Definição e importância do problema
A pancreatite (processo inflamatório do pâncreas caracterizado pela presença de edema intersticial, infiltração por células inflamatórias e vários graus de necrose) é uma doença que afecta todas as idades, sem predomínio de sexo. Por ser pouco frequente em idade pediátrica é muitas vezes esquecida e subdiagnosticada. A noção actual de que o trauma e a doença multissistémica podem causar pancreatite, bem como o reconhecimento crescente desta efecção como causa de dor abdominal e vómitos, têm contribuído para aumento da incidência da pancreatite aguda nos últimos 10 a 15 anos.
Classificação
Recentemente, foram publicados pelo “International Study Group of Pediatric Pancreatitis: In Search for a Cure (INSPPIRE)” as definições das 3 formas de pancreatite em Pediatria.
A pancreatite aguda (PA) é um processo inflamatório agudo da glândula pancreática.
A pancreatite crónica, rara na criança, é definida pela presença de lesões inflamatórias crónicas caracterizadas pela destruição do tecido exócrino, presença de fibrose e, num estado avançado da doença, lesão do tecido endócrino. É diagnosticada na presença de: (1) dor abdominal típica mais achados imagiológicos característicos ou (2) insuficiência exócrina e achados imagiológicos ou (3) insuficiência endócrina e achados imagiológicos.
A pancreatite crónica inclui fundamentalmente a pancreatite hereditária (mutações no gene PRSS1), a pancreatite tropical juvenil e a pancreatite autoimune (podendo cursar com elevação de gamaglobulinas, de IgG ou IgG4 e a presença de autoanticorpos). Descrevem-se igualmente formas obstrutivas pancreático-biliares e tóxico-metabólicas, de etiopatogénese comum com as formas agudas (ver adiante).
A chamada PA recorrente é observada em cerca de 10% dos casos após um primeiro episódio de PA, sendo mais frequente em crianças com alterações estruturais, ou associada a doença sistémica (lúpus eritematoso, fibrose quística, pancreatites genéticas). Estão descritos casos idiopáticos.
Etiopatogénese
Na pancreatite a autodigestão da glândula pelas suas próprias enzimas constitui um dos mecanismos essenciais. Em condições de normalidade o pâncreas está protegido deste fenómeno pelas seguintes razões:
- armazenamento das enzimas em grânulos de zimogénio;
- secreção da maior parte das enzimas em forma de precursores que se activam exclusivamente a nível duodenal;
- cossecreção de inibidores das proteases.
Efectivamente, a ruptura de um destes mecanismos de protecção leva a activação prematura das enzimas no próprio pâncreas, estando demonstrado experimentalmente que as enzimas activadas provocam:
- destruição proteolítica do tecido pancreático;
- necrose dos vasos sanguíneos com consequente hemorragia;
- necrose gorda pelas enzimas lipolíticas, e
- reacção inflamatória.
Salienta-se que, após actuação do factor etiológico, há libertação de citocinas com consequente deplecção de antioxidantes e ulterior activação de pró-enzimas.
Estas alterações ocorrem em graus variáveis, desde a doença ligeira (necrose gorda peripancreática e edema intersticial) à doença grave (necrose gorda peri e intrapancreática, necrose do parênquima e hemorragia) associada a choque e falência multiorgânica.
O envolvimento pancreático pode ainda ser localizado ou difuso, com consequentes alterações, quer da função exócrina, quer da endócrina. Estudos mais recentes usando ratinhos knock-out evidenciam outras vias de lesão pancreática para além da tripsina, que poderá ser apenas uma das “peças do puzzle“. Distúrbios na via da autofagia e disfunção lisossomial das células acinares pancreáticas compreendem outros mecanismos patológicos inter-relacionados na génese da PA.
Na idade pediátrica a etiopatogénese é muito mais variada do que no adulto, em que cerca 80% dos casos de PA estão associados ao alcoolismo e a doença do tracto biliar. (Quadro 1 descrevendo por ordem decrescente de frequência, as principais causas implicadas na idade pediátrica).
Em cerca de 8-35% dos casos não é possível estabelecer a causa da pancreatite.
QUADRO 1 – Factores etiológicos de pancreatite aguda na idade pediátrica
Comuns |
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Menos comuns |
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Raros |
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- As anomalias das vias biliar e pancreática (por ex. quistos do colédoco, os coledococeles, pâncreas anular, disfunção do esfíncter de Oddi e canal pancreático-biliar comum (pancreatite biliar) surgem em todas as séries pediátricas como uma das três primeiras causas de pancreatite, comparticipando esta em cerca de 30%. A obstrução da via biliar, podendo dever-se a obstrução por cálculo em mais de 50% das situações, tem como factores predisponentes doenças hemolíticas, obesidade, fibrose quística, antecedentes de reacção do íleo, e hepatopatias em geral. A formação de “lama” ou “rolhão” biliar descreve-se nas pancreatites biliares no contexto de nutrição parenteral ou do emprego de certos fármacos. As anomalias estruturais do pâncreas, mais raras, estão em geral associadas a pâncreas divisum. Um procedimento que pode comparticipar em cerca de 2-7% a pancreatite é a colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE).
- Uma grande diversidade de fármacos pode provocar PA na criança, sendo os mais frequentemente implicados o valproato de sódio (o mais referido na literatura), a L-asparaginase, a prednisolona e a 6-mercaptoprurina. Os mecanismos em causa, discutíveis, por vezes estão associados. Admite-se toxicidade directa, hipersensibilidade e hiperlipidémia ou hipercalcémia secundárias à administração dos mesmos.
- Depois das formas idiopáticas, nas várias séries publicadas nos últimos anos, os casos de PA associada a doenças multissistémicas graves têm aumentado. Destas, a síndroma hemolítica urémica é a principal responsável (em cerca de 35% dos casos), admitindo-se o papel da ureia, da hemólise ou de um possível factor pancreático lesivo como mecanismos possíveis da pancreatite, isoladamente ou em associação. Outras causas de doença sistémica são a sépsis, o choque, o LES e a doença inflamatória intestinal.
- O trauma é também uma causa comum de PA na criança (entre 10-40% ). Na maioria dos casos trata-se de situação acidental (por exemplo queda sobre o guiador da bicicleta); no entanto, os casos descritos resultantes de maus tratos são cada vez mais frequentes.
- As infecções surgem em menos de 10% dos pacientes com pancreatite, relevando-se os vírus como os agentes infecciosos mais frequentes, e colocando-se em primeiro lugar o vírus da parotidite. Contudo outros podem estar implicados como: enterovírus, vírus de Epstein-Barr (VEB), das hepatites A e E, rotavírus, adenovírus, citomegalovírus (CMV), da rubéola, coxsackie, herpes-varicela-zoster, do sarampo e influenza. Nos países do terceiro mundo e nas regiões tropicais, a obstrução do canal de Wirsung pelo parasita Ascaris lumbricoides tem sido associada a casos de PA.
- As causas metabólicas de PA são menos frequentes; incluem situações diversas, como cetoacidose diabética, hipertrigliceridémnia e hipercalcémia (a qual poderá ser secundária a hiperparatiroidismo). Mais raramente, há casos associados a aminoacidémias e a doenças do ciclo da ureia.
- As pancreatites hereditárias e outras formas afins de pancreatite que ocorrem em famílias com uma incidência de PA superior à da população em geral, enquadram-se no grupo de pancreatites agudas menos comuns, com etiopatogénese do foro genético; segundo alguns autores, estas formas integram igualmente as classificações das pancreatites crónicas e ou recorrentes. Com efeito, nos últimos anos têm sido descritas diversas entidades de pancreatites associadas a mutações em diversos genes, designadamente:
- mutações no gene que codifica o CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator);
- mutações no gene que codifica o tripsinogénio catiónico (PRSS1);
- mutações no gene que codifica o inibidor da tripsina pancreática (serine protease inhibitor, Kazal type 1- SPINK1). Tais mutações foram identificadas como importantes na génese da pancreatite aguda recorrente e crónica.
Mais recentemente foram descritas mutações no gene do quimiotripsinogénio (CTRC) e no gene receptor sensor de cálcio (CASR) como factores causais de pancreatites genéticas. De salientar que há casos descritos em que foi demonstrada associação de genes mutantes, por ex. SPINK1 e CFTR.
Todas estas mutações geram uma activação prematura do tripsinogénio a nível da célula acinar, ou desregulação nos mecanismos de protecção que controlam a actividade da tripsina.
Com o desenvolvimento da genética, torna-se lógico admitir que a proporção de casos idiopáticos tenderá a diminuir. - As pancreatites autoimunes são causa de pancreatite recorrente aguda ou crónica. Subdividem-se em: do tipo 1 (associada a hipergamaglobulinémia e aumento IgG4); e do tipo 2, geralmente relacionada com outras doenças autoimunes, por exemplo a doença inflamatória intestinal.
Manifestações clínicas
A dor abdominal é o sintoma mais frequente. Geralmente de início súbito, intensa e localizada ao epigastro, pode, contudo, ser gradual, constante ou intermitente, e difusa ou localizada noutros quadrantes. A irradiação típica para o dorso referida nos adultos é observada somente em cerca de 1,6-5,6% dos casos. Como sintomatologia comum citam-se: irritabilidade (a valorizar em crianças que não verbalizam), distensão abdominal, ausência ou diminuição da peristalse, defesa abdominal e febre, vómitos, náuseas e anorexia. As refeições são um factor agravante da dor e dos vómitos.
O achado mais frequente é a dor à palpação do epigastro. O abdómen pode estar distendido, com diminuição dos ruídos hidro-aéreos (quadro de íleo paralítico). A criança assume muitas vezes uma posição anti-álgica, com flexão dos joelhos e das ancas /posição “em gatilho”. Febre baixa, taquicárdia, hipotensão e icterícia, podem estar presentes. Equimoses nos flancos (sinal de Gray Turner) ou na região periumbilical/coloração “azulada da pele” (sinal de Cullen), são raramente observadas nas pancreatites hemorrágicas graves.
Diagnóstico
O diagnóstico de PA é clínico, laboratorial e imagiológico. Na ausência de um exame complementar específico que confirme o diagnóstico, a elevação da amilase ou da lipase séricas (pelo menos 3 vezes o limite superior do normal), constitui ainda o parâmetro biológico mais clássico. No entanto, em cerca de 10-15% dos casos, ambas as enzimas podem evidenciar inicialmente níveis normais coincidindo com evidência clínica e radiológica de PA. De referir que valores mais elevados não estão relacionados com a etiologia.
A amilasémia, elevada quando surgem os primeiros sintomas, assim permanece na maioria dos casos durante 5 a 10 dias. No entanto, tal parâmetro, com semi-vida mais curta que a lipase, pode normalizar mais precocemente que esta. Por sua vez, o doseamento urinário da amilase está aumentado em todas as situações de hiperamilasémia; mas tal aumento é mais tardio.
Sendo a lipase quase exclusivamente sintetizada pelo pâncreas, as respectivas sensibilidade e especificidade são superiores às da amilase. Aquela, aumentada no início da pancreatite, permanece elevada durante mais tempo (respectivamente 8-14 dias versus 1-4 dias). Como em determinada proporção de casos, até 10%, apenas a lipase está elevada, ambos os marcadores devem ser doseados na suspeita de pancreatite. Os níveis de amilase e lipase numa PA podem ser tanto mais baixos quanto menor a idade da criança.
Salienta-se, a propósito, que a amilasémia pode estar aumentada nas seguintes situações: parotidite, doença inflamatória intestinal, anorexia nervosa, bulimia, litíase biliar, perfuração de úlcera péptica, e certas doenças sistémicas (acidose metabólica, insuficiência renal, queimadura, traumatismo craniano).
Outras enzimas, como a fosfolipase A2, a tripsina, a elastase, a proteína específica do pâncreas (PASP), e a proteína associada à pancreatite (PAP), embora com valores elevados na PA, não têm superioridade diagnóstica em relação à amilase ou à lipase.
Observa-se frequentemente leucocitose, hiperglicémia, hipocalcémia, hiperbilirrubinémia, assim como valores elevados das transaminases, da fosfatase alcalina e da glutamil transpeptidase (GGT).
A ecografia e a tomografia computadorizada (TAC) abdominais são os exames mais usados para documentar a PA, determinar a gravidade e identificar complicações. Os achados ecográficos mais frequentes são o aumento de volume do pâncreas, traduzindo edema, e a diminuição da ecogenicidade. A TAC, o exame radiológico de escolha para avaliar a gravidade e detectar complicações quando a doença se prolonga, só será necessária em cerca de 1/3 dos casos. De salientar que uma TAC com contraste, realizada precocemente no início da doença, poderá diminuir o fluxo sanguíneo às áreas já isquémicas e, deste modo, aumentar as regiões de necrose.
A colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) ou a colangiopancreatografia por ressonância magnética (MRCP), de preferência com estimulação com secretina, devem ser realizadas apenas nos casos de episódios recorrentes de pancreatite, na suspeita de defeito estrutural, de distorção ou ruptura ductal e, nalguns casos, de pancreatite litiásica.
Em 30% dos casos, a radiografia simples do abdómen evidencia o clássico sinal da “ansa sentinela”.
Tratamento
O tratamento da PA, essencialmente de suporte, depende da gravidade da doença.
Os critérios de gravidade estabelecidos para os adultos não são aplicáveis na idade pediátrica. Recentemente, o Midwest Multicenter Pancreatic Study Group, baseado nos critérios de Ranson e Glasgow, propôs um índice de gravidade (score PAPS) para a criança, atribuindo 1 ponto a cada um dos seguintes parâmetros: idade (< 7 anos), peso (<23 Kg), leucocitose (>18.500/mmc), lactato-desidrogenase (>2.000 IU/L), sequestração de fluidos durante 48 horas (>75 ml/kg/48h), calcémia às 48h (<8,3 mg/dl), albumina às 48h (<2,6 g/dl) e subida da ureia em 48h (>5 mg/dl). O valor de corte (cutt of) indiciando mau prognóstico corresponde à verificação de mais de 3 critérios presentes.
Das crianças com 0 a 2 pontos, 8,6% têm PA grave com mortalidade de 1,4%. Com 2 a 4 pontos, 38,5% têm PA grave e mortalidade de 5,8%. Com 5 a 7 pontos 80% têm PA grave e mortalidade de 10%.
Num estudo retrospectivo sobre PA na idade pediátrica concluiu-se que um valor sérico de lipase >7 vezes o normal nas primeiras 24h era factor previsível de PA grave, com uma sensibilidade de 85% e especificidade de 54%.
As crianças com pancreatite grave devem ser tratadas em unidades de cuidados intensivos.
A terapêutica nas formas ligeiras a moderadas inclui: analgesia (paracetamol, cetorolac e analgésicos opióides), anti-eméticos, fluidos endovenosos e “descanso” da glândula.
A ressuscitação com fluidos deve ser precoce e agressiva (suprimento ~1,5 x as necessidades hídricas).
O início precoce de alimentação entérica é actualmente recomendado. Nos adultos, verificou-se que a alimentação entérica precoce reduz as complicações da pancreatite aguda.
Entre 1-3 dias após o início de pancreatite aguda pode iniciar-se alimentação entérica (por via oral, nasogástrica ou nasojejunal). A dieta pode ser regular, contrastando com recomendações mais antigas de dietas hipolipídicas.
A alimentação parentérica geralmente não está indicada, a menos que haja intolerância à entérica, fístula pancreática ou síndroma compartimental abdominal.
Os antibióticos devem ser reservados para os casos de necrose infectada, não estando recomendados profilacticamente.
Vários tipos de terapêutica estão a ser actualmente investigados em adultos em situações de pancreatite aguda. São exemplos os estudos pré-clínicos e clínicos utilizando diversos tipos de fármacos: anti-secretores pancreáticos (ex. glucagom, atropina, somatostatina/octreótido); inibidores das proteases (ex. aprotinina, mesilato de gabexato e o nafomostato); imunomoduladores (ex. análogos da proteína C); AINE (ex. indometacina, actualmente aprovada por via rectal imediatamente após CPRE); antioxidantes (ex. acetilcisteína, metionina, betacaroteno, selénio, ácido ascórbico, alfa-tocoferol e vitamina A); e antifibrinolíticos (ex. ácido epsilon-aminocapróico).
Na maioria dos estudos, os resultados são controversos e os fármacos ainda não estão aprovados para aplicação na prática clínica.
De referir ainda a transplantação de células Beta (em fase de investigação), e os estudos em que se procedeu ao isolamento e diferenciação de células pancreáticas ductais com a potencialidade de secreção de insulina.
Complicações e prognóstico
Nos casos de pancreatite aguda não complicada verifica-se em geral recuperação em 4-5 dias.
Durante a primeira semana, as potenciais complicações são em geral as sistémicas: hiperglicémia, hipocalcémia, hiperlipidémia, hipercaliémia, acidose metabólica e coagulação intravascular disseminada.
As complicações tardias ocorrem após a segunda semana de doença e incluem os pseudoquistos (definidos como uma colecção homogénea rica em enzimas pancreáticas, sem revestimento epitelial, contidos por uma membrana de tecido de granulação), e os abcessos. O risco de se desenvolver quisto ou pseudoquisto é maior nas pancreatites causadas por traumatismo abdominal (39%) do que nas relacionadas com outras causas (5%).
As manifestações clínicas dos pseudoquistos são dores abdominais com náuseas e vómitos e, mais raramente, icterícia. Muitas vezes é palpável uma massa epigástrica. A ecografia permite o diagnóstico.
A remissão espontânea dos pseudoquistos é frequente, mas estão descritas complicações: abcesso, hemorragia, fístulas e ruptura. A punção percutânea sob controlo ecográfico poderá permitir a evacuação definitiva do quisto; por vezes, é necessário tratamento endoscópico ou cirúrgico.
No campo da pancreatite crónica, há a registar a possível evolução para insuficiência pancreática endócrina e exócrina. Por outro lado, determinados estudos apontam para o risco de cancro pancreático futuro.
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