Aspectos epidemiológicos

Os tumores cerebrais primários, originando-se em células progenitoras do cérebro ou espinhal medula, no seu conjunto são a segunda neoplasia mais frequente em idade pediátrica, logo a seguir às leucemias. A sua incidência ronda os 40 novos casos por 1.000.000 de menores de 15 anos.

No seu todo, podemos encontrar neoplasias de baixo grau de malignidade, e outras de uma agressividade tal que se colocam entre as mais malignas em Oncologia.

Determinadas síndromas hereditárias, incluindo neurofibromatose (tipos 1 e 2), síndroma de Li-Fraumeni, esclerose tuberosa, síndroma de Turcot e síndroma de von Hippel-Lindau comportam risco elevado de tumor do SNC.

O sistema nervoso central na idade pediátrica apresenta particularidades, entre as quais se destacam o seu crescimento e maturação, decorrendo daqui uma diferença fundamental entre as patologias e terapêuticas nesta idade e na idade adulta. A radioterapia, por exemplo, terapêutica habitual nos adultos, poderá não ter indicação formal nesta população considerando os efeitos secundários que determina a nível cognitivo.

Manifestações clínicas e exames complementares

No âmbito da avaliação clínica, a anamnese e o exame físico (incluindo exame neurológico com fundoscopia e estudo dos campos visuais) são fundamentais.

As cefaleias são o sintoma mais frequente numa criança com tumor cerebral. No entanto, dada a frequência desta queixa na população em geral, torna-se muito importante reconhecer as suas características específicas que são as da hipertensão intracraniana: cefaleias em regra nocturnas ou matinais; por vezes associadas a irritabilidade e prostração; melhorando ao longo do dia e repetindo-se diariamente. Ao progredirem, são quase sempre acompanhadas de vómitos matinais, tipicamente pré-prandiais.

A identificação de sinais de localização do tumor, tais como hemiparésia ou afasia, não é habitual nesta população. Por exemplo, um dos tumores mais frequentes, o glioma das vias ópticas, manifesta-se por perda da acuidade visual unilateral. No entanto, a idade não permite que a criança colabore no diagnóstico, já que a maior incidência do referido tumor se verifica abaixo dos 3 anos.

A crise epiléptica como forma de apresentação clínica não é frequente. Tal manifestação traduz-se geralmente por crises parciais, por vezes com uma semiologia atípica, como sejam as crises uncinadas (sensação de cheiro desagradável) dos tumores da face interna do lobo temporal.

Os tumores do cerebelo estão associados a ataxia e alteração na coordenação.

O Quadro 1 resume os sinais típicos de hipertensão intracraniana (HIC).

1. TUMOR de WILMS

Definição e aspectos epidemiológicos

O tumor de Wilms, descrito em 1899 pelo cirurgião alemão Max Wilms, também designado nefroblastoma, é o tumor renal e o tumor abdominal maligno mais frequente na criança, representando cerca de 5% dos tumores pediátricos. É um tumor de origem embrionária, histologicamente formado por três elementos (estroma, blastema e elementos epiteliais, em proporções variáveis), e com um grau de maior ou menor malignidade. Pode ser detectado no RN.

Atinge o pico de incidência pelos dois a três anos de idade, embora se possa encontrar em qualquer outro grupo etário pediátrico.

Etiopatogénese

Em cerca de 1-2% dos casos existem antecedentes familiares desta patologia (hereditariedade autossómica dominante). Em cerca de 20% dos casos foram demonstradas mutações no gene WT1 localizado em 11p 13.

Este tumor, considerado um exemplo da teoria de Kudsen, origina-se por perda funcional de alguns antioncogenes que actuariam frente à activação de determinados oncogenes.

As mutações produzindo inactivação do gene WT2 podem provocar a perda de restos nefrogénicos que, por mecanismos ainda desconhecidos, se podem transformar em tumor de Wilms.

Outros genes em 11p15 (WT2), WTX no cromossoma X, e nos 16q, 1p, e 7p têm também sido implicados. Contudo, a predisposição genética para tumor de Wilms é heterogénea. Uma característica genética designada pela sigla LOH (do inglês – loss of heterozygosity ou perda de heterozigotia), se verificada ao nível dos cromossomas 1p ou 16q, está asociada a maior risco de recaídas, agravando o prognóstico.

Cabe referir, a propósito, entre outras, 3 síndromas associadas a tumor de Wilms, por sua vez acompanhadas de anomalias cromossómicas e génicas que se relacionam com o mesmo tumor:

1. Síndroma de Beckwith – Wiedemann (macroglóssia, hemi-hipertrofia, onfalocele, visceromegália) em que existe risco (de 3-5%) de tumor de Wilms; uma das anomalias consiste em deleção 11p 15.5 (locus WT2);
2. Síndroma de Denys – Drash (insuficiência renal precoce associada a esclerose mesangial, pseudo-hermafroditismo masculino) associada a mutações no gene WT1;
3. Síndroma WAGR (atraso mental, aniridia, anomalias génito-urinárias) associada a deleção 11p 13 (loci WT1), onde também se localiza o gene PAX6).

Manifestações clínicas

Muitas vezes o tumor é assintomático, sendo a mãe ao cuidar do filho, ou o médico em exame de rotina, que palpa o tumor localizado num dos flancos, de consistência dura e de limites precisos. Com localização inicial lombar, desenvolve-se rapidamente no sentido póstero-anterior, simulando por vezes hepatomegália ou esplenomegália. Em cerca de 5% dos casos desenvolve-se bilateralmente. O tumor, que está contido pela cápsula do rim, é friável, pelo que a palpação deve ser cuidadosa.

Quando sintomático, a dor e a hematúria macroscópica são as manifestações mais frequentes.

A hipertensão arterial associa-se frequentemente ao tumor de Wilms pelas alterações vasculares renais por ele provocadas; contudo, raramente é manifestação responsável pelo diagnóstico. Salienta-se que pode ainda aparecer associado a alterações morfológicas como criptorquídia, hipospádia, aniridia ou hemi-hipertrofia.

Diagnóstico

Perante uma criança com dois ou três anos de idade com um tumor abdominal, o diagnóstico diferencial é feito, principalmente, entre tumor de Wilms e neuroblastoma. Os estudos de imagem são geralmente conclusivos porque: – o tumor de Wilms é, em regra, um tumor intrarrenal, mais lateral; e – o neuroblastoma abdominal, tendo como ponto de partida a suprarrenal ou os gânglios simpáticos para vertebrais, é mais central com tendência para expansão centrífuga.

No tumor de Wilms os estudos de imagem mais informativos são: – a ecografia abdominal com doppler; – a tomografia axial computadorizada (TAC) abdominal; e – a radiografia do tórax.

A ecografia confirma a existência de um tumor renal, informa sobre a sua estrutura sólida ou quística, detecta a existência de calcificações (em ~15% dos casos), de adenomegálias regionais ou de metástases hepáticas. Permite também verificar o grau de permeabilidade dos grandes vasos, assim como a eventual presença de trombo na veia renal e na veia cava inferior.

A TAC com injecção de produto de contraste confirma a existência do tumor e permite uma definição mais precisa da sua localização e dos seus limites, bem como da capacidade funcional do rim atingido. Permite, igualmente, examinar o rim oposto, excluindo a existência de tumor bilateral.

A radiografia do tórax permite detectar sinais de metástases nos pulmões que, com o fígado, constituem os locais mais frequentes de metastização. Alguns centros oncológicos privilegiam a TAC torácica em detrimento da radiografia convencional para detecção de metastização pulmonar, já que o seu poder de resolução é maior, embora o risco de falsos positivos seja significativo.

A ressonância magnética (RM) tem adquirido importância crescente por não empregar radiações ionizantes. Sobre as vantagens em relação com a TAC, apontam-se: o maior poder de resolução permitindo distinguir tumores de alta ou baixa celularidade (com a RM quantitativa); e a possibilidade de detecção de lesões de nefroblastomatose e de tecido necrótico em função da captação do contraste.

A SIOP (Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique) considera três grupos de risco (baixo, intermédio e alto) em função do tipo histológico: – Baixo: nefroma mesoblástico; nefroblastomas quístico diferenciado em parte; e nefroblastoma necrótico por completo; – Intermédio: nefroblastomas de tipos epitelial, estromal, misto, regressivo e com anaplasia focal; – Alto: nefroblastomas de tipo blastémico ou com anaplasia difusa; sarcoma renal de células claras; e tumor rabdóide.

Tratamento

O tumor de Wilms é quimio e radiossensível. A terapêutica é, como na generalidade dos tumores sólidos, constituída por cirurgia, quimioterapia e, por vezes, radioterapia.

Na maioria dos centros oncológicos dos EUA a cirurgia é a primeira atitude terapêutica. Na UE em geral, a cirurgia só é inicial em lactentes com menos de 6 meses, em que a probabilidade de se tratar de tumor renal benigno é grande, ou quando, por qualquer razão, há dúvida sobre o diagnóstico. Se assim não for, a terapêutica inicia-se com quimioterapia, sendo a cirurgia protelada (quimioterapia neoadjuvante). Esta estratégia, entre outras vantagens, permite prioritariamente reduzir o volume tumoral, tornando a cirurgia mais fácil.

A radioterapia é hoje reservada para os estádios mais avançados em que, após a cirurgia, se verificou tumor residual, ou em que houve ruptura da cápsula do rim, ou ainda para os tumores cujo tipo histológico é desfavorável.

Prognóstico

A probabilidade de cura de uma criança com tumor de Wilms é actualmente de 90%, sendo preocupação dos protocolos actuais de tratamento a redução da toxicidade, sem prejudicar estes excelentes resultados. (ver alínea Etiopatogénese – critério genético LOH associado a prognóstico mais reservado).

De acordo com a SIOP foi estabelecida uma classificação em estádios – de I a V) (estadiamento) dependendo da localização do tumor e da sua invasão das estruturas vizinhas. No estádio I o tumor está localizado ao rim; o estádio IV corresponde à existência de sinais de metástases por via hematogénica (pulmão, fígado, osso, SNC), ou ganglionar (região abdominopélvica); o estádio V corresponde à verificação de tumores renais bilaterais no momento do diagnóstico, sendo que, a cada um dos tumores, poderá ser atribuída a classificação segundo o tipo histológico (ver atrás).

As possibilidades de cura de uma criança com tumor de Wilms nos EUA e UE, e nos países ditos desenvolvidos em geral, é cerca de 90%.

2. OUTROS TUMORES RENAIS

Os restantes tumores malignos do rim são muito raros em idade pediátrica. Em breve síntese cabe uma referência aos seguintes: sarcoma de células claras, tumor rabdóide, nefroma mesoblástico congénito e carcinoma renal.

Sarcoma de células claras

Trata-se do segundo tumor renal mais frequente, correspondendo a cerca de 5% das neoplasias renais. Predominando no sexo masculino, é mais comum apresentar-se nas primeiras idades (2-3 anos).

Dum modo geral, o prognóstico é mais reservado relativamente ao tumor de Wilms, o que obriga a regimes terapêuticos mais intensivos. Na sua forma clínica mais típica, metastiza no osso e SNC.

Tumor rabdóide

Tal como no anterior, surge nas primeiras idades. O seu nome deriva do facto de o citoplasma celular ser predominantemente acidófilo, com semelhanças ao dos rabdomioblastos. Contudo, não evidencia positividade para os marcadores imuno-histoquímicos dos miócitos esqueléticos.

Na sua base etiopatogénica está a inactivação do gene HSNF5/IN11 do cromossoma 22q11-12, do que resulta ausência da proteína IN11, a qual intervém na desregulação do ciclo celular. Podendo ter outras localizações para além da renal, este tipo de tumores obriga a quimioterapia e radioterapia intensivas.

Nefroma mesoblástico congénito

Este tumor aparece predominantemente em lactentes, dum modo geral com comportamento benigno. Com três padrões histológicos (formas clássica, variante celular, e mista), tem indicação cirúrgica.

Carcinoma renal

Mais frequente no adulto, corresponde na idade pediátrica a 5% dos tumores malignos, com início de manifestações mais tardias relativamente ao tumor de Wilms, cerca dos 10 anos de idade.

Em cerca de 30% dos doentes com esta afecção, foi identificada translocação genética implicando o gene TFE3 do cromossoma Xp11.2 ou do gene TFEB no cromossoma 6p21.

Como esta neoplasia é resistente à quimioterapia e radioterapia, está indicada a cirurgia como tratamento.

Introdução

Os tumores neuroblásticos (neuroblastoma, ganglioneuroblastoam e ganglioneuroma) derivam das células pluripotenciais da crista neural que emigram no período embrionário para formar os gânglios simpáticos e a medula suprarrenal. Daí, a sua grande diversidade quanto a localizações anatómicas e a manifestações clínicas.

Definição e aspectos epidemiológicos

O neuroblastoma é, pois, uma neoplasia de origem embrionária com ponto de partida nas células da crista neural. Com uma prevalência de 1/7.000 nados-vivos, constitui o tumor sólido mais frequente no lactente, e o segundo na primeira década da vida, logo depois dos tumores do SNC. Representa cerca de 10% dos tumores malignos na idade pediátrica.

O uso sistemático da ecografia durante a gravidez e no período pós-natal tem permitido o diagnóstico pré-natal e pós-natal imediato dum número crescente de neuroblastomas.

Etiopatogénese

A etiopatogénese do neuroblastoma é desconhecida. De referir a ocorrência de mutações no gene PHOX2B (regulador do desenvolvimento neuronal autonómico), em casos de associação deste tipo de tumores a situações caracterizadas por alterações do desenvolvimento da crista neural (neurocristopatias), como neurofibromatose do tipo 1, síndroma de hipoventilação central e doença de Hirschprung, as quais poderão ser consideradas factores predisponentes.

Por outro lado, mutações genéticas no cromossoma 6p22 estão associadas a risco aumentado de neuroblastoma.

Reportando-nos à teoria de Knudson (ver atrás), cabe referir que a maioria dos casos familiares/hereditários se relaciona com mutações no gene ALK.

A diversidade do comportamento evolutivo do neuroblastoma (adiante salientada) poderá ser explicada pela expressão dos receptores de neurotrofina, determinada geneticamente.

Os grupos de investigação sobre o neuroblastoma consideram importante para o prognóstico – adiante abordado – valorizar a eventual amplificação do oncogene N-myc.

Manifestações clínicas

O espectro clínico é muito variável, existindo muitas interrogações pelo seu comportamento, por vezes, enigmático.

Na verdade, enquanto alguns neuroblastomas metastizados, com repercussão grave inicial sobre o estado geral do doente, podem regredir, espontaneamente ou tratados com quimioterapia de curta duração, pelo contrário, outros neuroblastomas, em estádios mais localizados e sem aparente repercussão geral podem progredir inexoravelmente, apesar dos tratamentos efectuados.

E, quando se fala em evolução do neuroblastoma, importa ainda salientar a evolução possível, quer para ganglioneuroma, benigno, quer para doença com metástases.

De acordo com a sua origem embrionária, o tumor primitivo localiza-se ao longo das estruturas nervosas simpáticas; mais frequentemente no abdómen, na glândula suprarrenal ou ao longo da goteira paravertebral; outras vezes, no tórax, mediastino posterior; mais raramente, na região cervical ou pélvica.

No abdómen, o tumor pode atingir dimensões apreciáveis antes de originar sinais e sintomas. Os mais frequentes são a dor e a distensão abdominal que se manifestam numa criança em regra emagrecida e com aspecto de doença grave, já que, geralmente, a doença se apresenta num estádio avançado.

No tórax, as manifestações são respiratórias, circulatórias ou neurológicas (síndroma de Claude Bernard Horner, por exemplo), devido à compressão das estruturas anatómicas pelo tumor. Nalguns casos, porém, poderá ser um achado ocasional numa radiografia do tórax.

Na região cervical, uma massa tumoral, associada ou não a dor, é o sinal mais frequente.

Como resultado da localização na pelve, surgem alterações do trânsito intestinal ou queixas urinárias, resultantes da compressão do recto ou da bexiga.

Mas, independentemente das localizações anatómicas anteriormente referidas, tratando-se de um tumor paravertebral, pode sempre manifestar-se inicialmente por sinais neurológicos de gravidade variável, quer por compressão das raízes nervosas, quer por invasão do canal medular. Neste último caso, o tratamento torna-se verdadeiramente urgente a fim de evitar sequelas neurológicas graves.

Para além destas manifestações relacionadas com o tumor primitivo, outras podem surgir resultantes da metastização tumoral: dor óssea, por invasão óssea; anemia e trombocitopenia, por invasão da medula óssea; nódulos cutâneos, por invasão da pele; proptose e equimoses palpebrais, por infiltração da órbita; e, em fases muito avançadas da doença, pode assistir-se a metastização pulmonar ou no SNC.

Uma forma peculiar de apresentação que merece referência é a síndroma de Pepper: surge no lactente e caracteriza-se por um tumor localizado na suprarrenal havendo, simultaneamente, infiltração maciça do fígado. A hepatomegália resultante é então a primeira manifestação da doença, observando-se um lactente com estado geral em regra bom, com abdómen volumoso em que se palpa o fígado aumentado de volume.

Algumas vezes esta hepatomegalia é de tal forma exuberante, que se instala um quadro de dificuldade respiratória, e/ou edema do escroto e membros inferiores, e/ou vómitos frequentes e má-nutrição, explicáveis por compressão exercida pelo fígado aumentado de volume sobre as estruturas vizinhas.

Em cerca de 1 a 3% dos doentes podem fazer parte das manifestações clínicas 3 tipos de síndromas paraneoplásicas por:

1. VIP (Vasoactive intestinal peptide) – por secreção tumoral de VIP [diarreia secretora intratável, hipopotassémia, distensão abdominal, desidratação, etc.. Está em geral associada a ganglioneuroma ou ganglioneuroblastoma];
2. OMA (opsomioclonus-mioclonus-ataxia) – associada a autoanticorpos antineuronais [abalos mioclónicos erráticos, movimentos oculares descontrolados e “olhos e pés dançarinos”, por vezes, ataxia cerebelosa];
3. SEC (secreção excessiva de catecolaminas) [taquicárdia, HTA, palpitações, sudação profusa, crises de rubor, sintomatologia que é clássica no feocromocitoma].

Enquanto a patogénese da HTA, no caso de neuroblastoma, tem forte componente de causa renovascular, no feocromocitoma é, sobretudo, comparticipada pelas catecolaminas com um abdómen muito volumoso, em que se palpa o fígado aumentado de volume.

Sob o ponto de vista semiológico, o neuroblastoma apresenta-se frequentemente como uma massa abdominal de consistência endurecida, com superfície lisa, lobulada, fixa, ultrapassando a linha média, ocupando a loca renal e deslocando o rim para baixo e para fora. O diagnóstico diferencial pode fazer-se com o tumor de Wilms, salientando-se que, nesta última situação, a massa não ultrapassa a linha média, sendo em cerca de 5% dos casos bilateral.

Para avaliar o estádio ou grau de extensão da doença (“estadiamento”), diversos grupos cooperativos de investigação a nível mundial consideram fundamentalmente dois critérios: – o International Neuroblastoma Staging System relativo ao estadiamento pós-cirúrgico (estádios 1, 2A, 2B, 3, 4, 4S); e – o International Neuroblastoma Risk Group Staging System relativo ao estadiamento pré-cirúrgico (estádios L1, L2, M, MS).

Para avaliar a resposta ao tratamento consideram-se os critérios internacionais designados por International Neuroblastoma Response Criteria considerando as respostas adiante definidas pelas siglas RC, MBRP, RP, RM, EE, PE.

Dadas as características generalistas desta obra e considerando que os critérios em pormenor podem ser consultados através da bibliografia, apenas se resumem os estádios 1, L1, MS, e RC:

• 1: Tumor localizado com excisão macroscópica completa, com doença residual microscópica ou sem ela; gânglios linfáticos ipsilaterais microscopicamente negativos para o tumor.
• L1: Tumor localizado não afectando estruturas vitais .
• MS: Doença metastática em menores de 18 meses com metástases confinadas à pele, fígado e ou medula óssea.
• RC: Resposta completa: desaparição total do tumor, sem indícios de doença; concentrações normais de ácido vanilmandélico/VMA e de ácido homovanílico/HVA.

O Quadro 1 resume as manifestações clínicas mais e menos frequentes do neuroblastoma. A Figura 1 mostra um lactente com distensão abdominal e hepatomegália.

Definição e aspectos epidemiológicos

O linfoma de Hodgkin, tradicionalmente designado como doença de Hodgkin, designação abandonada pela OMS, tem o nome do médico que primeiro o descreveu, no início do século XIX. Trata-se dum processo maligno do sistema linforreticular de localização ganglionar, evidenciando escassez de células neoplásicas no gânglio afectado; neste, predomina uma população maioritariamente (90-99%) de células reactivas não neoplásicas, linfócitos, macrófagos e eosinófilos.

Constituindo cerca de 5% dos casos de cancro em idade pediátrica, surge nos países industrializados com um primeiro pico de incidência por volta dos vinte anos, e outro, a partir dos cinquenta anos. Raro antes dos 7 anos de idade, ao contrário dos outros linfomas, surge principalmente na pré-adolescência ou adolescência.

As relações entre esta doença e o vírus de Epstein Barr são conhecidas, já que, como foi referido anteriormente, o genoma do vírus se encontra com grande frequência na célula neoplásica.

O linfoma de Hodgkin é mais frequente em crianças com imunodeficiência, tendo sido descrito o seu aparecimento em “epidemias” familiares, porventura relacionadas com infecções víricas.

Manifestações clínicas

Introdução aos linfomas

Os linfomas na sua generalidade, representando cerca de 15% do total de tumores na idade pediátrica, constituem o terceiro grupo de doenças neoplásicas mais frequentes, depois das leucemias e dos tumores do SNC.

A incidência aumenta ao longo da vida, salientando-se a sobrevivência de > 80% nos países industrializados. Pouco frequentes em menores de 4 anos, alcançam uma incidência anual ~5,7 casos por milhão de menores de 15 anos, e de ~ 34,7 casos por milhão de adolescentes entre 15 e 18 anos.

Dividem-se em dois grandes grupos: Linfomas não Hodgkin e Linfomas de Hodgkin.

Neste capítulo são abordados os linfomas não Hodgkin.

Definição e aspectos epidemiológicos

Os linfomas não Hodgkin são neoplasias de linfócitos maduros ou de células precursoras dos linfócitos que, por mutação genética, perderam as capacidades de maturação e de apoptose, ou seja, de autodestruição. Ao contrário dos linfomas não Hodgkin do adulto, são de grande agressividade.

Os linfomas não Hodgkin são muito menos frequentes na criança do que no adulto, aumentando a incidência de forma progressiva, com a idade. Podem encontrar-se, no entanto, em crianças muito jovens, por vezes lactentes.

Classificação

A caracterização imunológica dos linfócitos patológicos veio originar uma classificação simples dos linfomas não Hodgkin da criança, o que tem vindo a permitir abandonar progressivamente as inúmeras classificações clássicas, baseadas na morfologia e nas características citoquímicas, pouco claras e em regra sem grande relação com a clínica.

De forma resumida, os linfomas não Hodgkin pediátricos classificam-se actualmente, de acordo com a linhagem linfóide afectada, em linfomas B de linfócitos maduros, linfomas T de linfócitos maduros, e linfomas pré T ou pré B que, como o nome indica, são linfomas de células precursoras não maduras de linhagem T ou B.

Aos linfomas B de células maduras correspondem, na classificação da Organização Mundial de Saúde, uma das classificações antigas mais usadas, as categorias histológicas de linfoma de Burkitt, Burkitt like e linfoma B de grandes células.

Aos linfomas T de células maduras corresponde a categoria histológica de linfoma anaplásico de grandes células na mesma classificação; e aos linfomas pré T ou pré B, a categoria de linfoma linfoblástico.

Como sucede com outras neoplasias, são descritas algumas situações predisponentes de linfomas, em geral relacionadas com imunodeficiência congénita ou adquirida. No entanto, para a maioria dos casos diagnosticados, não se consegue encontrar uma causa, como sucede para a generalidade das neoplasias da criança.

1. LINFOMAS B: Linfoma de Burkitt, Linfoma Burkitt like e Linfoma B de grandes células

Definição

O linfoma de Burkitt é, como se referiu, uma neoplasia de linfócitos B maduros que se apresenta morfologicamente como um linfoma de pequenas células redondas, não clivadas.

É muito provavelmente o tumor pediátrico com multiplicação celular mais rápida e crescimento mais veloz.

Formas clínicas

A sua forma endémica foi a primeira a ser descrita, na década de 50, na África equatorial, pelo cirurgião irlandês Burkitt, de quem recebeu o nome. É o tumor mais frequente naquela região de África. Caracteriza-se pela localização preferencial no maxilar superior, podendo atingir igualmente o abdómen e o SNC. Mais tarde, relacionou-se este tumor com o vírus de Epstein-Barr, cujo genoma se encontra quase constantemente no núcleo do linfócito B neoplásico e, também, com a malária, já que a área endémica desta doença é também a área endémica do linfoma de Burkitt.

Admite-se que a infecção pelo plasmódio facilite, pela imunossupressão que lhe é inerente, a proliferação incontrolada dos linfócitos B infectados pelo vírus de Epstein-Barr, causando a doença.

Na União Europeia e nos EUA, esta neoplasia é muito menos frequente, sendo a forma típica de apresentação clínica a de um tumor abdominal de crescimento muito rápido, localizado de início na fossa ilíaca direita e estendendo-se rapidamente a todo o abdómen, o qual se apresenta muito distendido e doloroso. À palpação, encontram-se várias formações tumorais de consistência dura. A ecografia ou a TAC revelam várias massas tumorais intrabdominais, por vezes com infiltração nodular do fígado, baço, ou rins, e adenomegalias mesentéricas e retroperitoneais. Pode haver ascite e derrame pleural.

Com menos frequência, a massa linfóide tumoral, que se localiza de início, preferencialmente, na região terminal do íleo, pode originar um íleo mecânico, que é então a manifestação clínica inaugural. Neste caso, é a cirurgia para resolução do íleo que permite o diagnóstico.

Em estádios avançados o linfoma pode atingir o SNC, com massas tumorais que se localizam principalmente no espaço epidural, e também na medula óssea (comportando-se então como LLA de linfócitos B maduros). Menos frequentemente, o linfoma de Burkitt pode surgir com outras localizações: mediastino; gânglios linfáticos cervicais; e anel de Waldeyer.

Diagnóstico

O diagnóstico é feito por estudos morfológicos, citoquímicos, imunológicos e genéticos. Os dois primeiros revelam a existência de um tumor de pequenas células redondas, não clivadas; os métodos imunológicos permitem a detecção de marcadores de maturidade do linfócito B; e a genética revela as translocações típicas: t (8;14), t(2;8) e t(8;22). O material para estes estudos pode obter-se por citologia do tumor por agulha fina, ou por estudo das células existentes em suspensão no líquido ascítico ou no derrame pleural.

Tratamento

Definição e aspectos epidemiológicos

As leucemias podem ser definidas como um grupo de doenças malignas provocadas por anomalias genéticas de células precursoras hematopoiéticas, do que resulta proliferação clonal anárquica, com diferenciação e maturação anormais (clone leucémico). Poderá tratar-se de uma célula precursora hematopoiética da linhagem linfóide, T ou B (leucemia linfoblástica aguda, LLA T ou LLA B), ou da linhagem mielóide (leucemia mieloblástica aguda, LMA).

As células que constituem o clone leucémico têm uma taxa aumentada de proliferação e uma taxa diminuída de apoptose espontânea, o que leva a disfunção e falência da medula óssea.

As leucemias agudas (LA) representam cerca de um terço das neoplasias da criança.

Cerca de três quartos das leucemias das crianças são linfoblásticas agudas, sendo as restantes mieloblásticas agudas. As leucemias mielóides crónicas são muito raras na criança. As leucemias linfocíticas crónicas não se verificam.

A incidência anual de novos casos de leucemia aguda nos países ocidentais é cerca de 40 por milhão de crianças com menos de quinze anos. No nosso País estima-se que haverá cerca de 60 a 70 casos novos por ano. Destes, aproximadamente 50 serão leucemias linfoblásticas agudas.

O gráfico que integra a Figura 2 do capítulo 128 mostra a casuística do Serviço de Pediatria do IPOFG de Lisboa referente a 3 anos.

A LLA tem um pico de incidência máximo entre os 2 e os 4 anos, que corresponde a uma forma particular de leucemia com características fenotípicas (linhagem B, CALLA +) e de quimiossensibilidade particulares, que lhe conferem um bom prognóstico. São menos frequentes antes ou depois deste grupo etário. No adolescente, a LLA de linhagem T é mais habitual. Pelo contrário, no lactente predomina a LLA de linhagem B muito indiferenciada e, em regra, de mau prognóstico.

A LMA tem um pico de incidência ao longo dos dois primeiros anos de vida, altura em que é quase tão frequente como a LLA, tornando-se depois menos frequente (15 a 25% das LA), e só voltando a aumentar de frequência na adolescência.

Etiopatogénese

O capítulo dedicado ao Ambiente e Genética resume os conhecimentos actuais sobre a oncogénese em geral, referindo os aspectos particulares relacionados com as leucemias. Como foi aí referido, para a generalidade das neoplasias e também para a generalidade das leucemias não há uma causa identificada. Em situações muito pontuais, identificam-se certos agentes microbianos víricos, químicos, e radiações ionizantes, bem como alterações genéticas, que se encontrarão envolvidos na génese das leucemias.

A proliferação incontrolada do clone leucémico num espaço fechado (como é aquele em que está contida a medula óssea), a sua incapacidade de diferenciação e maturação em células hematopoiéticas normais, e a disseminação por via sanguínea com fixação noutros orgãos, traduzem-se nas manifestações típicas das leucemias agudas descritas a seguir.

Manifestações clínicas e exames de imagem nas LA

As manifestações clínicas das LA são, fundamentalmente:

• Dor: tipicamente nos ossos longos ou na região lombar (corresponde à localização da medula óssea). A criança tem alguma dificuldade em a localizar com precisão. Não está relacionada com os movimentos e as articulações não apresentam, em regra, sinais inflamatórios. Por vezes é incapacitante e pode ser a única manifestação durante algum tempo, levando ao diagnóstico diferencial com doenças reumáticas.
• Diátese hemorrágica: é a tradução clínica da trombocitopénia; valores plaquetários inferiores a 10.000/mm³ são responsáveis por hemorragias nas mucosas oral e/ou nasal (gengivorragia e/ou epistaxe); valores entre 10000 e 50000/mm³, por petéquias (pequenas hemorragias punctiformes de origem capilar), equimoses (hemorragias multipetéquiais) e hematomas (hemorragias volumosas) intramusculares ou subcutâneos.

Por vezes, outras causas podem associar-se a este mecanismo de hemorragia, tornando a etiologia da diátese mais complexa, como a falência hepática por infiltração leucémica, ou a libertação pelas células neoplásicas de proteínas com actividade anticoagulante, como sucede nalgumas formas particulares de LMA, em especial a leucemia promielocítica (LMA M3). (*) Nestes casos, o início da quimioterapia, com destruição maciça dos promieloblastos e libertação destas proteínas, pode originar uma diátese hemorrágica devastadora.

Introdução

Os progressos realizados nas últimas décadas no âmbito do tratamento do cancro em idade pediátrica foram muito importantes. Na União Europeia, a mortalidade por neoplasias diminuiu cerca de 60% entre os anos de 1960 e 1990, proporção que corresponde a cerca de 4.500 mortes anuais evitadas.

Tais progressos devem-se essencialmente a três factores: 1- descoberta de novos fármacos e moléculas; 2 – adopção de estratégias terapêuticas em obediência a normas de orientação clínica rigorosas e cientificamente controladas (as chamadas guidelines); 3 – tratamento dos pacientes com patologia do foro oncológico em centros de referência especializados, com todos os recursos técnicos e humanos, conduzindo a superioridade de resultados relativamente aos obtidos em serviços de pediatria geral.

Generalidades

As leucemias e linfomas são tratados, geralmente, apenas com quimioterapia.

Os tumores sólidos tratam-se, em regra, com quimioterapia numa fase inicial e, posteriormente, com terapia local: cirurgia e/ou radioterapia.

A quimioterapia inicial, com o seu efeito sistémico, tem a dupla vantagem de destruir precocemente focos de micrometástases normalmente existentes (reduzindo assim o risco de recidiva) e de diminuir as dimensões do tumor primitivo, permitindo uma remoção cirúrgica mais fácil e com menos sequelas. Da mesma forma, a quimioterapia inicial permite que os campos a irradiar sejam menores, caso seja necessário recorrer à radioterapia.

A cirurgia será realizada numa fase inicial apenas quando o tumor, pelas suas dimensões ou localização, for facilmente extirpável, ou nas situações em que não haja necessidade de outras formas de tratamento.

O tratamento de uma criança com doença oncológica e o apoio necessário à sua família devem envolver um enorme grupo de especialistas, para além dos técnicos de saúde habituais. Assim, assistentes sociais, educadores de infância, professores, técnicos de animação, voluntários, são hoje imprescindíveis, fazendo parte integrante do grupo de técnicos existente nos centros oncológicos.

Pela sua importância, apresentamos alguns conceitos básicos de quimioterapia e radioterapia, referindo os seus efeitos secundários mais frequentes, com os quais o médico oncologista e o médico da criança têm que saber lidar.

Quimioterapia

A quimioterapia consiste na administração de fármacos citotóxicos que interferem no ciclo de vida celular. Pode ser utilizada como única forma de terapêutica de doenças neoplásicas ou em combinação com radioterapia e/ou cirurgia. Em geral, quanto maior for o índice mitótico das células tumorais, maior é a sensibilidade e resposta à quimioterapia, verificando-se o contrário nos tumores que se apresentam com uma percentagem significativa de células em fase G0, ou seja, “inactivas”.

Os fármacos utilizados em quimioterapia podem ser subdivididos em dois grandes grupos:

1. fármacos que actuam em determinadas fases específicas do ciclo celular (por exemplo, alcalóides da vinca, metotrexato, 6-mercaptopurina, citosina arabinosido e etoposido)
2. fármacos sem especificidade de fase (por ex. agentes alquilantes, 5-fluorouracilo e actinomicina).

É comum o protocolo de quimioterapia incluir fármacos de diferentes grupos, de forma a potenciar os mecanismos de acção sobre as células tumorais. Faz-se referência aos mais utilizados.

1. Alcalóides da vinca

(vincristina, vimblastina, vindesina, vinorelbina)

Os alcalóides da vinca são derivados da planta Vinca rosea e a sua acção citotóxica resulta da capacidade de se ligarem à tubulina. Esta proteína é fundamental na formação do fuso mitótico, ao longo do qual os cromossomas migram durante a mitose. Os alcalóides da Vinca interferem com a função do fuso mitótico, impedindo a conclusão da mitose.

Os efeitos secundários mais comuns, resultantes da sua administração, integram a seguinte sintomatologia: obstipação, podendo mesmo ocorrer situações de íleo paralítico, e neurotoxicidade periférica (com perda dos reflexos aquilianos e rotulianos, dificuldade na marcha e “pé pendente”). Regra geral, estes efeitos são reversíveis com a interrupção da terapêutica. A vimblastina é menos neurotóxica, mas, ao contrário da vincristina, causa mielossupressão.

2. Antimetabólitos

(metotrexato, citosina-arabinosido, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina)

Trata-se de fármacos estruturalmente semelhantes a determinados compostos essenciais às células tumorais e que competem com, ou inibem, esses mesmos compostos.

2.1. Metotrexato (MTX)

É semelhante ao ácido fólico e inibe a di-hidrofolato redutase, a enzima responsável pela manutenção de níveis adequados de tetra-hidrofolatos intracelulares. A utilização de MTX causa uma acumulação de folatos na sua forma oxidada inactiva, conduzindo à morte celular. Após a administração de MTX em doses elevadas, ou seja, superiores a 1 g/m², os níveis séricos deste fármaco devem ser vigiados durante, pelo menos 48 horas, sendo necessária a administração de ácido folínico de forma a permitir a sobrevivência das células não tumorais. O MTX é hepatotóxico e, em altas doses, nefrotóxico. Em dose baixa, administra-se em regime ambulatório como parte integrante dos esquemas de manutenção.

2.2. Citosina-arabinosido (Ara C)

É semelhante à desoxicitidina e inibe a polimerase do DNA, pelo que interfere com a replicação e transcrição do DNA. Utiliza-se, tal como o MTX, em doses muito variáveis que, nos protocolos mais intensivos, podem chegar a vários gramas por metro quadrado por dia, durante alguns dias.

2.3. 6-Mercaptopurina e 6-tioguanina

São compostos semelhantes aos nucleótidos hipoxantina e guanina. Quando incorporados no DNA, provocam alterações na sua estrutura comprometendo a transcrição. São administrados por via oral, fazendo parte dos esquemas de manutenção de quimioterapia.

3. Antibióticos

(antraciclinas, bleomicina, actinomicina D)

Estes fármacos têm uma origem bacteriana ou fúngica e possuem uma actividade simultaneamente antimicrobiana e antitumoral.

3.1. Antraciclinas

(daunorrubicina; doxorrubicina; epirrubicina; idarrubicina)

A acção citotóxica destes fármacos resulta de vários mecanismos, incluindo a inibição da actividade da topoisomerase II (e consequente interferência na leitura do DNA) e a formação de radicais livres de oxigénio, capazes de causar lesão tecidual directa. São potencialmente cardiotóxicas, sobretudo se utilizados em doses cumulativas superiores a 200 mg/m². Nos doentes submetidos a esquemas terapêuticos que incluam doses elevadas de antraciclinas, deve realizar-se uma avaliação prévia da função cardíaca, mantendo, posteriormente, um esquema regular de vigilância com ecocardiograma.

3.2. Bleomicina

Consiste numa mistura de glicopéptidos de origem fúngica, capazes de degradar o DNA. Pode causar toxicidade pulmonar.

3.3. Actinomicina D

Interfere com a síntese de DNA e RNA por ruptura e distorção da dupla hélice de DNA. Tal como as antraciclinas, pode potenciar a toxicidade das radiações ionizantes, pelo que estes fármacos não devem ser utilizados simultaneamente com a radioterapia.

4. Agentes alquilantes

(ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucil, melfalan, busulfan)

Formam ligações covalentes com as bases no DNA, pelo que alteram a sua integridade estrutural impedindo a transcrição. A ifosfamida e a ciclofosfamida são especialmente tóxicas a nível renal e vesical, pelo que a sua administração deve incluir vigilância da função renal, e medidas de hiper-hidratação e protecção da mucosa vesical.

5. Compostos de platina

(cisplatina, carboplatina)

Tal como os agentes alquilantes, alteram a estrutura do DNA e inibem a sua síntese. Os efeitos secundários mais frequentes são: diminuição da taxa de filtração glomerular e diminuição da acuidade auditiva para frequência elevadas, sobretudo com a utilização da cisplatina. Estes efeitos adversos são mais frequentes quando os referidos fármacos são utilizados em crianças com menos de 5 anos de idade.

6. Epipodofilotoxinas

Estes fármacos são derivados sintéticos da podofilotoxina, um composto da planta de mandrake. São inibidores da topoisomerase II, interferindo com a transcrição do DNA. Podem provocar alterações leucemogénicas na medula óssea e conduzir ao aparecimento de síndromas mielodisplásicas ou leucemias secundárias, sobretudo nos dez anos seguintes à sua administração.

7. Outros

(Asparaginase, hidroxiureia, corticosteróides, anticorpos monoclonais)

A asparaginase degrada a asparagina sérica em ácido aspártico e amónia. Tem uma actividade antitumoral específica atendendo a que, ao contrário das células normais, os linfoblastos não possuem a capacidade de sintetizar asparagina, pelo que dependem do seu fornecimento exógeno. É, ainda hoje, um dos citostáticos mais importantes no tratamento das leucemias linfáticas agudas (LLA).

Os seus efeitos secundários mais frequentes são pancreatite aguda, disfunção hepática, incluindo alterações na síntese dos factores de coagulação, dislipidémia, hipoalbuminémia, e reacção de sensibilização.

A hidroxiureia, substância análoga da ureia, impede a síntese do DNA por inibição do sistema enzimático da redutase dos ribonucleótidos.

Os corticóides são frequentemente utilizados em neoplasias hematológicas, atendendo a mecanismos ainda não bem esclarecidos, mas que parecem envolver a existência de receptores para estes fármacos nas células tumorais. Os referidos fármacos são igualmente incluídos em diversos protocolos terapêuticos no alívio de determinados sintomas, tais como quadros de hipertensão intracraniana e dores ósseas.

Os inibidores da tirosina-cinase (por ex. imatimib e dasatinib) são exemplos de terapia molecular dirigida, evidenciando ausência da toxicidade nos tecidos normais. A sua utilização na terapêutica das leucemias mielóides crónicas e nas leucemias agudas que expressam a t (9;22) tem permitido aumentar drasticamente a sobrevivência destes doentes.

Os anticorpos monoclonais são um grupo novo e promissor de fármacos. Cabe aqui destacar o bortezomib (inibidor proteassómico) e o blinatumomab (uma molécula que medeia a toxicidade celular ao estabelecer uma ligação entre as células leucémicas que expressam o antigénio CD19 e as células T citotóxicas). Estas duas moléculas têm mostrado resultados muito promissores na terapêutica de recaídas em conjugação com os fármacos de quimioterapia convencional.

Efeitos secundários da quimioterapia

Os efeitos secundários da quimioterapia são, em geral, proporcionais à intensidade do tratamento, ou seja, ao número de citostáticos usados, às doses administradas e ao intervalo com que as faixas da quimioterapia são prescritas.

As náuseas e os vómitos constituem os efeitos secundários mais frequentes. Por outro lado, podem conduzir a desequilíbrio hidro-electrolítico grave e a má-nutrição.

Há, todavia, antieméticos muito potentes que ultrapassam estas complicações com relativa facilidade. Preferencialmente, a terapêutica antiemética deve ser instituída antecipadamente, antes da quimioterapia, e não apenas após o início dos sintomas. Os antieméticos mais utilizados em oncologia pediátrica são os antagonistas da serotonina e a metoclopramida, podendo combinar-se com a dexametasona e uma benzodiazepina de forma a obter potenciação de efeitos. A duração da terapêutica antiemética deve prolongar-se, pelo menos 24 horas após a administração de citostáticos muito emetizantes, como sejam a cisplatina, a ifosfamida e o melfalan.

A mucosite, sobretudo a nível da orofaringe, esófago e mucosa intestinal, é um dos efeitos secundários mais vulgarmente observados; manifesta-se por secura e palidez das mucosas, aparecimento de placas esbranquiçadas, ulcerações, disfagia, dores abdominais, diarreia e proctite.

Os fármacos mais frequentemente implicados são as antraciclinas, a citosina-arabinosido, a actinomicina D e o metotrexato em alta dose. Nos doentes com pancitopénia, a lesão da mucosa do tubo digestivo pode funcionar como “porta de entrada” de microrganismos, gerando infecções oportunistas potencialmente graves, sobretudo fúngicas e bacterianas (E. coli, Klebsiella e Pseudomonas).

É importante que as crianças submetidas a quimioterapia mantenham hábitos regulares de higiene oral, com utilização de escovas suaves e dentífricos adequados. A terapêutica com nistatina tópica é eficaz nas situações de mucosite fúngica por Candida, podendo ser necessário, em casos mais graves, utilizar antifúngicos sistémicos, antibióticos e antivíricos nas crianças com neutropénia febril.

As queixas álgicas causadas pela mucosite não devem ser negligenciadas, uma vez que podem perturbar francamente o bem-estar da criança e o seu estado nutricional. Devem ser utilizados analgésicos, de acordo com a gravidade da situação clínica: incluem, desde anestésicos tópicos, até perfusões sistémicas de opiáceos. Deve, igualmente, ser instituída uma dieta de consistência e conteúdo adequados. (ver adiante)

A depressão medular pode resultar da progressão da doença oncológica em si (como no caso das leucemias) ou ser consequência da quimioterapia. A incidência de infecções aumenta de forma inversamente proporcional ao número de neutrófilos, considerando-se risco grave de infecção se se verificar número absoluto de neutrófilos inferior a 0,5 x 10⁹/L.

As infecções são a complicação mais grave e a principal causa de morte durante a quimioterapia, exigindo um elevado nível de suspeição clínica, atendendo a que os sinais e sintomas inflamatórios clássicos poderão estar ausentes em doentes neutropénicos. Sempre que o nível de neutropénia o justifique, estes doentes devem ser isolados, evitando-se o contacto com fontes exógenas potencialmente infectantes.

Como foi já referido anteriormente, a integridade da mucosa digestiva deve ser preservada através de uma correcta higiene oral e peri-rectal. É igualmente importante evitar a utilização de termómetros por via rectal, assim como a administração de enemas em doentes neutropénicos.

Nas crianças com cateteres venosos centrais, os cuidados de assépsia devem ser rigorosos em todas as manipulações do cateter; aplica-se o mesmo princípio em todos os procedimentos que impliquem lesão da barreira cutânea, como punções venosas, lombares ou biópsias ósseas.

A imunossupressão a que estão sujeitas pela quimioterapia impede que estas crianças sejam imunizadas, particularmente com vacinas vivas.

Quando as crianças frequentam escolas (e devem ser incentivadas a fazê-lo fora dos períodos de neutropénia), os pais e médicos responsáveis devem ser imediatamente avisados sobre o contacto com crianças com varicela, (doença que pode ter um efeito devastador), a fim de serem tomadas medidas de suporte adequadas.

Nas situações de trombocitopénia grave, sobretudo se o número de plaquetas for inferior a 10-15 x 10⁹/L, o risco de hemorragia gastrintestinal e do sistema nervoso central é elevado. Estas crianças devem evitar actividades físicas que possam causar traumatismos, assim como fármacos que interfiram com o número e actividade das plaquetas, como o ácido acetilsalicílico e o ibuprofeno. Sempre que se julgue necessário, a trombocitopénia deve ser corrigida através da transfusão de concentrado plaquetário (geralmente, 1 Unidade / 10 kg de peso). A transfusão de plaquetas associa-se com frequência a reacções caracterizadas por febre e tremores, o que se obvia com a irradiação sistemática do material transfundido e com a utilização de terapêutica prévia com hidrocortisona e clemastina. (ver Parte Hematologia)

A anemia é um problema comum nas crianças com doença neoplásica sob tratamento. A decisão de transfundir (geralmente, 10 ml de concentrado eritrocitário / kg peso) deve ter em conta, não só os critérios definidos por cada instituição, mas também os sinais e sintomas que a criança apresente, tais como: hemorragia activa, cansaço extremo ou dispneia. Devem ser tomados os mesmos cuidados de irradiação do produto a transfundir e de terapêutica prévia atrás indicados.

A alopécia é um dos efeitos secundários da quimioterapia mais frequentemente observados (sobretudo com as antraciclinas, a actinomicina, o etoposido e os agentes alquilantes). Habitualmente, é reversível com o fim da terapêutica citotóxica.

Tem sido descrito o aparecimento de tumores secundários, principalmente após a administração de citostáticos alquilantes, epipodofilotoxinas e antraciclinas, alguns anos após a utilização destes fármacos. São, habitualmente, leucemias mieloblásticas agudas, por vezes precedidas por síndromas mielodisplásicas, ou linfomas não Hodgkin. O prognóstico é, geralmente, muito reservado.

A síndroma de lise tumoral é uma emergência oncológica grave e potencialmente fatal, resultante da destruição maciça de células malignas com elevado potencial mitótico associada à quimioterapia. Como resultado surgem: hiperuricémia; hiperpotassémia; hiperfosfatémia; e hipocalcémia (poderá surgir hipercalcémia em contexto de destruição óssea).

A síndroma de lise tumoral não tratada pode conduzir à insuficiência renal e morte. As medidas profilácticas e terapêuticas incluem hiper-hidratação, alcalinização da urina (mantendo um pH entre 7 e 8), alopurinol, ou, em alternativa, rasburicase (um análogo da urato oxidase, uma enzima que não existe no Homem, e que cataboliza a transformação de ácido úrico em alantoína, solúvel na urina).

Radioterapia

A radioterapia consiste na administração de radiações ionizantes com o objectivo de destruir as células tumorais, por lesão directa a nível do ADN, e por acção indirecta através da ionização da água intracelular, o que causa a formação de radicais livres tóxicos.

Pode ser administrada externamente (a forma mais habitual) sendo o feixe de radiações emitido a uma determinada distância do doente, ou internamente (braquiterapia), a partir de uma fonte de radiações colocada no tumor.

Um terceiro tipo de técnica consiste na administração sistémica de um radioisótopo que é captado preferencialmente pelas células tumorais, como é exemplo a ¹³¹I-metaiodobenzilguanidina (MIBG terapêutica) em certos estádios de neuroblastoma.

Efeitos secundários da radioterapia

As radiações ionizantes lesam todas as células, tumorais e não tumorais, dentro do território irradiado. Os efeitos secundários dependem do tipo de radiação, da dose, da duração do tratamento, da região anatómica, do volume corporal exposto e da tolerância individual. A pele, o couro cabeludo, a medula óssea e o tracto gastrintestinal são especialmente sensíveis às radiações. No entanto, os efeitos adversos tendem a desaparecer após o término da radioterapia, pela capacidade de renovação/cicatrização destes tecidos. Pelo contrário, órgãos com limitada replicação celular, como o encéfalo, a medula espinal, o coração e os rins, podem sofrer lesões que tendem a aparecer mais tardiamente e a ser irreversíveis. A idade da criança é igualmente um factor importante, já que quando um órgão é irradiado durante a sua fase de crescimento, as sequelas são mais graves. São exemplos as assimetrias de crescimento dos ossos irradiados antes do encerramento das cartilagens de conjugação, ou a radioterapia do sistema nervoso central antes dos cinco anos de idade, podendo provocar défice cognitivo e disfunção endócrina central.

As complicações agudas mais frequentes, dependendo da área irradiada, são: mal-estar geral; anorexia; náuseas e vómitos; disfagia; diarreia; cólicas abdominais; cistite; e alopécia. A irradiação do sistema nervoso central pode causar edema cerebral e uma síndroma de sonolência, fadiga, meningismo e febre podendo ocorrer até 6 a 8 semanas depois do início daquela.

A pele dos territórios irradiados torna-se especialmente sensível, exibindo lesões que podem ir, desde um vulgar eritema difuso, a queimaduras graves com descamação. Os doentes devem evitar o uso de roupas apertadas e utilizar, com regularidade, cremes hidratantes, protectores solares e, eventualmente, anti-inflamatórios tópicos.

A irradiação da medula óssea (como acontece na radioterapia da coluna vertebral) pode provocar pancitopenia transitória.

A longo prazo, e como já referido anteriormente, a radioterapia pode provocar alterações no crescimento e maturação de tecidos e órgãos, e induzir o aparecimento de segundas neoplasias.

Cuidados paliativos

Os cuidados paliativos a prestar aos doentes oncológicos são uma componente obrigatória do respectivo tratamento, com o objectivo fundamental de aliviar a dor, mal-estar e sofrimento daqueles, assim como da família e dos próprios prestadores dos cuidados.

Assim, assistentes sociais, psicólogos, educadores de infância, professores, técnicos de animação, voluntariado, são hoje imprescindíveis, fazendo parte integrante do grupo de profissionais existente nos centros oncológicos. É também importante uma boa articulação entre a unidade de Oncologia e outros Serviços de Saúde, permitindo o apoio local possível; tal estratégia contribui para a racionalização dos meios.

No que respeita a medidas gerais de promoção do máximo (possível) conforto, torna-se fundamental a presença dos pais e a atitude de humanização de todos os profissionais da equipa assistencial.

A dor nos doentes com cancro pode resultar da lesão do órgão afectado, de lesão óssea secundária a metástases, ou de compromisso neuropático. Pode ser combatida com fármacos opióides e não opióides de acordo com protocolos que ultrapassam o âmbito do capítulo. Entre os não opióides são utilizados o paracetamol e AINE.

Devem ser utilizados analgésicos de acordo com a gravidade da situação clínica: incluem, desde anestésicos tópicos (com lidocaína, por exemplo), até perfusões sistémicas de opiáceos. Neste caso, é frequente o uso de sulfato de morfina em perfusão contínua IV, começando por uma dose de 0,6 mg/kg/dia. Podem administrar-se em SOS bolus de 10% da dose da morfina nas horas seguintes, para se obter uma analgesia adequada. O somatório dos bolus após 24 h é então adicionado à dose inicial nos dias seguintes. Também podem ser usados adesivos de fentanil, de absorção transdérmica, que têm uma duração de cerca de três dias, e que obviam à necessidade de haver uma veia canalizada. Existem tabelas que permitem converter as doses de morfina em fentanil. Deve, igualmente, ser instituída uma dieta de consistência e conteúdo adequados.

Os capítulos sobre “Analgesia” e “Dor no RN” (Partes XXVIII e XXXI) proporcionam uma informação complementar.

O processo diagnóstico

O processo diagnóstico duma neoplasia maligna inicia-se no momento em que o clínico levanta a suspeita. Uma vez que o diagnóstico precoce contribui para melhorar o prognóstico, o doente deverá ser dirigido o mais brevemente possível para um serviço especializado em oncologia pediátrica tendo em perspectiva e probabilidade de realização de exames complementares. Efectivamente, o atraso no diagnóstico conduzirá a estádios mais avançados da doença e, por isso, a menor possibilidade de cura.

Sendo uma patologia pouco frequente e curável na globalidade dos casos, é de boa prática concentrar as crianças com cancro num número reduzido de centros oncológicos, detentores dos meios cada vez mais sofisticados de diagnóstico e tratamento.

Manifestações clínicas

Os sinais e sintomas dos tumores da criança são em geral incaracterísticos, pelo que poderá haver um período de latência relativamente longo entre o início das manifestações e o diagnóstico, o qual pode ser de semanas ou, nalguns casos, de meses.

Uma das características da maioria dos tumores da criança é a de serem embrionários, derivados da mesoderme ou da neuroectoderme sendo, por isso, do ponto de vista histológico, sarcomas. Por este facto, a sua localização raramente se verifica num órgão específico, ao contrário do que acontece com os tumores do adulto, que são predominantemente carcinomas de um determinado órgão. Há, naturalmente, excepções, como o retinoblastoma, quase sempre localizado no globo ocular, ou o osteossarcoma que é o tumor ósseo mais frequente, ou ainda o tumor de Wilms, localizado habitualmente num rim. Mas o rabdomiossarcoma e outros sarcomas das partes moles, o sarcoma de Ewing/PNET, o neuroblastoma, os teratomas e muitos outros tumores designados por “sólidos” podem ter topografia diversa, sendo a sua sintomatologia variável consoante a sua localização.

Nestes tumores sólidos, a primeira manifestação resulta, em regra, de um efeito de massa que o tumor exerce sobre as estruturas adjacentes: assim, o crescimento do tumor provoca dor, quer por compressão das raízes nervosas vizinhas, quer por estiramento da cápsula do órgão que o contém; pode induzir alterações neurológicas focais, quer por lesão de raízes nervosas, quer por compressão da medula espinhal por crescimento intracanal através dos buracos de conjugação; pode originar estase venosa por compressão vascular; pode induzir dificuldade respiratória por compressão das vias aéreas. Todos estes sinais e sintomas dependem, assim, da topografia do tumor e não do seu tipo.

Se o tumor for intracraniano, crescendo numa caixa pouco distensível, manifesta-se inicialmente por sinais de hipertensão intracraniana, de que as cefaleias matinais persistentes ou que acordam a criança de noite e que aliviam com o vómito são o paradigma. Outras vezes, convulsões não febris e sinais neurológicos focais que variam com a localização do tumor são as manifestações inaugurais. Qualquer destes sinais e sintomas deverá levar a um exame neurológico cuidadoso e urgente.

Os tumores torácicos originam, em regra, sintomas e sinais mais precocemente que os tumores abdominais, devido à menor elasticidade da caixa torácica: dificuldade respiratória (quer por compressão das vias aéreas, quer por derrame pleural, quer, ainda, por efeito mecânico sobre o diafragma); síndroma da veia cava superior por compressão venosa; ou síndroma de Claude Bernard Horner (ptose palpebral, miose, endoftalmia). Se a localização do tumor for o mediastino posterior, as manifestações inaugurais serão muito provavelmente neurológicas por compressão de raízes nervosas ou da espinhal-medula, podendo também haver, se o tumor atingir grandes dimensões, outras manifestações acima referidas.

Os tumores abdominais podem atingir grande volume antes de provocarem sintomas e a sua primeira manifestação pode ser apenas distensão abdominal, ou massa que se palpa mas que é assintomática, como sucede com frequência no tumor de Wilms, muitas vezes detectado pela mãe ao dar banho ao filho, ou pelo médico em observação de rotina. Outras vezes, a distensão abdominal é extrema e dolorosa, como acontece com o linfoma de Burkitt. Mais raramente, são as manifestações à distância, devidas a focos metastáticos, que levam a procurar o tumor primitivo, como sucede com frequência no neuroblastoma abdominal que pode revelar-se, por exemplo, por metastização óssea causadora de dor, ou cutânea, com o aparecimento de nódulos.

Os tumores pélvicos manifestam-se, em regra, por perturbação da micção e/ou defecação por compressão directa da bexiga ou do recto, ou por perturbação do funcionamento dos esfíncteres por compressão de nervos. Outras vezes, as primeiras manifestações são as parestesias dos membros inferiores por compressão radicular.

Se o tumor se localizar no osso, uma dor persistente sem história de traumatismo, uma massa tumoral palpável, ou uma fractura patológica, são os sinais e sintomas habituais, quer nos tumores primitivos (como o osteossarcoma ou o sarcoma de Ewing), quer nos metastáticos (como o neuroblastoma).

Nos restantes tumores (leucemias e os linfomas), as manifestações mais comuns são o aumento das dimensões dos gânglios linfáticos (adenomegálias), do fígado (hepatomegália), do baço (esplenomegália), febre, diátese hemorrágica e dor óssea. O que se torna difícil é valorizar correctamente estas manifestações. Na verdade, com excepção da diátese hemorrágica, que é menos habitual e mais preocupante, devendo levar à realização de exames complementares de diagnóstico urgentes (começando por um hemograma), as outras manifestações confundem-se com patologias infecciosas víricas ou bacterianas, de fácil resolução.

Assim, adenomegálias (gânglios linfáticos com diâmetro superior a 1 cm) na região cervical superior ou submandibular são geralmente secundárias a focos infecciosos bacterianos regionais, tão frequentes na criança, ou infecções víricas (Epstein Barr, citomegalovírus – CMV), ou outras, como a toxoplasmose. Caracterizam-se por regredirem facilmente com antibioticoterapia, ou espontaneamente, podendo reaparecer perante novo foco infeccioso. Será a sua persistência ou um aumento progressivo, apesar dos tratamentos habituais, que deverá levantar a hipótese de uma causa neoplásica (leucemia, linfoma, rabdomiossarcoma, carcinoma da nasofaringe, neuroblastoma), obrigando a um exame mais cuidadoso.

As adenomegálias cervicais inferiores, supra claviculares ou axilares têm, em regra, um significado mais ominoso, sendo mais frequentemente de origem neoplásica que infecciosa. São persistentes e têm consistência firme. Não têm sinais inflamatórios, não são dolorosas, e podem fundir-se em conglomerados. Deverão evocar, entre outros, o diagnóstico de neuroblastoma num lactente ou numa criança muito jovem, de linfoma não Hodgkin numa criança em idade pré-escolar ou escolar, ou de linfoma de Hodgkin em crianças mais velhas.

Por outro lado, as adenomegálias generalizadas com ou sem febre, acompanhadas ou não de hepatosplenomegália, deverão evocar o diagnóstico de infecção, muito provavelmente vírica (Epstein Barr, CMV, etc.). Também aqui será a não confirmação do respectivo diagnóstico, a persistência das manifestações, e o eventual aparecimento de sinais e sintomas mais preocupantes, como diátese hemorrágica ou dor óssea, que levarão a admitir a hipótese diagnóstica de leucemia/linfoma.

Há, contudo, alguns sinais/sintomas que são preocupantes ab initio, e devem orientar o médico para um diagnóstico urgente. Enumeram-se os principais (cuja identificação implica o encaminhamento atempado da criança para centro especializado):

• O aparecimento de massa tumoral nas partes moles do tronco ou membros, num lactente ou criança jovem, sem história de traumatismo, é sugestivo de rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing/PNET, ou neuroblastoma.
• A instalação de estrabismo fixo num lactente, ou o achado de leucocória (opacificação esbranquiçada na pupila), também designada como “olho-de-gato”, obrigarão a uma observação urgente por oftalmologista, com fundoscopia, de preferência sob anestesia, com a forte suspeita de retinoblastoma.
• Convulsões não febris, cefaleias persistentes que acordam a criança de madrugada e que aliviam com o vómito, sinais neurológicos focais, são manifestações que sugerem fortemente neoplasia do SNC, tornando fundamental uma observação cuidadosa por neurologista.
• Manifestações de opsomioclonus (mioclonias associadas a movimentos erráticos dos globos oculares) devem evocar a possibilidade de neuroblastoma.
• A instalação da síndroma de Claude Bernard Horner (ptose palpebral, miose, endoftalmia) poderá ser o primeiro sinal de um tumor cervical ou do tórax superior.
• O diagnóstico de miastenia gravis deve evocar a possibilidade de timoma ou neuroblastoma.
• Diarreia crónica pode ser a primeira manifestação de neuroblastoma ou de histiocitose de células de Langerhans.
• Diabetes insípida pode preceder o diagnóstico de histiocitose de células de Langerhans ou de tumor do SNC.
• Diátese hemorrágica (equimoses/petéquias/epistaxes/gengivorragias, etc.) podem traduzir patologia da medula óssea.
• Síndroma febril indeterminada e/ou perda de peso poderão ser as únicas manifestações de uma neoplasia oculta durante muito tempo, impondo esclarecimento.

Caracterização do estádio evolutivo (estadiamento)

Colocada a hipótese diagnóstica de neoplasia, duas providências se tornam urgentes: confirmar o diagnóstico e caracterizar o estádio evolutivo da doença, ou seja, determinar a grau de extensão da mesma.

Todas as crianças com cancro têm, à partida, uma determinada probabilidade de cura que varia, naturalmente, com o tipo de tumor e o respectivo estádio evolutivo. Tal probabilidade é superior à da generalidade dos adultos com cancro, já que os tumores da criança são mais químio-sensíveis e rádio-sensíveis que os do adulto.

No entanto, para serem atingidos os bons resultados actuais, é necessário um diagnóstico e uma caracterização do estádio correctos, que permitam optar pelo protocolo terapêutico mais adequado. Deste último dependerá, finalmente, o sucesso do tratamento.

O diagnóstico das neoplasias da criança tem sofrido nos últimos anos uma grande evolução. Ao exame macroscópico, à microscopia óptica e à citoquímica tradicionais, juntaram-se os estudos de microscopia electrónica, de imunologia, de genética e de biologia molecular. Contudo, pela sua complexidade e custos, não são exequíveis em centros sem diferenciação oncológica.

Por isso, adoptando uma política de saúde quanto a concentração de recursos, existem actualmente no nosso País apenas quatro centros oncológicos pediátricos, localizados dois no Porto, no Hospital de S. João e Instituto Português de Oncologia de Francisco Gentil, um em Coimbra no Hospital Pediátrico, e um em Lisboa no Instituto Português de Oncologia de Francisco Gentil, onde são assistidas para diagnóstico, tratamento e seguimento, as cerca de 300 crianças que surgem anualmente com cancro.

As hipóteses diagnósticas são equacionadas de acordo com os dados colhidos e com a idade da criança: alguns tumores são mais frequentes na criança muito jovem, como o neuroblastoma e o tumor de Wilms; outros no adolescente, como o linfoma de Hodgkin, o osteossarcoma, ou o sarcoma de Ewing.

Os exames complementares são solicitados com base nas hipóteses diagnósticas mais pertinentes, partindo sempre dos mais simples, para os mais complicados, por exemplo do hemograma para o mielograma.

A este respeito cabe referir os chamados biomarcadores tumorais, substâncias encontradas em teores anormais em diversos fluidos orgânicos (sangue, urina, LCR, exsudados, transudados) ou em tecidos, os quais podem contribuir para o diagnóstico, caracterização do estádio evolutivo e para a avaliação dos resultados do tratamento.

Os dois mais comuns em Oncologia Pediátrica são glicoproteínas: a alfa-fetoproteína (AFP) e a beta-gonadotrofina coriónica humana (b-HCG), salientando-se, no entanto, que a elevação sérica dos mesmos poderá surgir em situações não neoplásicas (por ex, a AFP em doença hepática aguda, atrésia das vias biliares extra-hepáticas, hepatite, ataxia telangiectásia e tirosinémia).

Citam-se outros, alguns dos quais identificados por metabolómica e proteómica:

LDH, fosfatase alcalina, homocisteína, galectina-3, IGF-1(factor de crescimento), VEGF (factor de crescimento endotelial vascular) e endostatina, micro RNA, células tumorais circulantes, etc..

De referir igualmente que, ao contrário do que acontece no âmbito da medicina de adultos, em que os marcadores podem ser utilizados como rastreio (designadamente, dos cancros colo-rectal e da mama), em Pediatria a utilização dos marcadores tumorais deverá ser selectiva, estando em geral reservada para determinadas síndromas genéticas que predispõem a cancro (por ex. síndroma de Beckwith-Wiedemann, comportando risco elevado de hepatoblastoma e de tumor de Wilms).

O ácido vanilmandélico e o ácido homovanílico, metabólitos da norepinefrina e dopamina, são marcadores tumorais do neuroblastoma, o mais frequente tumor sólido extracraniano em idade pediátrica.

Como marcadores citogenéticos de prognóstico de neuroblastoma, citam-se a amplificação do proto-oncogene MYCN (ou N-myc) e a identificação do gene supressor CHD5, relacionado com deleção 1p36.1.

Os estudos de imagem a realizar para diagnóstico e definição do estádio (as radiografias convencionais, a ecografia, o ecodoppler, a tomografia axial computadorizada, a ressonância magnética, os estudos isotópicos com gálio, tálio, tecnécio, metaiodobenzilguanidina, ou crómio, a tomografia com emissão de positrões / de alta definição) têm as suas indicações precisas, que devem ser conhecidas e aplicadas criteriosamente.

A colheita de material para diagnóstico é combinada com os especialistas que vão processar o material, o qual deverá ser conservado em meios apropriados tendo em conta a realização de estudos subsequentes.

Esta colheita pode ser feita por punção do tumor por agulha fina (citologia aspirativa), com anestesia local, e realizada no próprio gabinete de consulta se o tumor tiver localização superficial. O número de células assim obtido é relativamente reduzido, mas os progressos operados ultimamente quanto ao processamento e ao estudo do material permitem, muitas vezes, um diagnóstico seguro. Nos tumores de localização profunda, esta punção terá que ser feita com controlo imagiológico e o doente anestesiado.

Nos tumores sólidos, a citometria de fluxo utiliza-se em especial para determinar o conteúdo de ADN como marcador prognóstico, sobretudo nos tumores cerebrais e medulares. Nos últimos anos verificou-se que tal técnica é de grande utilidade no diagnóstico de neuroblastoma e sarcoma de Ewing. E, com a incorporação de novos anticorpos monoclonais e sondas, espera-se alargar a aplicação e utilidade da referida técnica a outros tumores pediátricos.

Nalguns casos, a colheita de líquido ascítico ou pleural permite obter um número suficiente de células neoplásicas para se fazer o diagnóstico, como sucede frequentemente nos linfomas. Outras vezes, o material obtido é insuficiente e torna-se necessário recorrer a biópsia.

Por qualquer destes meios, o material colhido é estudado em microscopia óptica e caracterizado por técnicas de imunofenotipagem, de genética e biologia molecular e, por vezes, de microscopia electrónica. Desta forma, é possível obter informações conducentes a um diagnóstico seguro e identificar factores prognósticos que permitam optar pela terapêutica mais adequada.

Influência do ambiente

É consensual que os factores ambientais têm um papel preponderante na génese dos tumores do adulto e do idoso. A importância das radiações ionizantes, das substâncias químicas e das infecções víricas na oncogénese é bem conhecida. São numerosos os exemplos de exposições repetidas ao longo de anos que acabam por originar a neoplasia. O tabaco é um paradigma dessa situação.

Na criança, o primeiro ano de vida é o que corresponde a incidência de neoplasias é maior, reduzindo-se aquela progressivamente nos anos seguintes, para voltar a aumentar no início da adolescência. Assim sendo, se os factores ambientais têm alguma importância na génese dos tumores pediátricos, deduz-se que eles terão que actuar muito precocemente, por vezes ainda in utero ou até antes, a nível das gónadas dos progenitores.

Sendo um tema ainda controverso, apresentam-se seguidamente três exemplos que ilustram tal noção.

O primeiro diz respeito a pais que desempenharam profissões, antes ainda da concepção, em que houve exposição a determinados metais ou radiações, e em cujos filhos se tem descrito maior incidência de neoplasias.

O segundo exemplo é relativo a certas formas de leucemia mieloblástica da criança, diagnosticadas no primeiro ano de vida, as quais parecem ser devidas a uma exposição in utero a determinadas substâncias químicas do grupo dos inibidores da topoisomerase II. Estas leucemias caracterizam-se por rearranjos genéticos específicos no clone leucémico envolvendo o gene MLL, muitas vezes apenas detectado em genética molecular e não em genética convencional. Sucede que estes mesmos rearranjos genéticos são descritos como característicos de neoplasias secundárias da criança mais velha e do adulto, que foram tratados alguns anos antes, para uma primeira neoplasia, com citostáticos dos grupos das epipodofilotoxinas ou das antraciclinas. O que há de comum entre as epipodofilotoxinas e as antraciclinas é que são ambas inibidoras da topoisomerase II. Ora, algumas substâncias químicas entram, ainda que em pequenas doses, na indústria alimentar, e alguns antibióticos de uso corrente, do grupo dos inibidores da topoisomerase II, poderão fazer parte da dieta ou da prescrição medicamentosa da grávida. Naturalmente que nem todas as grávidas que se expõem a estas substâncias durante a gestação terão um filho com leucemia. Admite-se ter de haver uma predisposição genética na mulher grávida, que a tornará particularmente sensível a estes fármacos.

O terceiro exemplo diz respeito a substâncias químicas que, consumidas ou usadas durante a gravidez, são implicadas no aparecimento de neoplasias no filho, tais como a marijuana, o álcool, o benzeno e os pesticidas.

À semelhança do adulto, também algumas infecções víricas estão na origem de certas formas de cancro na criança: são bem conhecidas as relações entre a infecção pelo vírus da hepatite B e o carcinoma hepatocelular; pelo vírus do papiloma (HPV) e o cancro do colo do útero; e as relações entre o vírus de Epstein Barr e o linfoma de Burkitt africano ou a doença de Hodgkin.

Finalmente, a relação entre as radiações ionizantes e as neoplasias é conhecida desde o final do século XIX (Marie Curie terá falecido com leucemia). Ficaram tristemente célebres as crianças que, após irradiação do crânio para tratamento de infestação por pediculus capitis, surgiram com tumores do SNC ou que, após irradiação dum timo hiperplásico, surgiram com tumores deste órgão.

Actualmente, é bem conhecido o risco de incidência de tumores das partes moles, do osso, ou do SNC, em crianças previamente irradiadas para tratamento de neoplasias anteriores.

Por outro lado, estudos recentes encontraram uma relação entre o emprego de óxido nítrico (NO) aplicado em ventilação neonatal e cancro na idade pediátrica.

Se os factores ambientais acima referidos são hoje associados à génese das neoplasias da criança, convém notar, contudo, que estes casos são excepcionais e que para a maioria dos tumores pediátricos a relação com supostos factores ambientais não se conseguiu ainda estabelecer.

Genética

Na génese dos tumores intervêm fundamentalmente três tipos de genes: 1) os genes supressores (ou antioncogenes) dos tumores; 2) os oncogenes, derivados dos proto-oncogenes, que promovem a transformação maligna de determinadas células; e 3) os genes que promovem a estabilidade e a reparação do ADN.

Os genes supressores dos tumores (GST ou TSG) em situações de normalidade controlam a proliferação celular e promovem a apoptose (morte celular programada). Se houver inactivação de ambos os alelos de um TSG por mutação ou deleção, surgirá proliferação celular descontrolada, contribuindo para a formação de tumores.

Os oncogenes normalmente potenciam a proliferação celular, sendo que a mutação de um só alelo é suficiente para produzir crescimento celular descontrolado. Por outro lado, os genes de reparação e estabilidade do ADN, se forem inactivados, permitirão que as células portadoras de ADN alterado se transformem em células malignas e proliferem.

Abordando aspectos básicos de genética associados à oncologia, terá interesse para o clínico conhecer o significado da sigla da língua inglesa – MEN, muitas vezes citada na literatura: neoplasia endócrina múltipla. Tal conceito integra 3 diferentes doenças: MEN tipo 1 (MEN 1) causada por mutação no gene supressor; e MEN 2A e MEN 2B, causadas por mutações no proto-oncogene (designado RET). Como exemplo prático, e relativamente ao feocromocitoma, a situação de MEN 2A comporta um risco deste tumor ~ 50%, e a de MEN 2B superior a 50%.

Há tumores de transmissão hereditária em que é possível encontrar história familiar: é o caso do retinoblastoma e de certos adenocarcinomas da tiroideia de tipo medular em que, (40%, e 50 a 80% dos casos, respectivamente), há antecedentes de doença igual num dos progenitores.

Há famílias em que a incidência de determinadas neoplasias é muito superior à da população em geral. Cita-se a síndroma de Li-Fraumeni, em que a frequência de leucemia, de tumores das partes moles, nomeadamente rabdomiossarcoma, e de carcinoma da mama é, em várias gerações da mesma família, muito superior à habitual.

Há crianças com determinadas alterações genéticas em que há maior incidência de neoplasias. É o que sucede na trissomia 21 em que o risco de aparecimento de leucemia é vinte vezes superior ao das outras crianças. É também o caso da síndroma de WAGR, síndroma caracterizada por aniridia e atraso do desenvolvimento intelectual, em que é muito grande a probabilidade de tumor do rim (tumor de Wilms). É ainda o que sucede nas síndromas de instabilidade cromossómica como a síndroma de Bloom, a ataxia-telangiectasia ou a anemia de Fanconi, em que a ocorrência de linfomas é superior à da população pediátrica em geral.

Em todos os casos acima referidos há alterações genéticas que predispõem para o aparecimento de neoplasias por mecanismos ainda mal conhecidos.

Nas últimas décadas, têm sido descritas alterações genéticas nas células tumorais, não verificadas nas células normais. Algumas dessas alterações são aleatórias, traduzindo apenas uma grande instabilidade genética e, portanto, sem significado particular. Outras são, no entanto, específicas e têm hoje importância no diagnóstico, prognóstico e compreensão da génese do tumor.

A primeira alteração genética característica de uma neoplasia foi descrita na década de sessenta do século passado. Trata-se de uma translocação entre o cromossoma 9 e o cromossoma 22 no clone celular da leucemia mielóide crónica. Este cromossoma recebeu o nome de Philadelphia em homenagem à cidade onde foi inicialmente descrito. Muitas outras alterações cromossómicas estruturais (translocações, deleções) e quantitativas, ou seja, com variação do número de cromossomas, foram sendo descritas posteriormente, com maior frequência na última década, em leucemias, linfomas e tumores sólidos.

Com o advento da genética molecular percebeu-se que estas alterações são responsáveis por rearranjos do material genético, típicos de cada tumor, e com importância na oncogénese. Os progressos obtidos nesta nova ciência tornaram-se tão importantes que, actualmente, muitos diagnósticos são feitos, não pelos métodos clássicos da morfologia e imunocitoquímica, mas por Genética.

À medida que os conhecimentos em Genética vão progredindo, novas noções sobre oncogénese vão surgindo, ultrapassando o âmbito deste capítulo.

Justifica-se, no entanto, fazer referência à teoria de Greaves, pela visão global que lança sobre as eventuais causas de uma forma “nova” de leucemia aguda da criança, que poderá ser considerada como paradigma da oncogénese.

Nos países ocidentais regista-se um pico de incidência de leucemia aguda linfoblástica na criança entre os dois e os quatro anos de idade, não descrito noutras zonas do mundo. Trata-se de uma leucemia particularmente quimiossensível e, portanto, de melhor prognóstico. Curiosamente, esta forma particular de leucemia da criança, descrita pela primeira vez na Grã-Bretanha no final da década de 40, só foi encontrada nos EUA na década de 60, primeiro nas crianças de raça branca, e só depois nas crianças de raça negra, tendo atingido, apenas nos anos 80, o Japão.

A teoria de Greaves admite como possível uma relação entre o aparecimento deste tipo novo de leucemia e alterações registadas na vida das crianças destes países, a partir do final da segunda guerra mundial. Assim, o parto hospitalar em condições de assepsia em substituição do parto no domicílio, o curto período de aleitamento materno e sua substituição por leites dietéticos, a redução das fratrias e a substituição precoce do ambiente familiar pelo ambiente do infantário, condicionariam uma anormal estimulação de um sistema imunitário ainda imaturo que levaria à neoplasia.

Mais recentemente, verificou-se que muitas crianças com este tipo «novo» de leucemia apresentam no seu clone leucémico uma translocação (t) envolvendo os cromossomas 12 e 21, a t (12;21), o que condiciona uma fusão dos genes TEL e AML1.

Greaves demonstrou, através do exame do sangue destas crianças armazenado nos cartões de papel de filtro, (usados para o diagnóstico precoce de certas doenças no período neonatal, contendo sangue capilar), que esta t (12;21) era já detectável à nascença, ou seja, 2 a 4 anos antes de as mesmas adoecerem. Verificou-se, posteriormente, que apenas cerca de 1% das crianças nas quais é detectada esta translocação no período neonatal irá adoecer, de facto, com leucemia, admitindo-se, assim, ser necessário outro ou outros factores (infecciosos, na teoria de Greaves) para continuar o processo de oncogénese.

A teoria multifactorial desenvolvida por este autor para explicar a génese deste tipo de leucemia já era aplicada a outras neoplasias, como o retinoblastoma. Na verdade, segundo a teoria de Knudson, são necessárias duas deleções sucessivas no cromossoma 13 para que o retinoblastoma surja. Se ambas as mutações ocorrerem numa célula somática da retina, o tumor é esporádico, unilateral e mais tardio. Se a primeira mutação se der na célula progenitora, e a segunda na célula somática da retina, o tumor é hereditário, muitas vezes bilateral, e surge muito precocemente nos primeiros meses de vida.

Reportando-nos ao papel dos genes, (oncogenes e genes supressores) cabe referir que o HPV 19 induz transformação maligna inactivando o gene supressor do tumor.

O desenvolvimento do cancro pode ainda estar ligado ao imprinting do genoma, e que consiste na inactivação selectiva de um de dois alelos de certo gene.

Verifica-se, assim, haver uma relação entre Genética e Ambiente, aspecto subjacente na oncogénese da generalidade dos tumores pediátricos, desconhecendo-se, no entanto, muitos dos mecanismos íntimos de tal relação.

Importância do problema

Poucas áreas da Medicina sofreram tantas alterações nos últimos anos como a Oncologia Pediátrica. A maioria dos cancros em Pediatria tornou-se tratável. Doenças que eram incuráveis, como a leucemia linfoblástica aguda, atingiram probabilidades de cura superiores a 80%. Estes resultados devem-se, não só aos progressos no diagnóstico e tratamento, mas também à melhoria dos meios de suporte. As terapêuticas são cada vez mais estratificadas, de acordo com os diversos critérios de risco. Os conhecimentos adquiridos em ciências básicas como a Imunologia e a Genética, vieram abrir novas perspectivas no campo do diagnóstico e do tratamento. Os protocolos cooperativos internacionais permitiram acrescentar experiências, obtendo-se cada vez melhores resultados. Cirurgias e outras terapêuticas que causavam mutilações graves foram substituídas por técnicas que poupam a função e a estética. O objectivo deixou de ser o de “tratar a todo o custo”, para o de “tratar ao menor custo possível”.

Sendo a Oncologia Pediátrica uma subespecialidade ou ramo da Pediatria, este capítulo limitar-se-á a uma apresentação genérica de tópicos que, pela sua importância, deverão ser do conhecimento de todos os médicos.

Numa primeira parte, os mesmos serão abordados dando especial ênfase aos conceitos fundamentais sobre oncogénese, semiologia, diagnóstico e tratamento; e, numa segunda parte, aos grupos mais representativos da Oncologia Pediátrica: hemopatias malignas (leucemias, linfomas) e tumores sólidos (neuroblastoma e tumor de Wilms).

O retinoblastoma é abordado na parte referente à Oftalmologia, noutro volume do livro.

Aspectos epidemiológicos

A doença oncológica é rara na idade pediátrica. No entanto, no mundo ocidental o cancro representa a principal causa de morte em tal faixa etária. A incidência anual de novos casos é cerca de 16 por cada 100.000 crianças com menos de 15 anos, sendo um pouco mais elevada (21 por cada 100.000) até aos 18 anos.

Em Portugal, de acordo com o INE, há cerca de um milhão e setecentas mil crianças e jovens com idade inferior a quinze anos, estimando-se que o número de novos casos por ano atinja a cifra de cerca de trezentos e cinquenta.

Nas Figuras 1 e 2 e Quadro 1 são discriminadas, respectivamente, as neoplasias mais habituais na criança, segundo os dados estatísticos do National Cancer Institute (NCI) dos EUA, e do Serviço de Pediatria do Instituto Português de Oncologia de Lisboa.