Definição e importância do problema
As imunodeficiências primárias (IDP) representam um grupo heterogéneo de patologias decorrentes de defeitos genéticos hereditários que afectam diferentes componentes do sistema imune. Caracterizam-se por uma predisposição aumentada para infecções, doenças autoimunes, linfoproliferativas, atópicas e neoplásicas. Actualmente estão descritas cerca de 350 patologias monogénicas, o que se deve ao avanço na área laboratorial dos testes genéticos.
A prevalência estimada é de 6:100000, com uma incidência de 1:3000 a 1:4000. No entanto, estes achados variam muito entre países: como exemplos, referidos à idade pediátrica, citam-se a França com prevalência de 3,72/ 100.000 e os EUA com 50-83/ 100.000. A frequência, mais elevada em países com elevada consanguinidade, tem aumentado, provavelmente porque os clínicos estão cada vez mais alertados e houve progressos no âmbito dos meios de diagnóstico disponíveis.
O tempo médio entre a primeira consulta e o eventual diagnóstico de IDP varia entre 9 meses a 4,7 anos, sendo que o atraso no diagnóstico e, consequentemente, no início da terapêutica, determinam incremento da morbilidade associada e da mortalidade. Assim, tornam-se fundamentais o elevado índice de suspeição bem como o diagnóstico atempado.
Fisiopatologia e classificação
O sistema imune inato é constituído por células de origem hematopoiética (macrófagos, células dendríticas, natural killer), pela pele e células epiteliais que revestem os tractos gastrintestinal, respiratório e génito-urinário, e ainda por um componente humoral (proteínas do complemento, proteínas de ligação aos lipopolissacáridos (LPS) e péptidos antimicrobianos. As proteínas do complemento são uma classe importante de mediadores solúveis da resposta imune inata contribuindo para promover a inflamação e a morte de microrganismos extracelulares. Relativamente a outros mediadores solúveis, os mais importantes são as citocinas e as quimocinas, produzidas sobretudo pelos macrófagos e células T.
O sistema imune adaptativo é filogeneticamente mais tardio e aparece nos organismos superiores. Envolvendo processos altamente específicos de reconhecimento de substâncias estranhas (antigénios), integra os linfócitos e seus produtos, tais como os anticorpos.
Os anticorpos produzidos pelos linfócitos B reconhecem antigénios extracelulares, enquanto os linfócitos T reconhecem antigénios produzidos por microrganismos intracelulares. Outra diferença importante entre ambos, baseia-se no facto de os linfócitos T reconhecerem apenas antigénios proteicos enquanto os anticorpos são capazes de reconhecer diferentes tipos de moléculas incluindo proteínas, hidratos de carbono e lípidos.
Em suma, considera-se que o sistema imune, por conveniência clínica e fisiopatológica, é constituído por:
- Linfócitos B (imunidade humoral)
- Linfócitos T (imunidade celular)
- Sistema fagocitário (polimorfonucleares e mononucleares)
- Sistema do complemento (relacionado com a opsonização)*
*Opsonização: revestimento do antigénio por algumas fracções do complemento, anticorpos/imunoglobulinas, ou ambos, o que facilita a fagocitose por células competentes, que apresentam receptores para aqueles. |
QUADRO 1 – Classificação das imunodeficiências primárias
| Grupos | Algumas formas clínicas |
| 1. Imunodeficiências combinadas de células B e T (predominantemente células T) (Prevalência – 7,46%) | Imunodeficiência combinada grave (SCID); Défice de CD40L; Défice ZAP 70; Síndroma de Omenn; TAP1, TAP2, MAGT1, ITK, PNP; defeitos de reparação do DNA |
| 2. Deficiências de anticorpos (Prevalência – 56,66%) | Agamaglobulinémia AR (BLNK, TCF3, PIK3R1, CD79) ou ligada ao X (BTK); Imunodeficiência comum variável (ICOS, CD19, CD81, CD20, CD21, TACI, LRBA, BAFFR); S. Hiper IgM (CD40, CD40 ligando; UNG, AID); Défices específicos de anticorpos; Défices de subclasses de IgG; Défice selectivo de IgA. |
| 3. Outras síndromas bem definidas de imunodeficiência (Prevalência 13,99%) | Síndroma de Wiskott-Aldrich; Ataxia-telangiectasia; Síndroma de Hiper IgE; Síndroma de DiGeorge; Imunodisplasias ósseas |
| 4. Doenças por imunodesregulação (Prevalência – 3,89%) | Imunodeficiências com hipopigmentação; Linfo-histiocitose hemofagocítica familiar; Síndromas linfoproliferativas ligadas ao X; Síndromas linfoproliferativas autoimunes. |
| 5. Defeitos da fagocitose e psonização (Prevalência – 8,73%) | Neutropénia congénita grave; Neutropénia cíclica; Doença granulomatosa crónica AR ou ligada ao X; Defeitos adesão leucocitária (LAD1, 2, 3); Susceptibilidade mendeliana às micobactérias; GATA2 |
| 6. Defeitos da imunidade inata (Prevalência 1%) | Displasia ectodérmica anidrótica com imunodeficiência; Deficiência do receptor da IL-1 associado a cinase 4 (IRAK 4); Candidíase mucocutânea crónica; Encefalite a Herpes simplex |
| 7. Doenças auto-inflamatórias (Prevalência 2,06%) | Febre mediterrânica familiar; Síndromes de febre periódica; Síndrome de Hiper IgD; Criopirinopatias |
| 8. Defeitos do complemento (Prevalência 4,89%) | Deficiência dos vários componentes da via clássica e alternativa do complemento; Angioedema hereditário (C1q) |
| 9. Fenocópias | Mutações somáticas (ALPS-sFAS, KRAS ou NRAS); Auto-anticorpos: candidíase mucocutânea (IL17, IL22); Proteinose alveolar pulmonar (GM-CSF); Infecções cutâneas recorrentes (IL6) |
Manifestações clínicas
Em 1993 fora publicados pela primeira vez os dez sinais de alarme de IDP pela Jeffrey Modell Foundation (JMF). Quando presentes dois ou mais deve suspeitar-se de uma IDPNo entanto, actualmente considera-se que este critério tem limitações, pois não abrange as patologias autoimune, linfoproliferativa, nem neoplásica.
Na consulta de IDP do Hospital de Dona Estefânia, Lisboa, foram adoptados os seguintes critérios como sinais de alarme e justificação para investigar o quadro clínico:
1. Infecções persistentes ou de repetição
- ≥ 8 Episódios de otite média aguda (OMA)/ ano
- ≥ 2 Sinusites/ ano
- ≥ 2 Pneumonias com menos de 3 anos de intervalo
- Diarreia crónica e/ou má progressão ponderal
- ≥ 2 Meses de antibioticoterapia com fraca resposta
- Necessidade de antibioticoterapia por via endovenosa para resolução das infecções
- Ausência de seroconversão após infecção por certos agentes (especialmente vírus, como vírus de Ebstein-Barr/VEB)
- Infecções de repetição ou colonização por vírus
- Bronquiectasias
2. Infecção grave por germe comum
- ≥ 2 Episódios da seguinte patologia: meningite, septicémia, celulite, osteomielite, artrite, adenofleimão, abcesso.
- Primeira infecção grave com a seguinte patologia comprovada: pneumonia com abcesso ou pneumatocele, abcessos viscerais, doença invasiva por Salmonella, doença invasiva causada por Streptococcus pneumoniae ou Neisseria meningitidis após os dois anos de idade, infecção disseminada por micobactérias (Mycobacterium tuberculosis e bovis, micobactérias atípicas).
- BCGite, com compromisso de, pelo menos, dois territórios ganglionares.
- Infecção grave por vírus, nomeadamente por VEB (meningite, doença linfoproliferativa, mononucleose infecciosa fulminante), Enterovirus (meningoencefalite crónica, sépsis ou hepatite fulminante), Parainfluenza 3 ou HSV-1.
3. Infecção por germe incomum ou em localização incomum
- Infecção grave por fungos (Pneumocystis jiroveci, Scedosporium sp., Criptosporidium sp., Candida sp., Criptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum).
- Pneumonias por Salmonella, meningites por agentes normalmente não invasivos.
- Falências vacinais contra o Haemophilus influenza tipo B, Streptococcus pneumoniae e Neisseria meningitidis serogrupo C.
4. Desregulação imune e alergia
- Fenómenos autoimunes exuberantes, especialmente em crianças com idade inferior a dois anos.
- Linfo-histiocitoses (incluindo síndroma de activação macrofágica).
- Fenómenos alérgicos exuberantes em crianças com outras manifestações hematológicas ou imunológicas.
5. Antecedentes familiares de imunodeficiência
- Mortes precoces na família, abortos de repetição.
6. Outros
- Eczema grave, aparecimento no primeiro ano de idade e refractário à terapêutica.
- Doença inflamatória intestinal / colite de início precoce.
Diagnóstico
O diagnóstico precoce das IDP requer um elevado índice de suspeição. A inespecificidade das manifestações clínicas, aliada à relativa raridade, pode motivar atraso na prossecução do objectivo.
A investigação inicial requer a realização de uma anamnese minuciosa. É essencial a exclusão de alterações não imunológicas que podem também predispor a infecções recorrentes, tais como a fibrose quística, inalação de corpo estranho, asma, rinite alérgica, eczema, doenças metabólicas, asplenia congénita, síndroma dos cílios imóveis ou anomalias anatómicas, como as fístulas traqueoesofágicas. Devem também ser excluídas causas secundárias de hipogamaglobulinémia: fármacos (captopril, carbamazepina, antimaláricos, citostáticos, glicocorticóides, fenitoína); infecções graves congénitas ou adquiridas (vírus da imunodeficiência humana, rubéola congénita, citomegalovírus, toxoplasma, vírus de Ebstein Barr, sarampo, tuberculose); desnutrição; doenças malignas e causas de perda excessiva de imunoglobulinas (síndroma nefrótica, queimaduras graves, linfangiectasia, diarrreia crónica ou enteropatia exsudativa). No que respeita aos antecedentes familiares é muito importante inquirir sobre a eventual ocorrência de mortes precoces de causa desconhecida, consanguinidade parental, bem como outros casos IDP na família.
O exame objectivo é fundamental e pode orientar o diagnóstico; contudo, um exame físico normal não exclui a presença de IDP . No Quadro 2 estão descritos alguns sintomas e sinais mais específicos associados a algumas IDP.
QUADRO 2 – IDP: Principais achados no exame físico
| Alteração ao Exame Físico | IDP associada |
| Displasia ectodérmica | Defeito NEMO/ NFKB1, IKBA, ORAI-1; STIM-1; Síndroma de Comel-Netherton |
| Alopécia | RAG1/2 (Omenn), Defeito FOXN1 |
| Miopatia | ORAI-1; STIM-1; S. Barth |
| Alterações neurológicas | Defeito PNP, Síndroma de Chediak-Higashi; Síndroma de Kostmann |
| Baixa estatura | STAT5b, MCM4, S FILS, Hipoplasia cartilagem-cabelo, Síndroma de Shwachman-Diamond, Síndroma de Bloom; Síndroma de Schimke |
| Múltiplas atresias intestinais | Defeito TTC7A |
| Surdez/ alterações auditivas | Disgenesia reticular, ADA, defeito GATA2 |
| Conjuntivite/ uveíte | Febre periódica (TRAPS, Hiper IgD) |
| Linfoproliferação/ adenopatias | ALPS |
| Eczema | Síndroma de Wiskott-Aldrich, DOCK8, STAT3, ITCH, Síndroma de Comel-Netherton; Síndroma de Omenn |
| Vasculite | Defeito C2, C7; defeito MCH1 |
| Urticária pelo frio | Defeitos NLRP3, Defeito PLCG2 |
| Proteinose alveolar pulmonar | Defeito GATA2, CSF2RA; Auto Acs GM-CSF |
| Enteropatia/ Doença inflamatória intestinal | Defeitos IL10, LRBA, NOD2, XLP2, STXBP2/MUNC18-2; CGC, CVID, IPEX |
| Endocrinopatias | APECED, IPEX, Delecção cromossoma 22q11.2 |
| Doença pulmonar | Defeito ITCH, LRBA |
| Pneumatoceles | Defeito STAT3 |
| Periodontite | LDA, Síndroma Hiper IgM, Periodontite juvenil localizada |
| Linfedema | Defeito GATA2 |
| Osteomielites | Defeito antagonista do receptor IL-1, Síndroma de Majeed |
| Psoríase | DITRA 8IL36RN); CAMPS (CARD14) |
| Albinismo parcial | Síndroma de Chediak-Higashi, Síndroma de Griscelli; Síndroma de Hermanansky Pudlak |
| Candidíase mucocutânea | Deficiência Dectina 1, CARD9, IL 17F, IL 17RA, ACT1; APECED, STAT1 GOF |
A investigação laboratorial deve ser realizada por fases e orientada em função da clínica. Nos Quadros 3 e 4 encontram-se discriminados os exames auxiliares de diagnóstico, sendo que a normalidade dos exames de primeira linha não invalida, perante um caso suspeito, a continuidade do estudo com os de segunda linha. Os resultados devem ser sempre interpretados de acordo com a idade do doente. É igualmente importante a programação antecipada das colheitas de produtos biológicos e a comunicação com o laboratório de referência.
A orientação para uma consulta de especialidade é fundamental em todos os casos em que surjam resultados anómalos ou duvidosos dos exames complementares iniciais.
Os exames de imagem (radiografia, ecografia, tomografia axial computadorizada, ressonância magnética) podem contribuir para a caracterização do grau de repercussão sistémica, resposta ao tratamento e avaliação de complicações .
Nas últimas décadas os avanços na biologia molecular permitiram a identificação dos genes responsáveis pela maioria das IDP. O diagnóstico pré-natal, realizado a partir de amostras de sangue fetal, células do líquido amniótico ou de biópsia das vilosidades, é actualmente possível em algumas situações, tais como a deficiência da adenosina desaminase (ADA) e o défice de adesão leucocitária (LAD). Com efeito, os progressos têm possibilitado uma melhoria nos cuidados prestados às crianças permitindo um diagnóstico mais precoce, e às suas famílias propiciando aconselhamento genético.
QUADRO 3 – Suspeita de IDP: exames complementares de primeira linha
| Exames Complementares de Primeira Linha | Notas |
| Hemograma com Contagem Diferencial das Células | · Linfopenia: pode orientar para défice combinado (formas T–B+ podem ter número total de linfócitos preservado) · Alteração do número dos neutrófilos nos defeitos da fagocitose · Trombocitopenia/anemia, em doenças autoimunes; Síndroma de Wiskott-Aldrich |
| Doseamento das Imunoglobulinas (Ig) IgA, IgM, IgG | Até aos 4-6 meses de vida reflectem a passagem transplacentar de Igs. Utilidade após os 4 meses de idade no diagnóstico dos défices combinados ou humorais puros. |
| IgE total | Valor elevado na Síndroma de Hiper-IgE |
| Subclasses de IgG | Sem indicação em crianças < 24 meses |
| Anticorpos Específicos | · Iso-hemaglutininas: IgM anti-A ou B (excepto se grupo de sangue AB) (presentes no recém-nascido) · Títulos de anticorpos contra antigénios proteicos (anti-toxóide tetânico ou diftérico): dependem da interacção entre células T e B; avaliam produção de IgG1; resposta precoce nos primeiros meses de vida. · Títulos de anticorpos contra antigénios polissacarídeos (anti-PCP): avalia produção de IgG2; resposta ausente até aos 2 anos de idade [se níveis diminuídos, vacinar e repetir níveis 4 semanas após]. |
| Radiografia do Tórax | Avaliar presença de tecido tímico nas crianças pequenas; e bronquiectasias ou pneumatocelos. |
QUADRO 4 – Exames complementares de diagnóstico de segunda linha na suspeita de imunodeficiências primárias
| Exames de diagnóstico | |
| Defeitos celulares | · Análise TRECs · Imunofenotipagem células T: CD3+ (Linfócitos T), CD3+/CD4+ (LT helper), CD3+/CD8+ (LT citotóxicos), CD3+/HLA-DR+ (LT activados), CD3+/ CD4-CD8- (Células T “duplamente negativas”), CD19+ ou CD20+ (Linfócitos B), CD3-/CD16+ e/ou CD56+ (Células NK) · Resposta proliferativa linfocitária após estimulação com mitogénios (inespecíficos: PMA (phorbol-1-myristate-13-acetato), ionomicina ou fitohemaglutinina (PHA)); e com antigénios (estimulação específica, permite uma avaliação mais selectiva) ou células alogénicas · Testes hipersensibilidade tardia · Repertório Vbeta |
| Defeitos humorais | · Análise KRACS |
| Alterações fagócitos | · Estudo da quimiotaxia dos neutrófilos (expressão de CD11/CD18) o Teste da redução com “nitroblue” (NBT) |
| Estudo complemento | · Doseamento de CH50: rastreio de um defeito na via clássica do complemento. Se alterado confirmar pela quantificação dos diversos componentes desta via · Doseamento de AH50: rastreio de um defeito na via alternativa. Se alterado confirmar pela quantificação dos diversos componentes desta via |
| Alteração imunidade inata | · Ensaios citotoxicidade NK · Ensaios função TLR |
| Imunodesregulação | · Painel screen ALPS: vitamina B12, Fas ligando, Il 10 |
| Autoinflamatórios | · Níveis IgD |
Tratamento
Os pontos comuns na abordagem terapêutica das IDP são a prevenção das infecções e o seu tratamento agressivo e atempado. A vacinação com vacinas vivas deve ser protelada até esclarecimento do tipo de IDP em causa, dado que não está indicada nas patologias com deficiências de linfócitos B ou T graves. No caso de necessidade de transfusão sanguínea, apenas devem ser usados produtos irradiados e negativos para o citomegalovírus.
A terapêutica específica varia de acordo com o tipo de IDP, como se pode observar no Quadro 5.
QUADRO 5 – IDP: Terapêuticas para os vários grupos Conclusão
| Grupo de IDP | Terapêuticas |
| Imunodeficiências Combinadas | – Imunossupressores – Profilaxia antibiótica – Imunoglobulina de substituição – Substituição enzimática – Terapia génica – Transplante de medula óssea |
Defeitos de Anticorpos | – Imunossupressores – Profilaxia antibiótica – Imunoglobulina substituição |
Defeitos de Fagócitos | – G – CSF (factor de crescimento) – Profilaxia antibiótica – Interferão gama – Terapia génica – Transplante medula óssea |
| Defeitos de Complemento | – Profilaxia antibiótica – Vacinação |
Defeitos de Imunidade Inata | – Profilaxia antibiótica – Vacinação – Imunoglobulina de substituição – Transplante de medula óssea |
Doenças Autoinflamatórias | – Corticoterapia; outros imunossupressores – Agentes biológicos – Terapêutica de suporte |
Alterações da Imunodesregulação | – Profilaxia antibiótica – Vacinação – Corticoterapia; outros imunossupressores – Agentes biológicos |
O diagnóstico das IDP constitui um desafio clínico, pois tal patologia, rara, exige um elevado índice de suspeição, a mesma patologia pode ter manifestações diferentes, e o mesmo defeito genético pode levar a diferentes apresentações de acordo com o tipo de mutação.
Além disso, os exames complementares não são específicos e, muitas vezes, resultados normais não permitem excluir IDP.
Em suma, é muito importante o reconhecimento atempado e a prescrição de terapêutica adequada de forma minorar a comorbilidade e a mortalidade associadas.
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