O processo diagnóstico

O processo diagnóstico duma neoplasia maligna inicia-se no momento em que o clínico levanta a suspeita. Uma vez que o diagnóstico precoce contribui para melhorar o prognóstico, o doente deverá ser dirigido o mais brevemente possível para um serviço especializado em oncologia pediátrica tendo em perspectiva e probabilidade de realização de exames complementares. Efectivamente, o atraso no diagnóstico conduzirá a estádios mais avançados da doença e, por isso, a menor possibilidade de cura.

Sendo uma patologia pouco frequente e curável na globalidade dos casos, é de boa prática concentrar as crianças com cancro num número reduzido de centros oncológicos, detentores dos meios cada vez mais sofisticados de diagnóstico e tratamento.

Manifestações clínicas

Os sinais e sintomas dos tumores da criança são em geral incaracterísticos, pelo que poderá haver um período de latência relativamente longo entre o início das manifestações e o diagnóstico, o qual pode ser de semanas ou, nalguns casos, de meses.

Uma das características da maioria dos tumores da criança é a de serem embrionários, derivados da mesoderme ou da neuroectoderme sendo, por isso, do ponto de vista histológico, sarcomas. Por este facto, a sua localização raramente se verifica num órgão específico, ao contrário do que acontece com os tumores do adulto, que são predominantemente carcinomas de um determinado órgão. Há, naturalmente, excepções, como o retinoblastoma, quase sempre localizado no globo ocular, ou o osteossarcoma que é o tumor ósseo mais frequente, ou ainda o tumor de Wilms, localizado habitualmente num rim. Mas o rabdomiossarcoma e outros sarcomas das partes moles, o sarcoma de Ewing/PNET, o neuroblastoma, os teratomas e muitos outros tumores designados por “sólidos” podem ter topografia diversa, sendo a sua sintomatologia variável consoante a sua localização.

Nestes tumores sólidos, a primeira manifestação resulta, em regra, de um efeito de massa que o tumor exerce sobre as estruturas adjacentes: assim, o crescimento do tumor provoca dor, quer por compressão das raízes nervosas vizinhas, quer por estiramento da cápsula do órgão que o contém; pode induzir alterações neurológicas focais, quer por lesão de raízes nervosas, quer por compressão da medula espinhal por crescimento intracanal através dos buracos de conjugação; pode originar estase venosa por compressão vascular; pode induzir dificuldade respiratória por compressão das vias aéreas. Todos estes sinais e sintomas dependem, assim, da topografia do tumor e não do seu tipo.

Se o tumor for intracraniano, crescendo numa caixa pouco distensível, manifesta-se inicialmente por sinais de hipertensão intracraniana, de que as cefaleias matinais persistentes ou que acordam a criança de noite e que aliviam com o vómito são o paradigma. Outras vezes, convulsões não febris e sinais neurológicos focais que variam com a localização do tumor são as manifestações inaugurais. Qualquer destes sinais e sintomas deverá levar a um exame neurológico cuidadoso e urgente.

Os tumores torácicos originam, em regra, sintomas e sinais mais precocemente que os tumores abdominais, devido à menor elasticidade da caixa torácica: dificuldade respiratória (quer por compressão das vias aéreas, quer por derrame pleural, quer, ainda, por efeito mecânico sobre o diafragma); síndroma da veia cava superior por compressão venosa; ou síndroma de Claude Bernard Horner (ptose palpebral, miose, endoftalmia). Se a localização do tumor for o mediastino posterior, as manifestações inaugurais serão muito provavelmente neurológicas por compressão de raízes nervosas ou da espinhal-medula, podendo também haver, se o tumor atingir grandes dimensões, outras manifestações acima referidas.

Os tumores abdominais podem atingir grande volume antes de provocarem sintomas e a sua primeira manifestação pode ser apenas distensão abdominal, ou massa que se palpa mas que é assintomática, como sucede com frequência no tumor de Wilms, muitas vezes detectado pela mãe ao dar banho ao filho, ou pelo médico em observação de rotina. Outras vezes, a distensão abdominal é extrema e dolorosa, como acontece com o linfoma de Burkitt. Mais raramente, são as manifestações à distância, devidas a focos metastáticos, que levam a procurar o tumor primitivo, como sucede com frequência no neuroblastoma abdominal que pode revelar-se, por exemplo, por metastização óssea causadora de dor, ou cutânea, com o aparecimento de nódulos.

Os tumores pélvicos manifestam-se, em regra, por perturbação da micção e/ou defecação por compressão directa da bexiga ou do recto, ou por perturbação do funcionamento dos esfíncteres por compressão de nervos. Outras vezes, as primeiras manifestações são as parestesias dos membros inferiores por compressão radicular.

Se o tumor se localizar no osso, uma dor persistente sem história de traumatismo, uma massa tumoral palpável, ou uma fractura patológica, são os sinais e sintomas habituais, quer nos tumores primitivos (como o osteossarcoma ou o sarcoma de Ewing), quer nos metastáticos (como o neuroblastoma).

Nos restantes tumores (leucemias e os linfomas), as manifestações mais comuns são o aumento das dimensões dos gânglios linfáticos (adenomegálias), do fígado (hepatomegália), do baço (esplenomegália), febre, diátese hemorrágica e dor óssea. O que se torna difícil é valorizar correctamente estas manifestações. Na verdade, com excepção da diátese hemorrágica, que é menos habitual e mais preocupante, devendo levar à realização de exames complementares de diagnóstico urgentes (começando por um hemograma), as outras manifestações confundem-se com patologias infecciosas víricas ou bacterianas, de fácil resolução.

Assim, adenomegálias (gânglios linfáticos com diâmetro superior a 1 cm) na região cervical superior ou submandibular são geralmente secundárias a focos infecciosos bacterianos regionais, tão frequentes na criança, ou infecções víricas (Epstein Barr, citomegalovírus – CMV), ou outras, como a toxoplasmose. Caracterizam-se por regredirem facilmente com antibioticoterapia, ou espontaneamente, podendo reaparecer perante novo foco infeccioso. Será a sua persistência ou um aumento progressivo, apesar dos tratamentos habituais, que deverá levantar a hipótese de uma causa neoplásica (leucemia, linfoma, rabdomiossarcoma, carcinoma da nasofaringe, neuroblastoma), obrigando a um exame mais cuidadoso.

As adenomegálias cervicais inferiores, supra claviculares ou axilares têm, em regra, um significado mais ominoso, sendo mais frequentemente de origem neoplásica que infecciosa. São persistentes e têm consistência firme. Não têm sinais inflamatórios, não são dolorosas, e podem fundir-se em conglomerados. Deverão evocar, entre outros, o diagnóstico de neuroblastoma num lactente ou numa criança muito jovem, de linfoma não Hodgkin numa criança em idade pré-escolar ou escolar, ou de linfoma de Hodgkin em crianças mais velhas.

Por outro lado, as adenomegálias generalizadas com ou sem febre, acompanhadas ou não de hepatosplenomegália, deverão evocar o diagnóstico de infecção, muito provavelmente vírica (Epstein Barr, CMV, etc.). Também aqui será a não confirmação do respectivo diagnóstico, a persistência das manifestações, e o eventual aparecimento de sinais e sintomas mais preocupantes, como diátese hemorrágica ou dor óssea, que levarão a admitir a hipótese diagnóstica de leucemia/linfoma.

Há, contudo, alguns sinais/sintomas que são preocupantes ab initio, e devem orientar o médico para um diagnóstico urgente. Enumeram-se os principais (cuja identificação implica o encaminhamento atempado da criança para centro especializado):

• O aparecimento de massa tumoral nas partes moles do tronco ou membros, num lactente ou criança jovem, sem história de traumatismo, é sugestivo de rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing/PNET, ou neuroblastoma.
• A instalação de estrabismo fixo num lactente, ou o achado de leucocória (opacificação esbranquiçada na pupila), também designada como “olho-de-gato”, obrigarão a uma observação urgente por oftalmologista, com fundoscopia, de preferência sob anestesia, com a forte suspeita de retinoblastoma.
• Convulsões não febris, cefaleias persistentes que acordam a criança de madrugada e que aliviam com o vómito, sinais neurológicos focais, são manifestações que sugerem fortemente neoplasia do SNC, tornando fundamental uma observação cuidadosa por neurologista.
• Manifestações de opsomioclonus (mioclonias associadas a movimentos erráticos dos globos oculares) devem evocar a possibilidade de neuroblastoma.
• A instalação da síndroma de Claude Bernard Horner (ptose palpebral, miose, endoftalmia) poderá ser o primeiro sinal de um tumor cervical ou do tórax superior.
• O diagnóstico de miastenia gravis deve evocar a possibilidade de timoma ou neuroblastoma.
• Diarreia crónica pode ser a primeira manifestação de neuroblastoma ou de histiocitose de células de Langerhans.
• Diabetes insípida pode preceder o diagnóstico de histiocitose de células de Langerhans ou de tumor do SNC.
• Diátese hemorrágica (equimoses/petéquias/epistaxes/gengivorragias, etc.) podem traduzir patologia da medula óssea.
• Síndroma febril indeterminada e/ou perda de peso poderão ser as únicas manifestações de uma neoplasia oculta durante muito tempo, impondo esclarecimento.

Caracterização do estádio evolutivo (estadiamento)

Colocada a hipótese diagnóstica de neoplasia, duas providências se tornam urgentes: confirmar o diagnóstico e caracterizar o estádio evolutivo da doença, ou seja, determinar a grau de extensão da mesma.

Todas as crianças com cancro têm, à partida, uma determinada probabilidade de cura que varia, naturalmente, com o tipo de tumor e o respectivo estádio evolutivo. Tal probabilidade é superior à da generalidade dos adultos com cancro, já que os tumores da criança são mais químio-sensíveis e rádio-sensíveis que os do adulto.

No entanto, para serem atingidos os bons resultados actuais, é necessário um diagnóstico e uma caracterização do estádio correctos, que permitam optar pelo protocolo terapêutico mais adequado. Deste último dependerá, finalmente, o sucesso do tratamento.

O diagnóstico das neoplasias da criança tem sofrido nos últimos anos uma grande evolução. Ao exame macroscópico, à microscopia óptica e à citoquímica tradicionais, juntaram-se os estudos de microscopia electrónica, de imunologia, de genética e de biologia molecular. Contudo, pela sua complexidade e custos, não são exequíveis em centros sem diferenciação oncológica.

Por isso, adoptando uma política de saúde quanto a concentração de recursos, existem actualmente no nosso País apenas quatro centros oncológicos pediátricos, localizados dois no Porto, no Hospital de S. João e Instituto Português de Oncologia de Francisco Gentil, um em Coimbra no Hospital Pediátrico, e um em Lisboa no Instituto Português de Oncologia de Francisco Gentil, onde são assistidas para diagnóstico, tratamento e seguimento, as cerca de 300 crianças que surgem anualmente com cancro.

As hipóteses diagnósticas são equacionadas de acordo com os dados colhidos e com a idade da criança: alguns tumores são mais frequentes na criança muito jovem, como o neuroblastoma e o tumor de Wilms; outros no adolescente, como o linfoma de Hodgkin, o osteossarcoma, ou o sarcoma de Ewing.

Os exames complementares são solicitados com base nas hipóteses diagnósticas mais pertinentes, partindo sempre dos mais simples, para os mais complicados, por exemplo do hemograma para o mielograma.

A este respeito cabe referir os chamados biomarcadores tumorais, substâncias encontradas em teores anormais em diversos fluidos orgânicos (sangue, urina, LCR, exsudados, transudados) ou em tecidos, os quais podem contribuir para o diagnóstico, caracterização do estádio evolutivo e para a avaliação dos resultados do tratamento.

Os dois mais comuns em Oncologia Pediátrica são glicoproteínas: a alfa-fetoproteína (AFP) e a beta-gonadotrofina coriónica humana (b-HCG), salientando-se, no entanto, que a elevação sérica dos mesmos poderá surgir em situações não neoplásicas (por ex, a AFP em doença hepática aguda, atrésia das vias biliares extra-hepáticas, hepatite, ataxia telangiectásia e tirosinémia).

Citam-se outros, alguns dos quais identificados por metabolómica e proteómica:

LDH, fosfatase alcalina, homocisteína, galectina-3, IGF-1(factor de crescimento), VEGF (factor de crescimento endotelial vascular) e endostatina, micro RNA, células tumorais circulantes, etc..

De referir igualmente que, ao contrário do que acontece no âmbito da medicina de adultos, em que os marcadores podem ser utilizados como rastreio (designadamente, dos cancros colo-rectal e da mama), em Pediatria a utilização dos marcadores tumorais deverá ser selectiva, estando em geral reservada para determinadas síndromas genéticas que predispõem a cancro (por ex. síndroma de Beckwith-Wiedemann, comportando risco elevado de hepatoblastoma e de tumor de Wilms).

O ácido vanilmandélico e o ácido homovanílico, metabólitos da norepinefrina e dopamina, são marcadores tumorais do neuroblastoma, o mais frequente tumor sólido extracraniano em idade pediátrica.

Como marcadores citogenéticos de prognóstico de neuroblastoma, citam-se a amplificação do proto-oncogene MYCN (ou N-myc) e a identificação do gene supressor CHD5, relacionado com deleção 1p36.1.

Os estudos de imagem a realizar para diagnóstico e definição do estádio (as radiografias convencionais, a ecografia, o ecodoppler, a tomografia axial computadorizada, a ressonância magnética, os estudos isotópicos com gálio, tálio, tecnécio, metaiodobenzilguanidina, ou crómio, a tomografia com emissão de positrões / de alta definição) têm as suas indicações precisas, que devem ser conhecidas e aplicadas criteriosamente.

A colheita de material para diagnóstico é combinada com os especialistas que vão processar o material, o qual deverá ser conservado em meios apropriados tendo em conta a realização de estudos subsequentes.

Esta colheita pode ser feita por punção do tumor por agulha fina (citologia aspirativa), com anestesia local, e realizada no próprio gabinete de consulta se o tumor tiver localização superficial. O número de células assim obtido é relativamente reduzido, mas os progressos operados ultimamente quanto ao processamento e ao estudo do material permitem, muitas vezes, um diagnóstico seguro. Nos tumores de localização profunda, esta punção terá que ser feita com controlo imagiológico e o doente anestesiado.

Nos tumores sólidos, a citometria de fluxo utiliza-se em especial para determinar o conteúdo de ADN como marcador prognóstico, sobretudo nos tumores cerebrais e medulares. Nos últimos anos verificou-se que tal técnica é de grande utilidade no diagnóstico de neuroblastoma e sarcoma de Ewing. E, com a incorporação de novos anticorpos monoclonais e sondas, espera-se alargar a aplicação e utilidade da referida técnica a outros tumores pediátricos.

Nalguns casos, a colheita de líquido ascítico ou pleural permite obter um número suficiente de células neoplásicas para se fazer o diagnóstico, como sucede frequentemente nos linfomas. Outras vezes, o material obtido é insuficiente e torna-se necessário recorrer a biópsia.

Por qualquer destes meios, o material colhido é estudado em microscopia óptica e caracterizado por técnicas de imunofenotipagem, de genética e biologia molecular e, por vezes, de microscopia electrónica. Desta forma, é possível obter informações conducentes a um diagnóstico seguro e identificar factores prognósticos que permitam optar pela terapêutica mais adequada.