formas em geral transitórias, regredindo uma vez resolvida ou compensada a situação gastrintestinal de base – por ex. gastrenterite vírica). Contudo, tal deficiência pode ser congénita por mutações no gene LCT.

A não absorção da lactose resulta em fermentação da mesma com consequente flatulência, diarreia, fezes ácidas e escoriação cutânea perianal. A microbiota intestinal poderá compensar em grau variável a metabolização da lactose.

A má absorção da lactose não deve ser confundida clinicamente com alergia às proteínas do leite de vaca. A restrição de lactose na dieta é geralmente suficiente para controlar os sintomas gastrintestinais (sabendo-se que produtos lácteos como queijo e iogurte têm menor teor em lactose).

A alergia às proteínas do leite de vaca pode ser mediada ou não por IgE. As proteínas (alergénios) mais frequentemente implicadas são a beta-lactoglobulina, a alfa-lactoalbumina e a caseína (para confirmação do diagnóstico consultar capítulo “Aspectos do diagnóstico da doença alérgica”). O diagnóstico de intolerância à lactose pode ser confirmado por regressão dos sintomas com dieta sem lactose, pelo teste de hidrogénio expirado após ingestão de lactose, ou, em situações especiais, por biópsia.

Tratamento

O tratamento da alergia alimentar assenta fundamentalmente na evicção dos alimentos identificados e responsabilizados pelo quadro clínico. A terapêutica farmacológica não é habitualmente utilizada, à excepção do tratamento de emergência da reacção aguda. A indução de tolerância oral a alimentos tem vindo a ser desenvolvida por vários grupos mas é considerada uma abordagem experimental e não é ainda recomendada como terapêutica de rotina.

Relativamente às medidas de evicção alimentar, deve ser fornecida aos pais, aos prestadores de cuidados e às próprias crianças informação cuidadosa sobre os alimentos a evitar e potenciais situações de risco. Deve ser feito ensino relativamente à necessidade de leitura atenta dos rótulos e do cuidado na manipulação dos alimentos, de modo a evitar a contaminação inadvertida daqueles que o doente irá consumir. O regime alimentar deve ser adaptado individualmente, em função das características e grau de reactividade de cada criança. Em muitos casos, é útil o aconselhamento por dietista, em especial quando estão em causa alimentos básicos ou são necessárias múltiplas evicções.

No que diz respeito ao tratamento de emergência, é essencial elaborar planos de actuação escritos, incluindo informação que permita ao doente e/ou aos pais identificar os sintomas de alarme e definindo critérios para utilização da terapêutica. Reacções ligeiras poderão ser tratadas com anti-histamínico e corticóide sistémico e, no caso de se tratar de um doente asmático deve ser prevista a administração de broncodilatadores por via inalatória. Caso se considere que o doente apresenta alto risco anafilático, deve ser prescrita adrenalina para auto-administração e as pessoas que contactam mais de perto com a criança devem ser informadas e treinadas na sua utilização. Após a terapêutica inicial da reacção, o doente deve ser observado em meio hospitalar, onde deverá permanecer em vigilância durante algumas horas.

A história natural dos sintomas relacionados com alergia alimentar é muito variável, mas na criança a sensibilidade tende com frequência a perder-se com o tempo. Consequentemente, é necessário realizar de provas de provocação periódicas ao longo do seguimento do doente. O cronograma das provas deve ajustado individualmente, tendo em conta múltiplos factores, como a idade do doente, o tipo de manifestações clínicas, o alimento incriminado e a evolução dos níveis de IgE específica sérica. Salienta-se que não é necessário aguardar pela negativação dos testes cutâneos ou doseamentos de IgE, visto que estes podem permanecer positivos mesmo após a aquisição da tolerância. As provas de provocação alimentar devem sempre ser realizados em ambiente hospitalar e com supervisão de especialistas experientes neste tipo de procedimentos.

Prevenção

Ao longo da última década e em resultado de uma análise mais crítica dos resultados de investigação com provas científicas, as recomendações no que diz respeito à prevenção primária da alergia alimentar alteraram-se significativamente.

No que diz respeito à gravidez, não é recomendada actualmente qualquer dieta de evicção, sendo as grávidas aconselhadas apenas a seguir uma dieta diversificada e saudável.

Do mesmo modo, não é recomendada dieta materna com intuito preventivo durante o período de aleitamento. A mãe lactante tem indicação para fazer dieta de evicção apenas nos raros casos de bebés com alergia alimentar em que se prove reactividade clinicamente significativa a proteínas incorporadas no leite materno.

O aleitamento materno exclusivo durante os primeiros 4 a 6 meses de vida parece ter algum efeito preventivo (embora não existam provas científicas inequívocas). Por isso, e considerando dos múltiplos benefícios, o mesmo recomendado para todos os bebés. Não parece haver, no entanto, qualquer vantagem no prolongamento do aleitamento materno exclusivo para além da idade dos 6 meses, existindo inclusivamente estudos admitindo a possibilidade de o atraso na introdução dos alimentos sólido aumentar o risco de alergia alimentar.

Nos bebés de risco atópico (presença de eczema atópico ou história familiar de doença alérgica nos progenitores ou irmãos), quando o aleitamento materno não é possível ou suficiente, é aconselhado o uso de fórmulas lácteas parcial ou extensamente hidrolisadas, podendo haver vantagem nas segundas. No entanto há alguma inconsistência de resultados entre diferentes estudos.

O início da diversificação alimentar não deve ser atrasado para além dos 6 meses de idade e, ao contrário do que se preconizava anteriormente, não há indicação, à luz dos conhecimentos actuais, para atrasar a introdução de qualquer alimento, nem mesmo daqueles considerados mais alergénicos.

Em suma, os conhecimentos sobre a alergia alimentar estão em constante evolução e têm levado a modificações significativas quanto a certos aspectos das abordagens diagnóstica e terapêutica.

Definições e importância do problema

As reacções de hipersensibilidade a medicamentos (RHM) consistem no aparecimento de manifestações semelhantes às das reacções alérgicas, na sequência da toma dum medicamento, na dose tolerada pela maioria das pessoas. De acordo com a classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) correspondem às reacções adversas a fármacos do grupo B, ou bizarras, ou seja, as que ocorrem em indivíduos sensíveis e não dependem de efeitos farmacológicos ou de sobredosagem dos mesmos. No entanto, os aspectos clássicos de “não dependência da dose” e “imprevisibilidade” são actualmente questionados.

De facto, pode existir alguma dependência da dose com alguns medicamentos (ex. anti-inflamatórios não esteróides (AINE) assim como previsibilidade, na presença de algumas doenças (ex. infecção por vírus de Epstein-Barr (VEB) ou infecção por vírus de imunodeficiência humana (VIH), ou ainda após reacção prévia similar aos fármacos em causa ou da mesma classe.

O termo alergia medicamentosa deve ser reservado para as RHM em que foi possível demonstrar o envolvimento dum mecanismo imunológico específico, dirigido para o medicamento suspeito, mediado por anticorpos (maioritariamente, do tipo IgE) ou por células T. Na prática clínica é difícil distinguir este tipo de reacções das não alérgicas, pelo que se deve optar por falar em RHM quando se suspeita de alergia medicamentosa.

As reacções de hipersensibilidade correspondem a menos de 15% das reacções adversas a medicamentos (RAM). Existem poucos estudos que tenham avaliado a prevalência da alergia medicamentosa na idade pediátrica em Portugal. De acordo com os resultados de Martins P e cols. a prevalência de alergia a medicamentos reportada pelos pais de 1169 crianças de infantários de Lisboa e do Porto é de 4,1% e os fármacos mais referidos foram os antibióticos (em 27 reacções) e os AINE (em seis reacções). No entanto, os valores reportados pelos pais sobrestimam a verdadeira frequência da alergia medicamentosa nas crianças, sendo necessário que estas situações sejam devidamente estudadas, na perspectiva de evicções desnecessárias que possam condicionar opções terapêuticas em futuras situações de doença.

A revisão sistemática de Smyth e col. mostrou que nas crianças a incidência das RAM no internamento é maior que no ambulatório, e que 2,9% das RAM condicionaram hospitalização. Estes resultados confirmam que as reacções adversas a fármacos na criança são um problema importante de saúde pública.

Classificação das reacções

Existem várias classificações clínicas das RHM, sendo usual optar por classificar as reacções em imediatas e não imediatas ou tardias, de acordo com a relação temporal entre o início da exposição ao medicamento e o aparecimento da reacção. As reacções imediatas surgem no espaço de 1 a 6 horas após a última administração do fármaco e, em geral, envolvem um mecanismo mediado pela imunoglobulina E (IgE).

Apresentam-se na maioria das vezes com sintomas isolados, como urticária, angioedema, conjuntivite, rinite, broncospasmo, manifestações gastrintestinais (náusea, vómitos, diarreia, dor abdominal), ou anafilaxia, com ou sem colapso cardiovascular (choque anafiláctico).

Relativamente às reacções não imediatas, estas podem surgir a qualquer momento, após uma hora da administração inicial do fármaco. Estão frequentemente associadas a mecanismo alérgico, dependente da célula T. Os exantemas máculo-papulares e a urticária de aparecimento tardio são as manifestações clínicas mais comuns das reacções não imediatas. Outros quadros incluem o eritema fixo, vasculites, doenças bolhosas como a necrólise epidérmica tóxica (NET), a síndroma de Stevens-Johnson (SSJ), e erupções fixas bolhosas generalizadas, a síndroma DRESS (drug rash, eosinofilia e sintomas sistémicos), a pustulose exantemática aguda generalizada (AGEP) e exantemas simétricos envolvendo as regiões intertriginosas e flexurais (SDRIFE). Podem envolver órgãos internos, de modo isolado ou com atingimento da pele, incluindo quadros de hepatite, insuficiência renal, pneumonite, anemia, neutropénia e trombocitopénia.

Em termos de mecanismos fisiopatológicos, os medicamentos são capazes de induzir todos os tipos de reacção descritos por Gell e Coombs, sendo os b-lactâmicos o exemplo paradigmático. Os anticonvulsivantes e o alopurinol tendem a causar reacções predominantemente mediadas por células T enquanto os agentes neuromusculares provocam reacções mediadas pela IgE, em geral.

Factores de risco

O risco de alergia medicamentosa resulta da interacção complexa de factores que não estão ainda completamente clarificados, em relação com o medicamento, o indivíduo e a doença, e co-morbilidades associadas. Relativamente ao medicamento, a imunogenicidade ou seja, a capacidade de o fármaco actuar como hapteno, pro-hapteno ou de se ligar de modo covalente aos receptores imunes (conceito Pi), tem influência directa no risco de desenvolvimento duma reacção de hipersensibilidade.

A administração intermitente e repetitiva do medicamento versus administração prolongada, a utilização da via de administração parentérica comparativamente à via oral, têm sido reportadas como factores de risco, apesar da fraca robustez das provas.

Em relação ao indivíduo destaca-se a história prévia de reacções ao medicamento ou a medicamentos com reactividade cruzada, doenças concomitantes que alterem a resposta imunológica aos medicamentos, como algumas infeções víricas (ex. infecção por VEB e amoxicilina, VIH e cotrimoxazol) e alguns polimorfismos genéticos específicos. O terreno atópico não parece aumentar o risco de surgimento de RHM, relativamente à maioria de medicamentos; isto, apesar de ser apontado o mesmo como factor de risco de gravidade das reacções de anafilaxia à penicilina.

Manifestações clínicas

Relativamente à clínica, existe grande variedade em termos do tipo de apresentação, envolvendo um ou vários órgãos e sistemas, e da gravidade. As manifestações mais frequentes são as cutâneas isoladas. No entanto, quadros de anafilaxia, potencialmente fatais, assim como manifestações tipo doença do soro, síndromas de hipersensibilidade, reacções autoimunes induzidas por fármaco, e febre isolada, fazem parte do espectro clínico.

Diagnóstico

O aparecimento de um sinal ou sintoma não previsível, relacionado no tempo com a administração de um medicamento, deve levar à suspeição do diagnóstico de RHM. A abordagem vai depender do momento da observação da criança, ou seja, se esta ocorre na fase sintomática ou após a recuperação da mesma.

Na fase sintomática é importante a avaliação clínica da gravidade da reacção, incluindo um exame físico e exames laboratoriais variáveis, dependendo do tipo de reacção. Sinais de compromisso respiratório e cardiovascular devem ser pesquisados nas reacções imediatas, enquanto nas reacções não imediatas devem ser monitorizados sinais de alerta gerais e específicos de órgão (Quadro 1).

Importância do problema e sistematização

Durante a observação de uma criança com patologia cutânea, e provável etiologia alérgica devem de imediato ser avaliadas, não só as características das lesões e sua distribuição, mas também a presença de prurido. Considerando a etiologia alérgica é necessário avaliar a sua gravidade, tendo em conta, não só cada episódio, mas também a probabilidade da sua recorrência e o risco de eventuais reacções graves. Entre as situações consideradas do foro alérgico com expresão cutânea há que distinguir as que comportam ou não um risco subsequente de desenvolvimento de outras doenças alérgicas, nomeadamente respiratórias. No âmbito das situações de alergia de expressão cutânea, são descritas as entidades clínicas dermatite atópica, urticária e prurigo-estrófulo. Relativamente à primeira, neste capítulo foca-se essencialmente a fisiopatologia e o diagnóstico diferencial, abordando-se os restantes aspectos na parte referente à Dermatologia Pediátrica. No que respeita à anafilaxia, que tem a mesma base fisiopatológica que a urticária e angioedema, recorda-se que foi abordada sucintamente noutro capítulo, sendo dada ênfase ao respectivo tratamento neste.

1. Síndroma de eczema / dermatite atópica

Definição e fisiopatologia

A dermatite atópica (DA) é uma doença inflamatória crónica da pele, muito pruriginosa, que com frequência ocorre em associação com problemas respiratórios, para a patogenia dos quais contribuem mecanismos imunológicos de hipersensibilidade imediata e retardada; esta heterogeneidade de respostas tem levado à substituição do termo dermatite atópica por um mais abrangente: síndroma eczema / dermatite atópica (SEDA), podendo ainda dividir-se em não alérgica e alérgica; esta última, por sua vez, pode estar ou não associada à presença de IgE específica (atópica ou não atópica).

Na SEDA existe uma resposta inflamatória, traduzida por um infiltrado linfo-histiocitário circundando os vasos da derme superficial, mesmo ao nível da pele sem lesões.

Na fase aguda o infiltrado linfocitário acentua-se e associa-se a fenómenos de espongiose ao nível da epiderme, a qual, se muito intensa, condicionará a ruptura das ligações entre queratinocitos com a consequente formação de vesículas. Os linfócitos associados aos processos crónicos de inflamação cutânea são portadores de um antigénio à sua superfície (antigénio do linfócito cutâneo), o qual, funcionando como receptor, se ligará ao contra receptor (E-selectina) existente no endotélio vascular.

Na fase crónica, ao nível da epiderme o infiltrado de células T e a espongiose são substituídos por hiperplasia e hiperqueratose, com concomitante aumento do número de células de Langherans com IgE à superfície. Também na derme o infiltrado linfocitário tem uma expressão mais reduzida, relativamente aos macrófagos, mastócitos e eosinófilos.

Para cada uma das fases descritas é possível encontrar um padrão característico de citocinas envolvidas, existindo uma mudança no perfil, inicialmente do fenótipo Th2 (fase aguda), para o fenótipo Th1 (fase crónica), justificando o mecanismo retardado existente na maioria dos doentes com DA.

Para além dos factores genéticos, das alterações constitucionais da pele e dos distúrbios imunes, muitos factores exógenos, específicos e inespecíficos, contribuem para a exacerbação da doença. A tradução clínica é relativamente monótona, sendo o prurido o sintoma sem o qual não se pode estabelecer o diagnóstico de eczema.

Na fase aguda estão presentes o eritema intenso e, por vezes, observam-se vesículas; na fase subsequente, ou subaguda, apresenta-se essencialmente uma secura intensa, ou xerose, com descamação; na fase crónica, para além do prurido associado a lesões em diferentes estádios, aparece outro tipo de lesões resultantes da inflamação persistente e do prurido, como as escoriações e a liquenificação. Os diferentes tipos de lesões de eczema podem coexistir nas distintas fases evolutivas.

A evolução característica ocorre com ciclos de exacerbação, por vezes associados a outras formas de doença alérgica (asma e/ou rinite alérgica que podem ocorrer em cerca de 50% destas crianças). A alteração da barreira cutânea por agentes químicos como solventes, desinfectantes ou soluções alcalinas permitem a persistência de lesões e a penetração de macromoléculas.

2. Urticária e angioedema

Definição e fisiopatologia

Urticária define-se como reacção cutânea característica constituída por pápulas fugazes (< 24 horas) edematosas, com um aspecto típico: redondas ou ovais, de dimensões variáveis, com superfície plana, da cor da pele ou rosa-pálido; o contorno é bem delimitado, por vezes com prolongamentos – os “pseudópodos” e, isoladas ou em grupos, tendem a confluir. Nas formas mais exuberantes existe contorno policíclico em “mapa geográfico”, eritematoso com centro pálido (em anel) (Figuras 1 e 2). O prurido está presente, sendo raros a dor e desconforto. Resultam de fenómeno de alteração vascular com vasodilatação e aumento da permeabilidade de capilares e vénulas da derme superficial.

Por vezes os episódios de urticária repetem-se durante dias ou semanas; convencionou-se a classificação de “aguda” para os casos com recorrências < 6 semanas, e de “crónica” para aqueles casos em que tal duração é superior.

Definição e importância do problema

A rinite alérgica é uma doença inflamatória crónica da mucosa nasal, resultante de uma reacção de hipersensibilidade imunologicamente mediada, em que se verifica rinorreia serosa, obstrução e prurido nasais, e crises esternutatórias; por vezes é acompanhada de irritação conjuntival.

A prevalência da rinite alérgica tem vindo a aumentar progressivamente nos últimos anos, a par do aumento da prevalência das outras patologias alérgicas. Estima-se que actualmente a rinite alérgica tenha uma prevalência global de 20 a 40% na população mundial, iniciando-se frequentemente as queixas nas primeiras décadas de vida. A avaliação do estudo epidemiológico ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood) demonstrou que 24% das crianças com 6-7 anos e 27% dos adolescentes (13/14 anos) referiam queixas compatíveis com o diagnóstico de rinite alérgica nos últimos doze meses. Os estudos ARPA (Avaliação de Prevalência e Caracterização da Rinite em Portugal Continental) avaliaram a prevalência de rinite em diversos grupos etários, incluindo crianças de idade pré-escolar, adultos e idosos. Nos estudos ARPA-Kids foram avaliadas, por questionário, 5018 crianças entre os 3 e os 5 anos, tendo-se encontrado uma prevalência de rinite de 22%. O diagnóstico médico de rinite tinha sido efectuado em 36% das crianças com clínica e nos últimos 12 meses apenas 37% tinham sido medicadas.

Trata-se de uma doença bastante prevalente, mas frequentemente não diagnosticada e não tratada, com importantes repercussões na qualidade de vida e no desempenho escolar das crianças.

Classificação

A classificação da rinite mais aceite actualmente baseia-se nas características temporais da doença e nas repercussões na qualidade de vida do doente. Assim, a rinite é classificada em intermitente ou persistente, quanto à duração da doença; e em ligeira ou moderada a grave, quanto à intensidade dos sintomas e repercussão sobre a qualidade de vida e actividades diárias (Quadro 1).

Definição e importância do problema

A asma é uma doença heterogénea geralmente caracterizada pela existência de inflamação crónica das vias aéreas, sendo definida por uma história de sintomas respiratórios, como tosse, sibilância / pieira, dispneia e opressão torácica, que variam ao longo do tempo e em intensidade, em conjunto com uma limitação variável do fluxo aéreo expiratório. O cansaço, em repouso ou com o esforço, é igualmente um sintoma muito referido pelos asmáticos de todos os grupos etários.

Esta doença afecta cerca de 10% da população mundial, representando um importante problema de Saúde Pública, quer pela sua prevalência e gravidade, quer pelos custos sociais e económicos que acarreta. Associa-se ainda a outras doenças alérgicas, como a rinite alérgica e a dermatite atópica.

O impacte da doença na qualidade de vida das crianças é considerável, devido a todas as restrições físicas, emocionais e sociais que muitas vezes lhe estão associadas. Importa então conseguir um controlo mantido da doença a um custo sustentável, minimizando o seu efeito nas actividades quotidianas.

Os custos directos relacionados com o tratamento farmacológico, representam apenas uma pequena percentagem dos custos globais da doença, estes muito mais afectados pelos episódios de agudização, pelos internamentos, pelo absentismo escolar e laboral, bem como pela mortalidade associada. Os países desenvolvidos despendem com a asma até 2% das suas despesas em saúde. Mas os custos da doença não controlada são sempre superiores pelo que importa investir em medidas de prevenção.

No nosso país a abordagem da asma, particularmente nos seus aspectos relacionados com a monitorização e tratamento que permitem alcançar o controlo, é regulada pela Norma de Orientação Clínica: Monitorização e Tratamento Para o Controlo da Asma na Criança, no Adolescente e no Adulto (Direcção Geral da Saúde e Ordem dos Médicos).

Etiopatogénese

A asma é uma doença inflamatória crónica complexa, envolvendo múltiplas células (linfócitos, mastócitos, eosinófilos, entre outras) e mediadores celulares. As alterações inflamatórias presentes conduzem ao edema, à hipersecreção de muco, ao aumento da contractilidade das vias aéreas, à obstrução brônquica e à hiperreactividade ou hipersusceptibilidade das vias aéreas, quer a factores específicos (ex. alergénios), quer a inespecíficos (por ex. vírus, poluentes), levando ao aparecimento dos sinais e sintomas característicos. As consequências a longo prazo podem levar à obstrução fixa das vias aéreas e a outros fenómenos da remodelação, correspondente à cicatrização da inflamação crónica.

É esta uma doença multifactorial, dependente da interacção entre factores genéticos e ambientais, iniciando-se as manifestações clínicas na idade pediátrica na maioria dos casos. O aumento recente na prevalência e gravidade das doenças alérgicas em geral e particularmente da asma brônquica na criança, não poderá ser explicado apenas por factores genéticos. Reforça-se assim o papel do ambiente, nas suas componentes do interior e do exterior dos edifícios (Figura 1); por outro lado, diferentes prevalências em populações submetidas a condições ambientais semelhantes realçam a importância dos factores genéticos.