QUADRO 1 – Classificação da falência medular de acordo com a gravidade

Disqueratose congénita (DC)

A DC é uma síndroma de insuficiência medular congénita, mais frequentemente com um padrão de hereditariedade ligado ao cromossoma X. Na forma clássica, apresenta-se com:

• A tríade clássica de displasia ectodérmica (coloração anormal da pele do pescoço e tronco surgindo habitualmente entre os 6 e os 8 anos), displasia ungueal e leucoplasia da mucosa oral;
• Medula óssea hipocelular afectando as três séries hematopoiéticas.

Trata-se, pois, de uma forma de displasia ectodérmica geneticamente heterogénea, relacionada com defeitos na manutenção dos telómeros (encurtamento progressivo).

As alterações hematológicas (na generalidade, aplasia medular e pancitopénia) surgem em cerca de 50% dos casos por volta dos 10 anos de idade.

Nas formas atípicas as manifestações mucocutâneas surgem após a insuficiência medular.

Por vezes, as manifestações hematológicas, precedendo a pancitopénia, consistem em trombocitopénia ou anemia macrocítica e níveis elevados de hemogobina F.

As alterações genéticas da DC podem ser mutações no gene DKC1, o qual codifica a disquerina, uma proteína implicada na via das telomerases. Outros genes implicados são o TERC e o TERT.

Existem duas variantes do fenótipo mais grave:

• Síndroma de Hoyeraal-Hreidarsson (hipoplasia cerebelosa e atraso do desenvolvimento psicomotor); e
• Síndroma Revesz (semelhante à Hoyeraal-Hreidarsson), mas associada a retinopatia exsudativa.

O diagnóstico de DC implica a presença de 2 dos sinais da tríade clássica associada a uma mutação conhecida ou telómeros curtos. A existência de telómeros curtos no sangue periférico é o achado mais característico, ao ponto de a verificação de telómeros de comprimento normal poder excluir DC.

O diagnóstico de DC pode ser difícil, dado que 50% dos doentes não têm mutação identificada; assim, a medição dos telómeros linfocitários constitui um elemento fundamental para o diagnóstico.

Existe susceptibilidade aumentada para o desenvolvimento de neoplasias como SMD/leucemia mielóide, e tumores sólidos (epiteliais da cabeça e pescoço e região anogenital).

O tratamento é essencialmente de suporte. Poderão ser ponderados o TCPH e, eventualmente, a utilização de androgénios.

Anemia de Diamond-Blackfan

Trata-se duma aplasia eritróide “pura”. A transmissão hereditária é variável; na maioria, trata-se de casos esporádicos.

Segundo os resultados laboratoriais, verifica-se anemia macrocítica tipicamente isolada (podendo, no entanto, coexistir neutropénia e/ou trombocitopénia ligeiras), acompanhada de elevação da hemoglobina fetal (Hb F) e aumento da adenosina deaminase eritrocitária (ADAe).

O aumento da ADAe, de causa não totalmente esclarecida, foi proposto como marcador diagnóstico, com uma sensibilidade de 84% e especificidade de 95%.

A mutação mais frequentemente encontrada é a da proteína ribossomal RPS19 (25%). Em 50% dos casos não existe nenhuma mutação conhecida.

As manifestações surgem no recém-nascido ou durante o primeiro ano de vida em 90% dos casos. Do fenótipo podem fazer parte: baixa estatura/comprimento, polegar trifalângico, pterigium colli, lábio leporino, etc..

A terapêutica passa essencialmente pelo suporte transfusional (sobretudo no primeiro ano de vida) e corticoterapia (60% dos doentes têm resposta, devendo utilizar-se a dose mínima eficaz). Nos casos em que exista elevada dependência transfusional, deverá ser discutida a possibilidade de TCPH.

Existe risco elevado de neoplasias, nomeadamente de mielodisplasia/leucemia mielóide aguda, neoplasia do cólon e de osteossarcoma.

Síndroma de Shwachman-Diamond (SSD)

A etiopatogénese prende-se com uma mutação no gene SBDS, que codifica uma proteína necessária ao metabolismo do ARN.

A SSD é caracterizada por neutropénia (pode estar também presente anemia e trombocitopénia de menor gravidade), insuficiência pancreática exócrina e disostose metafisária.

Em tais situações pode também verificar-se baixa estatura, má progressão ponderal, exantema, alterações dos dentes, bem como sindactilia. Além da história clínica, o doseamento da elastase fecal, do tripsinogénio e da isoamilase pode ser útil para o diagnóstico.

Trombocitopénia amegacariocítica

(ver capítulo sobre Trombocitopénia)

Esta afecção deve ser suspeitada em doentes com trombocitopénia isolada sem os estigmas clássicos da anemia de Fanconi ou da síndroma de trombocitopénia com ausência de rádio (síndroma TAR). Por vezes, são verificadas comorbilidades como microcefalia, baixo peso de nascimento, alterações do neurodesenvolvimento, cardiopatia, anomalias estruturais do sistema nervoso central e anomalias ósseas.

A apresentação clínica na maioria dos casos integra a presença de trombocitopénia isolada, ausência de megacariócitos na medula e evolução para pancitopénia. A hereditariedade pode ser autossómica recessiva ou ligada ao cromossoma X. Em geral, relaciona-se com mutações no gene do receptor da trombopoietina (MPL); contudo, outros genes foram implicados como RUNX1, ANKRD26, MYH9 e PTPN1.

Existe risco de evolução para SMD/LMA. A realização de TCPH, que é curativa, idealmente deve ser realizada previamente à falência medular.

Linfo-histiocitose hemofagocitária

Esta síndroma (hemofagocitária) consiste num quadro de hiperinflamação com desregulação da resposta imune e, consequentemente, inefectiva. Pode ser de causa genética ou secundária a infecções (designadamente por VEB, CMV), a doenças malignas, situações autoinflamatórias ou a doenças metabólicas.

Verifica-se hipercrescimento de histiócitos com consequente fagocitose histiocitária das células sanguíneas nos gânglios linfáticos, medula óssea, fígado e baço.

As manifestações mais típicas são: pancitopénia, hepatosplenomegália, hipertrigliceridémia e pleiocitose no líquido cefalorraquidiano.

Hemoglobinúria paroxística nocturna

(ver Capítulo próprio)

Esta doença, rara na infância, manifesta-se em geral depois dos 5 anos de idade. Caracterizando-se por hemólise intravascular moderada a grave, é mediada pelo complemento e pode estar associada a anemia aplástica, trombose e ferropénia.

Em cerca de 30% dos casos comprova-se hipoplasia medular. A AA pode apresentar-se por expansão de um clone que já perdeu o grupo glicosil fosfatidilinositol (GPI), característico da hemoglobinúria paroxística nocturna (HPN). A citometria de fluxo para pesquisa dos grupos GPI deve ser feita de forma a excluir clones HPN.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial em geral faz-se com situações que cursam com citopénias associadas a:

1. Infiltração ou fibrose medular (leucemia, tumores sólidos como neuroblastoma, doenças de armazenamento, osteopetrose e mielofibrose) acompanhada de pancitopénia.
2. Carência de vitamina B₁₂ e ácido fólico em que se verifica destruição intramedular de elementos hematopoiéticos.
3. Destruição periférica aumentada (ao nível do baço, fígado ou outros territórios do sistema reticuloendotelial) de células sanguíneas maduras – hiperesplenismo – associada a quadros clínicos diversos tais como hipertensão portal, talassémia, histiocitose, malária e doenças de armazenamento.
   São a favor de destruição periférica a presença de reticulocitose, elementos eritróides ou mielóides imaturos no esfregaço de sangue periférico, plaquetas de dimensões aumentadas, elevação do nível de bilirrubina não conjugada e da desidrogenase láctica, e diminuição da haptoglobina.

4. Crises aplásticas no contexto de anemia hemolítica crónica (sobretudo relacionada com infecção por Parvovirus B19).
5. Citopénia isolada da linhagem eritrocitária – eritroblastopénia transitória da infância na qual ocorre supressão imunológica transitória da eritropoiese, em geral entre os 6 meses e os 3 anos de idade, e de modo insidioso, na criança previamente saudável. A anemia pode ser grave, mas a remissão é espontânea em 1-2 meses. Ao contrário da anemia de Diamond-Blackfan, a percentagem de HbF é normal e a anemia é sempre normocítica.

Tratamento da AA grave e muito grave

As medidas gerais de suporte em situações de insuficiência medular, a ponderar em função do quadro clínico e hematológico, incluem:

• Transfusões de plaquetas (se valor < 10.000/μL em doentes assintomáticos, < 20.000/μL se febre ou se hemorragia activa) e de concentrado eritrocitário (se Hb < 6-7 g/dL ou em doentes sintomáticos).
  Os produtos deverão ser irradiados e deverá ser minorado o número de transfusões (com o objectivo de se diminuir o risco de doença do enxerto contra hospedeiro associada à transfusão, e de hemossiderose secundária). Nas adolescentes há que ponderar a supressão da menstruação.

• Antibioticoterapia de largo espectro (por exemplo piperacilina tazobactam em associação, ou não, a aminoglicosídeo, mediante gravidade do caso e de acordo com orientações institucionais) por via parentérica em situações acompanhadas de febre e após colheitas de sangue ou outros produtos para exames culturais.

Na AA o tratamento de primeira linha é o alotransplante medular precoce (com sobrevivência de 85-97%). Na ausência de dador familiar, ou não relacionado histocompatível, deve ser iniciada imunossupressão com globulina antitimócito de cavalo (melhor resposta que a de coelho), associada a ciclosporina A de acordo com as recomendações internacionais. A terapêutica imunossupressora está associada a taxas de resposta entre 60-75%, com uma sobrevivência de 80-90% e recidiva de 10-30%.

Como segunda linha poderão ser utilizados outros imunossupressores, ser considerada a utilização de agonistas rTPO ou outras modalidades de transplante (haploidêntico).

O tratamento da AA moderada é controverso dado que a evolução é variável; certa parcela de casos evolui para AA severa e outra parcela regride espontaneamente.

Nas SFMH, para além da terapêutica específica para a insuficiência medular deve providenciar-se:

• Vigilância clínica rigorosa na perspectiva sobretudo de neoplasias; e
• Aconselhamento genético.