Definições e importância do problema
As reacções de hipersensibilidade a medicamentos (RHM) consistem no aparecimento de manifestações semelhantes às das reacções alérgicas, na sequência da toma dum medicamento, na dose tolerada pela maioria das pessoas. De acordo com a classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) correspondem às reacções adversas a fármacos do grupo B, ou bizarras, ou seja, as que ocorrem em indivíduos sensíveis e não dependem de efeitos farmacológicos ou de sobredosagem dos mesmos. No entanto, os aspectos clássicos de “não dependência da dose” e “imprevisibilidade” são actualmente questionados.
De facto, pode existir alguma dependência da dose com alguns medicamentos (ex. anti-inflamatórios não esteróides (AINE) assim como previsibilidade, na presença de algumas doenças (ex. infecção por vírus de Epstein-Barr (VEB) ou infecção por vírus de imunodeficiência humana (VIH), ou ainda após reacção prévia similar aos fármacos em causa ou da mesma classe.
O termo alergia medicamentosa deve ser reservado para as RHM em que foi possível demonstrar o envolvimento dum mecanismo imunológico específico, dirigido para o medicamento suspeito, mediado por anticorpos (maioritariamente, do tipo IgE) ou por células T. Na prática clínica é difícil distinguir este tipo de reacções das não alérgicas, pelo que se deve optar por falar em RHM quando se suspeita de alergia medicamentosa.
As reacções de hipersensibilidade correspondem a menos de 15% das reacções adversas a medicamentos (RAM). Existem poucos estudos que tenham avaliado a prevalência da alergia medicamentosa na idade pediátrica em Portugal. De acordo com os resultados de Martins P e cols. a prevalência de alergia a medicamentos reportada pelos pais de 1169 crianças de infantários de Lisboa e do Porto é de 4,1% e os fármacos mais referidos foram os antibióticos (em 27 reacções) e os AINE (em seis reacções). No entanto, os valores reportados pelos pais sobrestimam a verdadeira frequência da alergia medicamentosa nas crianças, sendo necessário que estas situações sejam devidamente estudadas, na perspectiva de evicções desnecessárias que possam condicionar opções terapêuticas em futuras situações de doença.
A revisão sistemática de Smyth e col. mostrou que nas crianças a incidência das RAM no internamento é maior que no ambulatório, e que 2,9% das RAM condicionaram hospitalização. Estes resultados confirmam que as reacções adversas a fármacos na criança são um problema importante de saúde pública.
Classificação das reacções
Existem várias classificações clínicas das RHM, sendo usual optar por classificar as reacções em imediatas e não imediatas ou tardias, de acordo com a relação temporal entre o início da exposição ao medicamento e o aparecimento da reacção. As reacções imediatas surgem no espaço de 1 a 6 horas após a última administração do fármaco e, em geral, envolvem um mecanismo mediado pela imunoglobulina E (IgE).
Apresentam-se na maioria das vezes com sintomas isolados, como urticária, angioedema, conjuntivite, rinite, broncospasmo, manifestações gastrintestinais (náusea, vómitos, diarreia, dor abdominal), ou anafilaxia, com ou sem colapso cardiovascular (choque anafiláctico).
Relativamente às reacções não imediatas, estas podem surgir a qualquer momento, após uma hora da administração inicial do fármaco. Estão frequentemente associadas a mecanismo alérgico, dependente da célula T. Os exantemas máculo-papulares e a urticária de aparecimento tardio são as manifestações clínicas mais comuns das reacções não imediatas. Outros quadros incluem o eritema fixo, vasculites, doenças bolhosas como a necrólise epidérmica tóxica (NET), a síndroma de Stevens-Johnson (SSJ), e erupções fixas bolhosas generalizadas, a síndroma DRESS (drug rash, eosinofilia e sintomas sistémicos), a pustulose exantemática aguda generalizada (AGEP) e exantemas simétricos envolvendo as regiões intertriginosas e flexurais (SDRIFE). Podem envolver órgãos internos, de modo isolado ou com atingimento da pele, incluindo quadros de hepatite, insuficiência renal, pneumonite, anemia, neutropénia e trombocitopénia.
Em termos de mecanismos fisiopatológicos, os medicamentos são capazes de induzir todos os tipos de reacção descritos por Gell e Coombs, sendo os b-lactâmicos o exemplo paradigmático. Os anticonvulsivantes e o alopurinol tendem a causar reacções predominantemente mediadas por células T enquanto os agentes neuromusculares provocam reacções mediadas pela IgE, em geral.
Factores de risco
O risco de alergia medicamentosa resulta da interacção complexa de factores que não estão ainda completamente clarificados, em relação com o medicamento, o indivíduo e a doença, e co-morbilidades associadas. Relativamente ao medicamento, a imunogenicidade ou seja, a capacidade de o fármaco actuar como hapteno, pro-hapteno ou de se ligar de modo covalente aos receptores imunes (conceito Pi), tem influência directa no risco de desenvolvimento duma reacção de hipersensibilidade.
A administração intermitente e repetitiva do medicamento versus administração prolongada, a utilização da via de administração parentérica comparativamente à via oral, têm sido reportadas como factores de risco, apesar da fraca robustez das provas.
Em relação ao indivíduo destaca-se a história prévia de reacções ao medicamento ou a medicamentos com reactividade cruzada, doenças concomitantes que alterem a resposta imunológica aos medicamentos, como algumas infeções víricas (ex. infecção por VEB e amoxicilina, VIH e cotrimoxazol) e alguns polimorfismos genéticos específicos. O terreno atópico não parece aumentar o risco de surgimento de RHM, relativamente à maioria de medicamentos; isto, apesar de ser apontado o mesmo como factor de risco de gravidade das reacções de anafilaxia à penicilina.
Manifestações clínicas
Relativamente à clínica, existe grande variedade em termos do tipo de apresentação, envolvendo um ou vários órgãos e sistemas, e da gravidade. As manifestações mais frequentes são as cutâneas isoladas. No entanto, quadros de anafilaxia, potencialmente fatais, assim como manifestações tipo doença do soro, síndromas de hipersensibilidade, reacções autoimunes induzidas por fármaco, e febre isolada, fazem parte do espectro clínico.
Diagnóstico
O aparecimento de um sinal ou sintoma não previsível, relacionado no tempo com a administração de um medicamento, deve levar à suspeição do diagnóstico de RHM. A abordagem vai depender do momento da observação da criança, ou seja, se esta ocorre na fase sintomática ou após a recuperação da mesma.
Na fase sintomática é importante a avaliação clínica da gravidade da reacção, incluindo um exame físico e exames laboratoriais variáveis, dependendo do tipo de reacção. Sinais de compromisso respiratório e cardiovascular devem ser pesquisados nas reacções imediatas, enquanto nas reacções não imediatas devem ser monitorizados sinais de alerta gerais e específicos de órgão (Quadro 1).
QUADRO 1 – Sinais de gravidade das reacções de hipersensbilidade a medicamentos
Sinais de gravidade das RHM | ||
a – sem utilidade clínica no tratamento, na fase aguda | ||
Sinais visíveis de gravidade | Parâmetros invisíveis de gravidade | |
Reacções imediatas |
|
|
Reacções não imediatas | Gerais
Específicos de órgão
|
|
Independentemente do tipo de reacção, a presença de sinais de gravidade implica a suspensão imediata do(s) medicamento(s) suspeito(s) e a instituição de medidas terapêuticas, adequadas (ver tratamento). Na ausência destes sinais, se o medicamento for considerado imprescindível pode equacionar-se a continuidade da sua administração e o tratamento sintomático da reacção.
- O primeiro passo é a história clínica detalhada, de modo a caracterizar o tipo de reacção.
As questões devem incidir sobre:- os sintomas, nomeadamente se estes são compatíveis com RHM
- a cronologia da reacção, ou seja, o início da reacção (no primeiro contacto com o medicamento ou ao fim de alguns dias de exposição), intervalo entre a última dose e o início dos sintomas e o efeito da suspensão do fármaco / medicação
- lista completa da medicação concomitante no momento da reacção, incluindo o início e término da administração de cada um dos medicamentos
- exposição prévia ou posterior ao medicamento ou a outros da mesma classe
- motivo da prescrição do medicamento
- factores predisponentes, incluindo a eventual existência de alergias, relacionadas ou não com medicamentos; comorbilidades como a urticária crónica ou rinossinusite crónica, as quais podem ser agravadas pela toma de AINE, por exemplo.
O recurso à escala de Naranjo, um algoritmo para avaliar a relação de causalidade, na maioria das vezes não permite confirmar o diagnóstico, sobretudo na idade pediátrica. Assim, perante uma história suspeita de RHM é necessário avançar com a investigação alergológica. - A investigação alergológica inclui a realização de testes cutâneos e provas de provocação para confirmação do diagnóstico e clarificação do mecanismo envolvido na reacção. Os exames laboratoriais têm um papel limitado no diagnóstico e são realizados com fins de investigação.
Os procedimentos devem ser efectuados na consulta de Imunoalergologia, 4 a 6 semanas após resolução completa da reacção, para evitar resultados falsos negativos.
Os testes cutâneos intradérmicos para detecção de IgE específica têm sido os únicos que têm revelado um valor preditivo negativo elevado, sobretudo na avaliação da suspeita de reacções imediatas aos antibióticos b-lactâmicos e relaxantes musculares. A sua principal limitação deve-se ao facto de os determinantes antigénicos responsáveis pela alergia na maioria dos fármacos serem desconhecidos.
Nas reacções não imediatas, podem realizar-se testes epicutâneos – patch tests e/ou a leitura tardia dos testes intradérmicos. No entanto, perante quadros cutâneos mais graves, de AGEP, DRESS, NET e SJS, os testes epicutâneos devem ser os exames de primeira linha.
Relativamente aos exames laboratoriais, na suspeita de reacções IgE mediadas é ainda recomendável o doseamento das IgE específicas séricas, sobretudo quando ocorrem manifestações clínicas graves, de choque anafiláctico. Contudo, o doseamento de IgE específicas está disponível apenas para um número limitado de medicamentos (ex. penicilinas G e V, amoxicilina,etc.), os resultados têm menor sensibilidade quando comparados com os dos testes cutâneos intradérmicos, e a positividade do teste não implica necessariamente reactividade clínica.
Nos casos de reacções agudas, as medições séricas de triptase confirmam o envolvimento dos mastócitos na reacção e podem apoiar a posteriori o diagnóstico de anafilaxia explicável por alergia medicamentosa.
Os testes de activação dos basófilos (BAT) com utilização da citometria de fluxo paradetecção de marcadores de activação celular (ex: CD63), parecem ser promissores no diagnóstico da alergia medicamentosa, assim como os testes de transformação linfocitária (TTL), os quais deverão ser realizados por laboratórios com experiência no estudo das RHM.
Na maioria das situações, o diagnóstico de hipersensibilidade pressupõe a realização de uma prova de provocação, em meio hospitalar, consistindo na administração controlada de doses progressivas de fármaco, com o intuito de confirmar ou excluir o diagnóstico e, em casos particulares, para obtenção de alternativas terapêuticas consideradas necessárias.
Tratamento
Quando há suspeita de alergia medicamentosa é importante proceder à suspensão da administração do fármaco em causa. Nas crianças com medicações múltiplas devem parar-se todas as dispensáveis e substituir as necessárias por fármacos sem reactividade cruzada.
O tratamento das reacções é sintomático. Nas reacções ligeiras, como os exantemas pouco extensos, a utilização de anti-histamínicos é em geral suficiente. Apresentações mais graves ou agravamento clínico podem requerer corticoterapia sistémica para controle sintomático. Nos casos de anafilaxia com compromisso respiratório e/ou cardiovascular é fundamental administrar adrenalina por via intramuscular com prontidão.
A confirmação do diagnóstico de hipersensibilidade medicamentosa implica a evicção do medicamento envolvido e dos que apresentem reactividade cruzada. Perante situações raras, de inexistência de alternativas terapêuticas sem reactividade cruzada e em que a utilização do medicamento é imprescindível, é possível recorrer à indução de tolerância, ou dessensibilização. Este procedimento envolve a administração controlada de doses progressivas do medicamento até se alcançar a dose terapêutica. A tolerância clínica é transitória exigindo a continuidade da administração diária do medicamento, pois desaparece rapidamente após a suspensão do mesmo.
Existem vários protocolos de indução de tolerância para antibióticos b-lactâmicos, trimetoprim-sulfametoxazol, insulina, ácido acetilsalicílico, entre outros, publicados na literatura. No entanto, a dessensibilização aos medicamentos deve ser realizada por especialistas de Imunoalergologia familiarizados com a técnica, assim como com o tratamento das eventuais reacções de anafilaxia, em ambiente de internamento hospitalar, com acesso fácil e rápido a equipamento de reanimação e a Unidade de Cuidados Intensivos.
Prevenção
A prevenção da alergia medicamentosa pode ser levada a cabo seguindo determinadas recomendações:
- prescrição apenas dos fármacos essenciais
- evicção dos fármacos com reacções prévias suspeitas, assim como os que tenham reactividade cruzada
- introdução controlada de fármaco / agente de diagnóstico com indicação imperiosa e com história de antecedentes de reacção pouco provável (ex: 1/100 da dose, seguido de aumentos de dose de 10x, a intervalos de 30 a 60 minutos até à dose terapêutica)
- informação do paciente/família sobre a reacção medicamentosa, procedendo ao registo médico do incidente
- registo e participação das reacções adversas graves ou inesperadas, ao Infarmed, especialmente nos casos de fármacos recentes
Situações particulares
Neste capítulo serão abordados alguns dos pontos mais importantes relativos a três dos principais grupos de produtos farmacológicos implicados nas reacções de hipersensibilidade em idade pediátrica: antibióticos b-lactâmicos, anti-inflamatórios não esteróides e vacinas.
Antibióticos b-lactâmicos
O aparecimento de exantema é frequente nas crianças expostas à penicilina e antibióticos b-lactâmicos. Perante uma história sugestiva de reacção alérgica aos b-lactâmicos devemos realizar testes cutâneos por picada e intradérmicos (TC), incluindo o determinante major, benzilpenicilloyl-polilisina, os determinantes minor e as formas solúveis dos fármacos responsáveis.
Estima-se que 7 a 20% dos indivíduos com suspeita de história de alergia à penicilina tenham testes cutâneos positivos. O valor preditivo negativo destes testes é excelente (>95%), sendo que apenas 1 a 3% dos indivíduos com história positiva e TC negativos desenvolvem reacções ligeiras de urticária e/ou prurido. As reacções sistémicas aos testes cutâneos são raras (<1%) embora existam notificações de óbitos. As determinações da IgE específica têm uma sensibilidade muito baixa, apesar de aumentarem a sensibilidade diagnóstica da investigação alergológica.
Em situações não IgE-mediadas, os testes cutâneos têm uma reduzida sensibilidade, sendo excepção os quadros clínicos graves, como o DRESS, em que os exames de primeira linha na investigação diagnóstica são os patchtest.
As provas de provocação devem ser realizadas para fins de diagnóstico, nas reacções IgE mediadas em que os TC foram negativos e nas reacções não IgE mediadas, em que não estejam contra-indicadas, como são exemplo as reacções cutâneas graves.
Anti-inflamatórios não esteróides (AINE)
Estima-se que a prevalência de hipersensibilidade aos AINE reportada na idade pediátrica seja de 0,3%, podendo atingir os 5%, nas crianças asmáticas. As reacções classificam-se em imediatas, quando o início ocorre nos primeiros minutos a várias horas após a última dose, ou tardias, se surgem após 24 horas.
Admite-se que a hipersensibilidade aos AINE se deve a alterações do metabolismo do ácido araquidónico (ex. reacções respiratórias ou cutâneas), o que implica risco de reacção a outros AINE, em particular, aos que sejam inibidores potentes da cicloxigenase 1 (COX1)(20). No entanto, quadros de urticária, angioedema e/ou anafilaxia associados a um único AINE apontam para a possibilidade de formação de IgE específicas.
O diagnóstico de hipersensibilidade baseia-se na história clínica e realização de prova de provocação oral com o AINE suspeito. Os testes cutâneos e /ou o doseamento de IgE específicas devem ser reservados para situações de suspeita de reacções IgE mediadas, apesar de a validade dos testes ainda não estar bem estabelecida.
É consensual o recurso a provas de provocação para avaliar a tolerância a AINE alternativos. Deve optar-se pelos fármacos de menor risco ou seja, utilizar AINE inibidores fracos da COX1 (ex. paracetamol), inibidores preferenciais da COX2 (ex. meloxicam e nimesulida) e inibidores selectivos da COX2, (ex. etoricoxib, celecoxib). No entanto, estes dois últimos grupos de fármacos não estão aprovados para uso em crianças pequenas, devendo a sua introdução ser apenas ponderada nas crianças mais velhas (acima dos 8 anos). Em situações particulares, de coexistência de patologia reumatológica e hipersensibilidade aos AINE, podem testar-se os inibidores da COX2, como por exemplo o etoricoxib e o celecoxib.
Vacinas
A alergia às vacinas é um problema comum nas crianças devido ao elevado número de doses administradas, não obstante a incidência de reacções adversas ser rara, de 1 a 3 reacções por milhão de doses de vacina.
Perante a suspeita de alergia às vacinas deve proceder-se à investigação alergológica com a realização de testes cutâneos e/ou doseamento das IgE específicas séricas, para exclusão do diagnóstico de modo a evitar o impedimento desnecessário da vacinação.
Na composição das vacinas podem encontrar-se várias fontes alérgénicas proteicas, relacionadas com os antigénios microbianos (ex. toxóide do tétano e difteria), meios de cultura, conservantes ou estabilizantes.
A vacinação de crianças alérgicas ao ovo é motivo de preocupação, nomeadamente a administração da vacina contra o sarampo, parotidite e rubéola (VASPR), apesar de esta não conter proteínas do ovo, pois é cultivada em células, fibroblastos de embrião de galinha. Em termos de recomendação, salienta-se que a administração da VASPR deve ser a usual, sem a realização prévia de testes nem modificação da dose.
Relativamente às vacinas que têm ovo na sua composição, existe um risco potencial de anafilaxia, dependendo da quantidade de proteínas alergénicas que contenham. Nos últimos anos, o conteúdo de ovalbumina da vacina anti-influenza tem vindo a diminuir, sendo actualmente menor do que 1 mg, o que torna a administração segura mesmo nos casos de alergia grave ao ovo. Apesar disso, a administração da vacina anti-influenza deve ser feita nos Centros de saúde, nas crianças com alergia ligeira ao ovo e nos Centros hospitalares de Imunoalergologia, nos casos de alergia grave ao ovo.
Existem ainda vacinas como a da febre amarela, contendo proteínas do ovo em maior quantidade; por isso, as crianças com alergia ao ovo que tenham necessidade de tomar estas vacinas devem ser referenciadas para a consulta de Imunoalergologia, para serem submetidas a testes com a vacina. A positividade dos testes implica a administração controlada da vacina de acordo com protocolo, com doses crescentes.
BIBLIOGRAFIA
American Academy of Allergy and Immunology, American College of Allergy and Immunology, Joint Council of Allergy and Immunology. Drug allergy: an updated practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 2010; 105: 259-273
Anagnostou K, Turner P. Myths, facts and controversies in the diagnosis and management of anaphylaxis. Arch Dis Child 2019;104:83-90
Archivist. Fatal anaphylaxis: what are the risks?. Archives of Disease in Childhood 2018; 103:1144
Bohlke K, Davis RL, Marcy SM, Braun MM, DeStefano F, Black SB, et al. Risk of anaphylaxis after vaccination of children and adolescents. Pediatrics 2003; 112: 815- 820
Canto MG, Andreu I, Fernandez J, Blanca M. Selective immediate hypersensitivity reactions to NSAIDs. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9: 293-297
Caubet JC, Eigenmann PA. Diagnostic issues in pediatric drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012; 12: 341- 347
Chiriac AM, Demoly P. Drug allergy diagnosis. Immunol Allergy Clin North Am 2014; 34: 461- 471
Corzo JL, Zambonino MA, Munoz C, Mayorga C, Requena G, Urda A, et al. Tolerance to COX-2 inhibitors in children with hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Br J Dermatol 2014; 170: 725-729
Defrance C, Bousquet PJ, Demoly P. Evaluating the negative predictive value of provocation tests with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy 2011; 66: 1410-1414.
Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, et al. International Consensus on drug allergy. Allergy 2014; 69: 420 – 437
Dubus JC, Lê MS, Vitte J.Use of epinephrine in emergency department depends on anaphylaxis severity in children. Eur J Pediatr 2019; 178: 69-75
Ebo DG, Leysen J, Mayorga C, Rozieres A, Knol EF, Terreehorst I. The in vitro diagnosis of drug allergy: status and perspectives. Allergy 2011; 66: 1275- 1286
Edwards IR, Aronson JK. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management. Lancet 2000; 356: 1255 -1259
Demoly P, Bousquet J. Epidemiology of drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2001; 1: 305-310
Hoffmann HJ, Santos AF, Mayorga C, Nopp A, Eberlein B, Ferrer M, et al. The clinical utility of basophil activation testing in diagnosis and monitoring of allergic disease. Allergy Online First: 2015; doi:10.1111/all.12698
Jenkins C, Costello J, Hodge L. Systematic review of prevalence of aspirin induced asthma and its implications for clinical practice. BMJ 2004; 328(7437): 434. doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.328.7437.434
Langley JM, Halperin SA, Bortolussi R. History of penicillin allergy and referral for skin testing: evaluation of a pediatric penicillin allergy testing program. Clin Invest Med 2002; 25: 181- 184
Martins P, Belo J, Marques J, Papoila AL, Caires I, Araujo-Martins J, et al. [Reported drug allergy among children attending day care centers]. Acta Med Port 2014; 27: 444-449
Rebelo Gomes E, Fonseca J, Araujo L, Demoly P. Drug allergy claims in children: from self-reporting to confirmed diagnosis. Clin Exp Allergy 2008; 38: 191-198
Rieder M. New ways to detect adverse drug reactions in pediatrics. Pediatr Clin North Am 2012; 59: 1071- 1092
Smyth RM, Gargon E, Kirkham J, Cresswell L, Golder S, Smyth R, et al. Adverse drug reactions in children-a systematic review. PLoS One 2012; 7(3): e24061. doi: 10.1371/journal.pone.0024061
Sobel RE, Lovell DJ, Brunner HI, Weiss JE, Morris PW, Gottlieb BS, et al. Safety of celecoxib and nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs in juvenile idiopathic arthritis: results of the phase 4 registry. Pediatr Rheumatol Online J 2014; doi: 10.1186/1546-0096.
Solensky R, Khan DA. Evaluation of antibiotic allergy: the role of skin tests and drug challenges. Curr Allergy Asthma Rep 2014; 14(9): 459. doi: 10.1007/s11882-014-0459-z
Thong BY, Tan TC. Epidemiology and risk factors for drug allergy. Br J Clin Pharmacol 2011; 71: 684-700
Valyasevi MA, Van Dellen RG. Frequency of systematic reactions to penicillin skin tests. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 85: 363- 365