Independentemente do tipo de reacção, a presença de sinais de gravidade implica a suspensão imediata do(s) medicamento(s) suspeito(s) e a instituição de medidas terapêuticas, adequadas (ver tratamento). Na ausência destes sinais, se o medicamento for considerado imprescindível pode equacionar-se a continuidade da sua administração e o tratamento sintomático da reacção.

1. O primeiro passo é a história clínica detalhada, de modo a caracterizar o tipo de reacção.
   As questões devem incidir sobre:
   • os sintomas, nomeadamente se estes são compatíveis com RHM
   • a cronologia da reacção, ou seja, o início da reacção (no primeiro contacto com o medicamento ou ao fim de alguns dias de exposição), intervalo entre a última dose e o início dos sintomas e o efeito da suspensão do fármaco / medicação
   • lista completa da medicação concomitante no momento da reacção, incluindo o início e término da administração de cada um dos medicamentos
   • exposição prévia ou posterior ao medicamento ou a outros da mesma classe
   • motivo da prescrição do medicamento
   • factores predisponentes, incluindo a eventual existência de alergias, relacionadas ou não com medicamentos; comorbilidades como a urticária crónica ou rinossinusite crónica, as quais podem ser agravadas pela toma de AINE, por exemplo.
   A informação recolhida deve ser enquadrada à luz do conhecimento dos padrões de RHM identificados para os vários medicamentos, pressuposto o acesso a bases de dados médicos, como a Medline ou plataformas electrónicas das Agências de Segurança do Medicamento, como o Infarmed.
   O recurso à escala de Naranjo, um algoritmo para avaliar a relação de causalidade, na maioria das vezes não permite confirmar o diagnóstico, sobretudo na idade pediátrica. Assim, perante uma história suspeita de RHM é necessário avançar com a investigação alergológica.
2. A investigação alergológica inclui a realização de testes cutâneos e provas de provocação para confirmação do diagnóstico e clarificação do mecanismo envolvido na reacção. Os exames laboratoriais têm um papel limitado no diagnóstico e são realizados com fins de investigação.
   Os procedimentos devem ser efectuados na consulta de Imunoalergologia, 4 a 6 semanas após resolução completa da reacção, para evitar resultados falsos negativos.
   Os testes cutâneos intradérmicos para detecção de IgE específica têm sido os únicos que têm revelado um valor preditivo negativo elevado, sobretudo na avaliação da suspeita de reacções imediatas aos antibióticos b-lactâmicos e relaxantes musculares. A sua principal limitação deve-se ao facto de os determinantes antigénicos responsáveis pela alergia na maioria dos fármacos serem desconhecidos.
   Nas reacções não imediatas, podem realizar-se testes epicutâneos – patch tests e/ou a leitura tardia dos testes intradérmicos. No entanto, perante quadros cutâneos mais graves, de AGEP, DRESS, NET e SJS, os testes epicutâneos devem ser os exames de primeira linha.
   Relativamente aos exames laboratoriais, na suspeita de reacções IgE mediadas é ainda recomendável o doseamento das IgE específicas séricas, sobretudo quando ocorrem manifestações clínicas graves, de choque anafiláctico. Contudo, o doseamento de IgE específicas está disponível apenas para um número limitado de medicamentos (ex. penicilinas G e V, amoxicilina,etc.), os resultados têm menor sensibilidade quando comparados com os dos testes cutâneos intradérmicos, e a positividade do teste não implica necessariamente reactividade clínica.
   Nos casos de reacções agudas, as medições séricas de triptase confirmam o envolvimento dos mastócitos na reacção e podem apoiar a posteriori o diagnóstico de anafilaxia explicável por alergia medicamentosa.
   Os testes de activação dos basófilos (BAT) com utilização da citometria de fluxo paradetecção de marcadores de activação celular (ex: CD₆₃), parecem ser promissores no diagnóstico da alergia medicamentosa, assim como os testes de transformação linfocitária (TTL), os quais deverão ser realizados por laboratórios com experiência no estudo das RHM.
   Na maioria das situações, o diagnóstico de hipersensibilidade pressupõe a realização de uma prova de provocação, em meio hospitalar, consistindo na administração controlada de doses progressivas de fármaco, com o intuito de confirmar ou excluir o diagnóstico e, em casos particulares, para obtenção de alternativas terapêuticas consideradas necessárias.

Tratamento

Quando há suspeita de alergia medicamentosa é importante proceder à suspensão da administração do fármaco em causa. Nas crianças com medicações múltiplas devem parar-se todas as dispensáveis e substituir as necessárias por fármacos sem reactividade cruzada.

O tratamento das reacções é sintomático. Nas reacções ligeiras, como os exantemas pouco extensos, a utilização de anti-histamínicos é em geral suficiente. Apresentações mais graves ou agravamento clínico podem requerer corticoterapia sistémica para controle sintomático. Nos casos de anafilaxia com compromisso respiratório e/ou cardiovascular é fundamental administrar adrenalina por via intramuscular com prontidão.

A confirmação do diagnóstico de hipersensibilidade medicamentosa implica a evicção do medicamento envolvido e dos que apresentem reactividade cruzada. Perante situações raras, de inexistência de alternativas terapêuticas sem reactividade cruzada e em que a utilização do medicamento é imprescindível, é possível recorrer à indução de tolerância, ou dessensibilização. Este procedimento envolve a administração controlada de doses progressivas do medicamento até se alcançar a dose terapêutica. A tolerância clínica é transitória exigindo a continuidade da administração diária do medicamento, pois desaparece rapidamente após a suspensão do mesmo.

Existem vários protocolos de indução de tolerância para antibióticos b-lactâmicos, trimetoprim-sulfametoxazol, insulina, ácido acetilsalicílico, entre outros, publicados na literatura. No entanto, a dessensibilização aos medicamentos deve ser realizada por especialistas de Imunoalergologia familiarizados com a técnica, assim como com o tratamento das eventuais reacções de anafilaxia, em ambiente de internamento hospitalar, com acesso fácil e rápido a equipamento de reanimação e a Unidade de Cuidados Intensivos.

Prevenção

A prevenção da alergia medicamentosa pode ser levada a cabo seguindo determinadas recomendações:

• prescrição apenas dos fármacos essenciais
• evicção dos fármacos com reacções prévias suspeitas, assim como os que tenham reactividade cruzada
• introdução controlada de fármaco / agente de diagnóstico com indicação imperiosa e com história de antecedentes de reacção pouco provável (ex: 1/100 da dose, seguido de aumentos de dose de 10x, a intervalos de 30 a 60 minutos até à dose terapêutica)
• informação do paciente/família sobre a reacção medicamentosa, procedendo ao registo médico do incidente
• registo e participação das reacções adversas graves ou inesperadas, ao Infarmed, especialmente nos casos de fármacos recentes

Situações particulares

Neste capítulo serão abordados alguns dos pontos mais importantes relativos a três dos principais grupos de produtos farmacológicos implicados nas reacções de hipersensibilidade em idade pediátrica: antibióticos b-lactâmicos, anti-inflamatórios não esteróides e vacinas.

Antibióticos b-lactâmicos

O aparecimento de exantema é frequente nas crianças expostas à penicilina e antibióticos b-lactâmicos. Perante uma história sugestiva de reacção alérgica aos b-lactâmicos devemos realizar testes cutâneos por picada e intradérmicos (TC), incluindo o determinante major, benzilpenicilloyl-polilisina, os determinantes minor e as formas solúveis dos fármacos responsáveis.

Estima-se que 7 a 20% dos indivíduos com suspeita de história de alergia à penicilina tenham testes cutâneos positivos. O valor preditivo negativo destes testes é excelente (>95%), sendo que apenas 1 a 3% dos indivíduos com história positiva e TC negativos desenvolvem reacções ligeiras de urticária e/ou prurido. As reacções sistémicas aos testes cutâneos são raras (<1%) embora existam notificações de óbitos. As determinações da IgE específica têm uma sensibilidade muito baixa, apesar de aumentarem a sensibilidade diagnóstica da investigação alergológica.

Em situações não IgE-mediadas, os testes cutâneos têm uma reduzida sensibilidade, sendo excepção os quadros clínicos graves, como o DRESS, em que os exames de primeira linha na investigação diagnóstica são os patchtest.

As provas de provocação devem ser realizadas para fins de diagnóstico, nas reacções IgE mediadas em que os TC foram negativos e nas reacções não IgE mediadas, em que não estejam contra-indicadas, como são exemplo as reacções cutâneas graves.

Anti-inflamatórios não esteróides (AINE)

Estima-se que a prevalência de hipersensibilidade aos AINE reportada na idade pediátrica seja de 0,3%, podendo atingir os 5%, nas crianças asmáticas. As reacções classificam-se em imediatas, quando o início ocorre nos primeiros minutos a várias horas após a última dose, ou tardias, se surgem após 24 horas.

Admite-se que a hipersensibilidade aos AINE se deve a alterações do metabolismo do ácido araquidónico (ex. reacções respiratórias ou cutâneas), o que implica risco de reacção a outros AINE, em particular, aos que sejam inibidores potentes da cicloxigenase 1 (COX₁)(20). No entanto, quadros de urticária, angioedema e/ou anafilaxia associados a um único AINE apontam para a possibilidade de formação de IgE específicas.

O diagnóstico de hipersensibilidade baseia-se na história clínica e realização de prova de provocação oral com o AINE suspeito. Os testes cutâneos e /ou o doseamento de IgE específicas devem ser reservados para situações de suspeita de reacções IgE mediadas, apesar de a validade dos testes ainda não estar bem estabelecida.

É consensual o recurso a provas de provocação para avaliar a tolerância a AINE alternativos. Deve optar-se pelos fármacos de menor risco ou seja, utilizar AINE inibidores fracos da COX₁ (ex. paracetamol), inibidores preferenciais da COX₂ (ex. meloxicam e nimesulida) e inibidores selectivos da COX₂, (ex. etoricoxib, celecoxib). No entanto, estes dois últimos grupos de fármacos não estão aprovados para uso em crianças pequenas, devendo a sua introdução ser apenas ponderada nas crianças mais velhas (acima dos 8 anos). Em situações particulares, de coexistência de patologia reumatológica e hipersensibilidade aos AINE, podem testar-se os inibidores da COX₂, como por exemplo o etoricoxib e o celecoxib.

Vacinas

A alergia às vacinas é um problema comum nas crianças devido ao elevado número de doses administradas, não obstante a incidência de reacções adversas ser rara, de 1 a 3 reacções por milhão de doses de vacina.

Perante a suspeita de alergia às vacinas deve proceder-se à investigação alergológica com a realização de testes cutâneos e/ou doseamento das IgE específicas séricas, para exclusão do diagnóstico de modo a evitar o impedimento desnecessário da vacinação.

Na composição das vacinas podem encontrar-se várias fontes alérgénicas proteicas, relacionadas com os antigénios microbianos (ex. toxóide do tétano e difteria), meios de cultura, conservantes ou estabilizantes.

A vacinação de crianças alérgicas ao ovo é motivo de preocupação, nomeadamente a administração da vacina contra o sarampo, parotidite e rubéola (VASPR), apesar de esta não conter proteínas do ovo, pois é cultivada em células, fibroblastos de embrião de galinha. Em termos de recomendação, salienta-se que a administração da VASPR deve ser a usual, sem a realização prévia de testes nem modificação da dose.

Relativamente às vacinas que têm ovo na sua composição, existe um risco potencial de anafilaxia, dependendo da quantidade de proteínas alergénicas que contenham. Nos últimos anos, o conteúdo de ovalbumina da vacina anti-influenza tem vindo a diminuir, sendo actualmente menor do que 1 mg, o que torna a administração segura mesmo nos casos de alergia grave ao ovo. Apesar disso, a administração da vacina anti-influenza deve ser feita nos Centros de saúde, nas crianças com alergia ligeira ao ovo e nos Centros hospitalares de Imunoalergologia, nos casos de alergia grave ao ovo.

Existem ainda vacinas como a da febre amarela, contendo proteínas do ovo em maior quantidade; por isso, as crianças com alergia ao ovo que tenham necessidade de tomar estas vacinas devem ser referenciadas para a consulta de Imunoalergologia, para serem submetidas a testes com a vacina. A positividade dos testes implica a administração controlada da vacina de acordo com protocolo, com doses crescentes.