1. CUTIS LAXA

Definição

O termo cutis laxa engloba um grupo heterogéneo de doenças raras, originadas por défice metabólico da síntese das fibras elásticas do tecido conjuntivo, ou por sua alteração degenerativa proteolítica, facto que justifica a designação de elastólise ou de elastorrexis generalizada. Tem sido também designada dermatocalázio.

Existem formas congénitas determinadas geneticamente (autossómicas dominantes, autossómicas recessivas ou ligadas ao cromossoma X), de aparecimento mais precoce, e formas adquiridas.

Etiopatogénese e manifestações clínicas

Descrevem-se as seguintes formas congénitas:

1. A mais frequente, mais grave e de início precoce transmite-se de modo autossómico recessivo, compreendendo: – o tipo relacionado com mutação dos genes da fibulina 4 e fibulina 5 (FBLN4 e FBLN5); e – o tipo relacionado com mutação do gene ATP6V0A2;
2. A forma autossómica dominante, relacionada com mutação do gene da elastina (ELN em 14q32.1, 7q11.2);
3. A forma autossómica dominante ou recessiva resultante de mutação do gene da fibulina 5 (FBLN5 ou DANCE, sigla de Developmental Arteries and Neural Crest EGF like em 14q32.1);
4. A forma ligada ao cromossoma X (adenosina trifosfatase transportadora do cobre (ATP7A em Xq12-q13).

1. SÍNDROMA de MARFAN

Definição

A síndroma de Marfan (SM) é uma afecção sistémica do tecido conectivo resultante de mutações no gene que codifica a fibrilina-1 da matriz extracelular, com consequente anomalia na síntese daquela. Caracterizada essencialmente por anomalias músculo-esqueléticas, oculares e cardiovasculares, o diagnóstico baseia-se nos dados clínicos, alguns dos quais são dependentes da idade.

Etiopatogénese

Salienta-se que a fibrilina-1 é uma glicoproteína que abunda nos tecidos elásticos e não elásticos (componentes fundamentais de artérias, estruturas oculares, esqueleto, pulmões e pele), desempenhando um papel importante na formação e estabilidade das fibras elásticas, assim como na sua deposição na matriz.

Definição e importância do problema

A epidermólise bolhosa (EB) engloba um grupo heterogéneo de situações hereditárias de gravidade variável caracterizadas pela formação de bolhas dérmicas em resposta a traumatismos mínimos. A fragilidade da pele está relacionada com mutações em genes que codificam diversas proteínas estruturais, intra ou extracelulares, as quais são responsáveis pela resistência mecânica do tecido dérmico. A incidência é cerca de 1/50.000 recém-nascidos vivos, salientando-se que ambos os sexos e todas as raças são afectados por igual.

Manifestações clínicas

A EB compreende três subtipos fundamentais, com diversas variantes, de acordo com a expressão clínica e o local da união dermoepidérmica onde se forma a lesão típica: a bolha. (Figura 1)

Definição, importância do problema e etiopatogénese

A síndroma de Alport (SA) é uma doença genética rara caracterizada por glomerulopatia, frequentemente associada a surdez neurossensorial; nalgumas famílias têm sido relatados casos de amaurose. Classicamente é abordada no âmbito da Nefrologia.

As alterações genéticas estão associadas a marcada variabilidade quanto à apresentação clínica, história natural e alterações histológicas.

Na maioria das situações (cerca de 85%) comprovou-se hereditariedade ligada ao cromossoma X, causada por mutação no gene COL4A5, codificando a cadeia alfa-5 do colagénio tipo IV, componente major da membrana basal.

As formas autossómicas recessivas são causadas por mutações nos genes COL4A3 e COL4A4 no cromossoma 2, codificando respectivamente as cadeias alfa-3 e alfa-4 do colagénio tipo IV.

Em cerca de 5% dos casos foi descrita uma forma autossómica dominante relacionada com o locus dos genes COL4A3-COL4A4.

Os achados da biópsia renal na primeira década de vida revelam escassas alterações através da microscopia convencional. Mais tarde, ao nível dos glomérulos pode desenvolver-se proliferação mesangial e espessamento da parede dos capilares, levando a esclerose glomerular progressiva. À medida que a doença progride, surgem atrofia tubular, inflamação intersticial e fibrose assim como acumulação lipídica nas células tubulares e intersticiais (foam cells). Os achados da imunopatologia são em geral inconclusivos.

A incidência da afecção é estimada em 1-2/10.000 indivíduos.

Manifestações clínicas

Todos os doentes com SA têm micro-hematúria assintomática, a qual pode ser intermitente em idades jovens. Poderão surgir episódios recorrentes de hematúria franca, em geral cerca de 1-2 dias após infecção do tracto respiratório em 50% dos casos. No sexo masculino observa-se com frequência proteinúria, enquanto no sexo feminino tal alteração pode estar ausente ou ser mais ligeira e/ou intermitente. A proteinúria é progressiva, sendo que, pela segunda década de vida poderá atingir o valor de > 1 grama/24 horas, o que traduz evolução para síndroma nefrótica. Ulteriormente poderá surgir insuficiência renal entre a adolescência e os 40 anos.

Quanto à hipoacúsia, trata-se de anomalia de percepção afectando inicialmente as frequências altas, nunca congénita, desenvolvendo-se em 90% dos casos no sexo masculino com formas hemizigóticas ligadas ao X, em 10% das formas heterozigotas do sexo feminino e em 67% dos doentes com a forma autossómica recessiva.

As anomlias oculares ocorrendo em 30-40% dos doentes com a forma ligada ao X, incluem lenticonus anterior (extrusão da porção central do cristalino para a câmara anterior – sinal patognomónico), lesões maculares e erosões na córnea.

Estão descritos casos raros, associados a SA, de leiomiomas do esófago, tracto respiratório inferior e genital feminino, em associação a anomalias nas plaquetas.

Exames complementares e diagnóstico

A suspeita de SA é clínica. Para o diagnóstico torna-se fundamental proceder à realização de história clínica rigorosa, rastreio com análise de urina aos familiares em 1º grau, audiograma e exame oftalmológico.

Para a confirmação importa proceder a biópsia renal, tornando-se fundamentais os dados morfológicos obtidos através de estudo por microscopia electrónica da membrana basal glomerular evidenciando áreas de menor espessura alternando com áreas mais espessas, e granulações densas (aspecto em “tela de cesto”).

É possível proceder ao estudo genético relacionado com as formas ligadas ao X e com as mutaões no gene COL4A5.

O diagnóstico pré-natal está indicado para famílias com membros portadores de formas ligadas ao X e com mutação identificada.

Prognóstico e tratamento

O risco de disfunção renal progressiva conduzindo a fase terminal é mais elevado nas formas hemizigóticas e nas autossómicas recessivas homozigóticas. A fase terminal surge em 75% dos casos antes dos 30 anos de idade nas formas hemizigóticas ligadas ao X. Nas formas heterozigóticas ligadas ao X o risco é de 12% pelos 40 anos e de 30% pelos 60 anos.

Não existe terapêutica específica para a SA. Os inibidores enzimáticos de conversão da angiotensina (e possivelmente os inibidores dos receptores da angiotensina-2) poderão retardar a evolução. A diálise está indicada nos casos de insuficiência renal. Nas formas de insuficiência renal irreversível a transplantação renal é procedimento que tem permitido bons resultados. (ver capítulo sobre Hipertensão arterial e Insuficiência renal)

Definição e importância do problema

As síndromas de Ehlers-Danlos (SED) constituem um espectro clínica e geneticamente heterogéneo de afecções do tecido conectivo resultante de mutações nos genes que determinam a síntese do colagénio; trata-se duma genodermatose/conectivopatia congénita. Tal situação apresenta como características fundamentais, alteração da integridade dos tecidos de suporte do organismo, a qual tem como consequência hiperelasticidade cutânea, hipermobilidade articular e fragilidade das estruturas teciduais.

Estimando-se uma prevalência aproximada de 1/5.000 indivíduos, independente de sexo, raça ou área geográfica, a SED é a afecção mais frequente do tecido conectivo, incluída nalguns livros de texto nos capítulos de abordagem de “alterações vasculares” ou de “doenças da derme”.

De referir que, pelo amplo espectro de manifestações (desde formas oligossintomáticas a formas exuberantes), algumas formas poderão ser subdiagnosticadas. A forma mais grave é a hiperlaxidão vascular que poderá culminar em rupturas arteriais.

Manifestações clínicas

Cutâneas

A pele é fina, de aspecto atrófico e hiperelástica, excepto na SED IV. Verifica-se pregueamento excessivo da pele ao deslizar-se o dedo do observador sobre a mesma, voltando à posição inicial ao cessar o estiramento, ao contrário do que acontece com a cutis laxa em que o pregueamento se mantém.

Nas áreas de atrito, como cotovelos, joelhos ou regiões pré-tibiais, a pele tem aspecto brilhante, por vezes hiperpigmentada, com frequentes cicatrizes de aspecto papiráceo ou de papel de fumar.

Articulares e ósseas

A hipermobilidade articular, característica da doença, predispõe a lesões ligamentosas e luxações recidivantes que poderão conduzir a artroses.

Tal hipermobilidade pode ser objectivada mediante a escala de Beighton, baseada em cinco manobras exploratórias: a) a extremidade do primeiro dedo da mão pode ser colocada de modo passivo sobre a face anterior do antebraço (1 ponto para cada lado); b) a dorsiflexão passiva do 5º dedo da mão é inferior a 90º (1 ponto para cada mão); c) o cotovelo hiperestende-se mais de 10º (1 ponto para cada cotovelo); d) o joelho hiperestende-se mais de 10º (1 ponto para cada joelho); e) a flexão do tronco com os joelhos em extensão permite que as palmas se estendam no solo (1 ponto).

Com base nestes parâmetros de avaliação, considera-se hipermobilidade nos casos com pontuações iguais ou superiores a 5/9.

Os pés planos e a escoliose fazem também parte das manifestações articulares das SED. Poderá verificar-se igualmente osteopénia.

Outras

A fragilidade das estruturas vasculares explica o frequente aparecimento de hematomas secundários a traumatismos mínimos, assim como o aumento do tempo de hemorragia e a tendência hemorrágica em intervenções cirúrgicas e extracções dentárias.

Classificação

Segundo a classificação actual, consideram-se os seguintes tipos de SED:

• Clássico (incluindo os anteriores tipos I e II): caracteriza-se por hiperelasticidade e fragilidade cutâneas, prolapso mitral, assim como hipermobilidade articular.
  Outras manifestações cutâneas incluem pseudotumores moluscóides que resultam da acumulação de gordura no tecido conectivo; e, igualmente, as chamadas pápulas piezogénicas que traduzem herniação de gordura para a derme, observáveis designadamente nos pés e região calcaneana.
  Com transmissão autossómica dominante/AD, o defeito molecular resultante de mutações nos genes COL1A1, COL5A1 e COL5A2 traduz-se por alteração na estrutura nas cadeias alfa-1 e alfa-2 do colagénio V. A esperança de vida não está reduzida;
• Com hipermobilidade (correspondendo ao anterior tipo III): caracteriza-se por hipermobilidade articular quase exclusivamente, tem uma fraca expressão dérmica, não se verificando fragilidade tecidual; também dor musculoesquelética e osteoartrite associadas desde a fase inicial. De transmissão AD ou AR, resultante de mutações no genes COL3A1, o defeito molecular, não completamente esclarecido, poderá relacionar-se com a formação duma molécula – tenascina-X (TNX) a partir do colagénio;
• Vascular (correspondendo ao anterior tipo IV – arterial equimótico), de transmissão AD, resultante de mutações no genes COL3A1, levando à redução da síntese de colagénio III: corresponde à forma mais grave, com fragilidade vascular e tecidual importantes conduzindo a ruptura espontânea das grandes artérias, vísceras ocas, útero, o que diminui a esperança de vida. Nas mulheres grávidas um dos riscos é a ruptura uterina com consequente parto prematuro e elevada morbilidade.
  Ao contrário do que acontece nas formas clássicas, neste tipo a pele não é hiperelástica, mas sim hipotrófica (fina, frágil e translúcida), com elevada incidência de cicatrizes quelóides, e a hipermobilidade articular somente afecta as pequenas articulações;
• Cifoscoliótico (correspondendo ao anterior tipo VI), de transmissão AR: caracteriza-se por hiperelasticidade cutânea, hipermobilidade articular, hipotonia muscular neonatal grave, cifoscoliose progressiva, (hábito semelhante ao da síndroma de Marfan), osteopénia com risco de fracturas. Por córnea frágil existe risco de ruptura do globo ocular. O defeito molecular, por mutação no gene PLOD, traduz-se em défice de lisil-hidroxilase que pode ser demonstrada por diagnóstico pré-natal através do doseamneto em amniócitos; no RN a actividade da lisil-hidroxilase pode ser avaliada em cultura de fibroblastos na derme;
• Com artrocalázia (correspondendo aos anteriores tipos VII A e VII B), resultante de mutações no genes COL1A1-tipo A e COL1A2-tipo B, levando à não clivagem do amino terminal do procolagénio de tipo I.
  O tipo A, com transmissão AD, é caracterizado por baixa estatura, hiperextensibilidade articular marcada, tendência para luxações articulares, hiperelasticidade dérmica moderada e osteopénia.
  O tipo B também se transmite de forma AD, caracteriza-se por hiperelasticidade da pele e marcada hipermobilidade articular;
• Com dermatosparaxis (anteriormente tipo VII C): caracteriza-se por ruptura prematura das membranas, restrição do crescimento, membros curtos, atraso no encerramento das fontanelas, fragilidade cutânea, pele frágil e redundante, hérnias de grandes dimensões, laxidão articular e sinais dismórficos craniofaciais (micrognatia e globos oculares proeminentes); transmite-se de modo AR. Resultante de défice de N-peptidase do colagénio tipo I, origina não clivagem do amino terminal do procolagénio de tipo I;
• Não classificados (anteriormente tipos V, VIII, X, XI, IX, e de forma progeróide caracterizada por hiperlaxidão cutaneoarticular, atraso mental, estatura baixa, aspecto símile progéria e periodontite).

Actualmente debate-se a existência independente doutras variedades de SED: o tipo V de transmissão ligada ao sexo, a forma VIII ou periodontótica, a forma X associada a deficiência de fibronectina, e outras formas inespecíficas.

A síndroma de Menkes, anteriormente classificada como SED IX, já não se inclui hoje neste grupo.

Exames complementares

O diagnóstico baseia-se na clínica. Em casos especiais recorre-se à biópsia cutânea para análise da ultraestrutura do colagénio mediante microscopia electrónica, análise da produção de colagénio anómalo por cultura de fibroblastos para avaliação da actividade da lisil-hidroxilase, ou detecção de mutações genéticas. Como foi referido antes, pode proceder-se ao diagnóstico pré-natal, indicado em função dos antecedentes familiares: determinação da lisil-hidroxilase.

Em função do contexto clínico e perante suspeita de osteopénia poderá proceder-se a absorciometria DEXA.

No contexto de SED do tipo vascular deve proceder-se ao ecocardiograma com periodicidade para excluir aneurisma aórtico.

A arteriografia está contra-indicada.

Diagnóstico diferencial

As SED podem ser confundidas com cutis laxa, mas as características de ambas as situações são diferentes. Nos casos de cutis laxa as pregas da pele são redundantes, enquanto na SED a pele é hiperextensível, voltando rapidamente à posição anterior quando deixa de se pinçar.

Na SED, pela fragilidade da pele, formam-se equimoses ou escoriações e hemorragias ao mínimo trauma. Nos casos de intervenções cirúrgicas, o risco de deiscência de suturas é muito acentuado.

A hipermobilidade articular pode ser observada noutras doenças do tecido conectivo.

Sempre que a anamnese e exame objectivo sugiram SED, está indicada avaliação prioritária com análise de sangue para detecção de mutação no gene COL5A1 como forma de rastreio. Se for positiva, confirma-se o diagnóstico de SED. Se for negativa, deve continuar-se com a detecção da mutação no gene COL5A2 que, sendo positiva, também confirmará o diagnóstico; se negativa, está indicada a biópsia da pele.

O diagnóstico diferencial de SED faz-se ainda com a síndroma de Marfan e síndromas de hipermobilidade articular familiar, entre outras entidades. (ver capítulos seguintes)

Tratamento

Não existindo tratamento específico, as medidas exequíveis dizem respeito a tratamento de suporte e a tratamento das complicações. Nesta perspectiva recomenda-se: – protecção mecânica das áreas de atrito; – evicção de desportos de contacto e de actividades com risco de traumatismo; – promoção de exercícios de descarga (natação) para fortalecer a musculatura e melhorar a estabilidade articular, etc..

A reparação cirúrgica das lesões e distensões ligamentosas graves é difícil, uma vez que os ligamentos suturados cicatrizam com dificuldade, o que obriga a reter os pontos de sutura o dobro do tempo habitual.

Alguns autores preconizam o uso de desmopressina para o tratamento de hemorragias perioperatórias. Actualmente nalguns centros utiliza-se o celiprolol, um beta-1 antagonista e beta-2 agonista que contribui para reduzir os eventos vasculares.

Nos casos de osteopénia confirmada está indicada a administração de vitamina D.

Haverá que informar as mulheres grávidas e os médicos obstetras sobre o risco de ruptura uterina nos casos de SED do tipo vascular.

Sistematização e importância do problema

Um grupo importante de displasias esqueléticas integra entidades clínicas devidas a alterações dos receptores transmembrana, entre as quais se encontram as condrodisplasias associadas a defeitos do receptor 3 do factor de crescimento de fibroblastos (FGFR3) e a defeitos do receptor da PTH (ver atrás).

Entre as displasias relacionadas com mutações em diferentes loci no gene FGFR3 (sendo que a localização da mutação se correlaciona com o fenótipo) incluem-se:

1. A displasia tanatófora de tipo I e II – a condrodisplasia letal mais comum, com uma prevalência de 1/35.000 nascimentos;
2. A acondroplasia, a displasia esquelética/condrodisplasia, não letal, mais frequente, evidenciando prevalência de 1/15.000 a 1/40.000 nascimentos; e
3. A hipocondroplasia.

Neste capítulo procede-se a uma abordagem sucinta das referidas condrodisplasias (1., 2., e 3.) dando ênfase à acondroplasia e a aspectos do diagnóstico diferencial.

1. DISPLASIA TANATÓFORA

Trata-se duma displasia grave, em geral letal no pré-parto (geralmente pré-termo) ou nas primeiras horas de vida, tendo decorrido a gravidez com poli-hidrâmnio. No exame físico ressalta fenótipo peculiar caracterizado essencialmente por macrocefalia, por vezes deformação craniana em “folha de trevo”, hipoplasia média facial, pescoço curto, tórax longo e estreito “em sino”, e membros muito curtos.

A destrinça entre tipo I e tipo II decorre de padrões radiográficos esqueléticos específicos. Sob os pontos de vista genético e biomolecular, cabe referir que no tipo I a mutação se situa no códon 650, com substituição de lisina por ácido glutâmico, enquanto no tipo II se associa a deleção da porção terminal carboxílica do FGFR3.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial principal faz-se com a acondrogénese, especialmente na forma homozigótica.

Nesta última situação a cabeça é de maiores dimensões, a ossificação é mais deficiente nos corpos vertebrais, especialmente na região lombar, verificando-se ausência no sacro, púbis, ílio e ísquio.

2. ACONDROPLASIA

Etiopatogénese e genética

A acondroplasia é o protótipo das condrodisplasias.

Todos os doentes com a acondroplasia típica têm mutações no gene FGFR3, códon 380 (arginina substituída por glicina), sendo a transmissão do tipo autossómico dominante; na sua maioria, os casos decorrem de uma nova mutação de progenitores normais.

Uma vez que, entre a população adulta com nanismo a acondroplasia é relativamente frequente, e frequentes são os casamentos entre tais pacientes, existe o risco hereditário de transmitir a cada descendente a doença (risco de 50% para as formas heterozigóticas, e 25% para as formas homozigóticas, estas últimas geralmente letais no período neonatal).

Manifestações clínicas

Tipicamente, o recém-nascido tem membros curtos, tronco alongado e estreito, macrocefalia com fronte proeminente, fontanela grande e nariz curto e dentes apinhados.

As alterações vertebrais manifestam-se por estreitamento do canal medular ao nível da coluna cervical e lombar. A gibosidade lombar que se verifica nas primeiras idades é substituída, com o avançar dos anos, por lordose lombar.

As alterações cranianas podem acompanhar-se de hidrocefalia em 6% dos casos, e de compressão ao nível do buraco occipital (5-10% dos casos) com risco de apneia central e morte súbita. Por vezes tal patologia pode associar-se a instabilidade da coluna cervical.

São comuns os quadros de hipoacusia e otite média recorrente associados a estenose do cavum, o que por vezes poderá estabelecer indicação para amigdalectomia.

O encurtamento dos membros é mais acentuado nos segmentos proximais e os dedos exibem muitas vezes uma configuração em tridente. O encurvamento mais acentuado da tíbia é notório, ao mesmo tempo que se verifica que o comprimento do perónio é desproporcionalmente mais comprido do que a tíbia.

Verifica-se hiperextensibilidade articular, embora ao nível do cotovelo se verifique restrição na extensão. Geralmente o comprimento ao nascer é anormalmente reduzido ou, por vezes, está no limite inferior do normal. Em regra, na idade adulta, a estatura é cerca de 118-145 cm no sexo masculino, e 112-136 cm no sexo feminino.

A inteligência é normal, excepto nos casos complicados de lesões neurológicas graves.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial faz-se essencialmente com outras formas de displasia com membros curtos, tais como, as displasias tanatófora, acondrogénese, metatrópica, torácica asfixiante, diastrófica, hipocondroplasia e síndroma de Ellis-van Creveld.

Actuação prática

A prestação de cuidados a pacientes com a patologia em análise implica um apoio multidisciplinar. De acordo com determinada sintomatologia específica, e com a coordenação por pediatra ou médico de família, poderão estar indicadas certas intervenções invasivas no âmbito da ORL, ortopedia e neurocirurgia.

Em centros especializados, com o apoio do endocrinologista, têm sido utilizados (de forma não consensual entre especialistas) fármacos tais como a GH (hormona de crescimento recombinante) e um análogo do péptido natriurético do tipo C como medidas para estimular o crescimento ósseo.

3. HIPOCONDROPLASIA

A hipocondroplasia partilha características clínicas e radiológicas esqueléticas com a acondroplasia, mas em menor grau e é mais ligeira. As dismorfias faciais são mais suaves, sendo que por vezes apenas é notória a proeminência frontal. Na idade adulta, em média são atingidas estaturas da ordem de 140 cm no sexo masculino e de 135 cm no sexo feminino.

Caracterizando-se esta condrodisplasia por muita heterogeneidade genética, cabe referir que em cerca de 3/4 dos pacientes foram detectadas alterações no gene FGFR3, correspondendo a mutação mais comum a alteração no códon 470; contudo, segundo a literatura, foram também detectadas anomalias ao nível do códon 540.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial faz-se essencialmente com a acondroplasia, pela sua expressão clínica e radiológica menos marcada. Com efeito, o fenótipo facial é aparentemente normal na hipocondroplasia, o que não acontece naquela.

Actuação prática

Quanto a actuação terapêutica do foro médico, nalguns centros tem sido utilizada a GH recombinante, a exemplo do que foi referido a propósito da acondroplasia.

Definição e importância do problema

O termo osteogénese imperfeita (OI) designa um grupo de displasias ósseas hereditárias, heterogéneas sob os pontos de vista clínico e genético, causadas por defeitos estruturais ou quantitativos do colagénio de tipo I, o componente principal da matriz extracelular do osso e pele.

Integrando diversos tipos (ver adiante), caracteriza-se por osteoporose (a OI é a causa genética mais frequente de osteoporose), fragilidade óssea, fracturas patológicas e outras anomalias do tecido conectivo tais como escleróticas azuis, dentinogénese imperfeita e surdez progressiva. Na infância a incidência da referida entidade oscila entre 1/10.000 e 1/20.000.

Etiopatogénese

1. Os defeitos quantitativos ou estruturais do colagénio do tipo I originam o amplo espectro clínico da OI (sobretudo OI dos tipos I a IV – ver adiante), salientando-se que o colagénio do tipo I é o componente primário da matriz extracelular do osso e da pele.
   A grande maioria dos indivíduos afectados evidencia mutações nos genes COL1A1 ou COL1A2, localizados em 17q21.31-q22 e 7q22.1; os referidos genes codificam a síntese das duas cadeias alfa do colagénio de tipo I.
   A heterogeneidade clínica da OI explica-se possivelmente pela grande diversidade de mutações que se têm objectivado nos genes atrás referidos.
   As mutações resultantes numa diminuição de cadeias pró-alfa-(I) podem dar lugar a fenótipos ligeiros de OI de tipo I, enquanto as deleções com perda de exões ou as inserções, de que resulta alteração da estrutura proteica, podem ser responsáveis por fenótipos mais exuberantes.
   Refira-se, entretanto, que ainda não se conhece bem, nem a relação entre a mutação e o fenótipo do doente, nem a causa da variabilidade clínica dentro da mesma família.
2. O colagénio de tipo I é um heterodímero composto por duas cadeias, alfa-1 e alfa-2. As cadeias sintetizam-se como procolagénio, com um domínio helicoidal central formado por sequências de Gly-X-Y, em que Gly é a glicina, X é com frequência prolina, e Y a hidroxiprolina. A presença de glicina é importante para a formação da hélice. Nos extremos carboxilo ligam-se pequenas cadeias laterais, e coincidindo com a ligação, produz-se hidroxilação dos resíduos de prolina e lisina da hélice.
   Na OI de tipo I ligeira observa-se um defeito quantitativo do colagénio que se origina porque, ainda que o alelo alfa-1 seja nulo, produzem-se pequenas quantidades de colagénio normal.
   Os defeitos estruturais são de dois tipos – em 80% dos casos trata-se de mutações pontuais com substituição dos resíduos de glicina, sendo que a substituição de glicina nas duas cadeias alfa dá origem a quadros de distinta gravidade (em 1/3 dos pacientes, quando ocorre na cadeia alfa-1, o quadro é letal, enquanto se ocorrer na cadeia alfa-2, tal poderá não acontecer); e – em 20% dos casos trata-se de defeitos da ligação atrás referida.
   Em duas regiões de união à cadeia alfa-1 a mutação é letal, assim como em oito regiões espaçadas regularmente na cadeia alfa-2 na zona de união a proteoglicanos.
   Entre os tipos clássicos de OI a mais frequente e ligeira é a do tipo I.

Definição e importância do problema      

As displasias esqueléticas, também designadas osteocondrodisplasias/OCD, integram um grupo, clínica e geneticamente  muito heterogéneo, de entidades caracterizadas por alterações do crescimento e desenvolvimento do esqueleto (osso e cartilagem – esta última com importância na formação óssea -, em cuja composição entra o tecido conectivo).

Com uma prevalência na data do nascimento cerca de 1/4.000, tal patologia é explicável por mutações em genes. De salientar que há formas clínicas que se manifestam durante o primeiro ano de vida ou, mais tarde, na segunda infância.

De acordo com a mais recente classificação de tais doenças (International Working Group on Bone Dysplasias, 2015 e The Nosology and Classification of Genetic Skeletal Disorders and Online Mendelian Inheritance in Man – OMIM; www.omim.org/), foram já identificadas cerca de 450 entidades, divididas em 42 grupos, relacionados com 364 genes conhecidos.

Embora as manifestações clínicas se relacionem com o esqueleto, na maioria dos casos, os tecidos não esqueléticos estão também envolvidos. Aquelas têm, pois, um largo espectro, oscilando entre ligeiras e por vezes não detectadas, e formas graves e letais in utero. A letalidade, num contexto de hipocrescimento desarmónico, resulta geralmente de tórax de reduzidas dimensões, de hipoplasia pulmonar e de disfunção respiratória.

Muitas displasias esqueléticas graves podem ser diagnosticadas no período pré-natal por ecografia a partir das 20 semanas de gestação, aspecto com implicações clínicas importantes no plano de actuação futura. O diagnóstico é também já possível através do estudo do ADN fetal em sangue da mãe, grávida.

Quanto à hereditariedade, são descritos diversos padrões principais: autossómico recessivo ou dominante (AR, AD), dominante ou recessivo ligado ao X, e ligado ao Y. A acondroplasia, produzida por alteração no gene FGFR3, é a displasia óssea mais frequente, apresentando-se com uma incidência em nados vivos de 1/10.000 a 1/30.000. (ver adiante)

Histopatologia fundamental

Relevando a importância da cartilagem na formação e desenvolvimento do esqueleto, a repercussão do osso e da cartilagem nos músculos, tendões e ligamentos, e o facto de o tecido conectivo fazer parte da composição do osso e cartilagem, importa referir esquematicamente que a patologia em análise pode ser consequência de alteração:

• do tecido mesenquimatoso ou forma jovem do tecido conectivo (o qual tem como elemento constitutivo essencial fibrilhas da proteína principal – colagénio – que actuam como elemento de suporte dos tecidos de diversos órgãos e sistemas);
• da actividade de osteoblastos e osteoclastos; ou ainda
• de outras proteínas complexas da matriz extracelular.

Aspectos semiológicos 

A abordagem dos casos sugestivos de displasia esquelética implica um conjunto de procedimentos semiológicos, salientando sucintamente:

1. Anamnese, a qual deverá inquirir sobre antecedentes familiares tendo em atenção aspectos somatométricos dos progenitores e doutros familiares;
2. Somatometria rigorosa do paciente: peso, comprimento ou altura, perímetro cefálico, comprimento do braço, relação segmento superior (SS) do corpo/segmento inferior (SI) do corpo.
   • A relação SS/SI considerada normal até à adolescência oscila entre 1,6 e 0,93; se tal relação no recém-nascido for superior a 1,8 está-se em geral perante uma situação de baixa estatura desproporcionada associada a membros curtos; se a relação for inferior 0,93 está-se em geral perante uma situação de baixa estatura com tronco curto.
     Se as extremidades dos dedos das mãos (habitualmente atingindo a coxa no seu terço superior) estiverem ao nível da crista ilíaca ou acima desta, a desproporção torna-se evidente.
   • Importa igualmente averiguar qual a região do corpo com maior encurtamento (segmento do membro ou tronco).
     Se a porção proximal de um membro – respectivamente úmero ou fémur – constituir a parte mais curta, está-se perante um encurtamento chamado rizomélico (por ex. acondroplasia). Se o encurtamento afectar a parte medial do membro – respectivamente antebraço ou perna – o encurtamento é designado mesomélico. Se o encurtamento se verificar na parte distal do membro – respectivamente mãos e pés – o encurtamento é chamado acromélico.
     Se o tronco corresponder à área predominantemente mais curta, o mesmo é acompanhado de pescoço, tórax e coluna vertebral mais curtos.
3. Detecção de eventuais anomalias associadas salientando-se a prioridade da observação, logo no período neonatal da laringe, traqueia e região cervical.
4. Exame radiográfico do esqueleto com medições dos vários segmentos dos membros, tórax, coluna (salientando-se a elevada incidência de anomalias vertebrais cervicais, etc..
5. Exames complementares vários a seleccionar em função do contexto clínico: estudo citogenético, exame da pele (histoquímico, cultura de fibroblastos para estudo do colagénio, etc.), bioquímico (balanço do cálcio/fósforo, fosfatase alcalina, etc.), genético, biomolecular, biópsia da cartilagem e do osso, etc..

Manifestações clínicas

As osteocondrodisplasias mais representativas e ou frequentes integram os seguintes grandes grupos:

I – Displasias esqueléticas propriamente ditas

1. Relacionadas com o crescimento ósseo
   1. Osteodisplasias cujo exemplo prototípico é a osteogénese imperfeita, que se distingue das restantes pela fragilidade óssea, associada às características gerais atrás referidas;
   2. Condrodisplasias, associadas a genes que são essenciais para o crescimento e desenvolvimento do esqueleto, tendo em conta o papel da cartilagem na formação óssea; as mesmas englobam dois subgrupos:
      2.1) casos em que predominam membros curtos; e
      2.2) casos em que predomina tronco curto.
2. Não relacionadas com o crescimento ósseo

1. 1. Disostoses, ou anomalias isoladas de determinado osso ou de ossos de determinada região anatómica não conduzindo em geral a encurtamento da estatura e ou dos membros, e cuja etiopatogénese pode ser diversa. Em geral, trata-se de alterações simétricas, deformações esqueléticas, mobilidade articular anormal, protuberâncias articulares ou periarticulares, deformações ósseas da base do crânio, costelas curtas, fenda palatina, etc., que, por sua vez, podem afectar os tecidos não esqueléticos.

II – Displasias não esqueléticas (ou do tecido conectivo)

Estas afecções, em geral designadas por não esqueléticas (mais propriamente, predominatemente não esqueléticas), partilham características comuns com as displasias esqueléticas no que se refere à etiopatogénese (mutação de determinados genes com papel especial no referido tecido conectivo) e têm uma expressão clínica mais relevante ao nível de tecidos não esqueléticos (exceptuando na síndroma de Marfan e aracnodactilia congénita). Como exemplos, citam-se: defeitos cardíacos na síndroma de Ellis-van-Creveld, descolamento da retina na displasia espondiloepifisária, disfunção renal na distrofia torácica asfixiante, imunodeficiência na hipoplasia cartilagem-cabelo, etc..