• Anemia: traduz uma progressiva diminuição do número de glóbulos vermelhos e da hemoglobina por falência de produção. Manifesta-se por palidez da pele e mucosas, taquicardia, tonturas, etc.. De referir que os valores de hemoglobina encontrados são, por vezes, muito baixos (3 ou 4 g/dL) mas relativamente bem tolerados, devido à lenta instalação da anemia.
• Febre, em regra não muito elevada, está relacionada com os mecanismos fisiopatológicos da leucemia: libertação de pirogénios pelos blastos ou pelos macrófagos e linfócitos que procuram controlar o clone leucémico. Desaparece com o início do tratamento. No entanto, pode ser consequência de infecção, facilitada pela redução do número de leucócitos normofuncionantes. 
  Na verdade, muitas crianças podem ter, como uma das primeiras manifestações da doença, infecções recorrentes ou de evolução arrastada, mais habitualmente do foro ORL, que respondem mal à antibioticoterapia.
• Organomegália que traduz a infiltração de vários órgãos pelos blastos circulantes: hepatomegália; esplenomegália; e adenomegálias (gânglios linfáticos maiores que 1 cm) localizadas ou generalizadas, e de dimensões variáveis, são encontradas com frequência no exame objectivo da criança. Numa radiografia do tórax pode encontrar-se uma massa mediastínica, o que é muito sugestivo de LLA de fenótipo T, mais habitual no adolescente do sexo masculino. Tal traduz infiltração do timo ou dos gânglios linfáticos dos hilos pulmonares.
  Nas LMA não é raro haver infiltração cutânea inicial pelas células neoplásicas (leucemia cutis). Esta infiltração também se pode encontrar nas LLA, mas em formas terminais.
• Cloromas: são massas tumorais de tamanho variável que se encontram com relativa frequência nas LMA, principalmente de tipo M4 e M5 (ver adiante – classificação das LMA). Localizando-se preferencialmente na região periorbitária ou ao longo da coluna vertebral, podem então originar manifestações neurológicas. Algumas vezes, estes cloromas precedem o diagnóstico de leucemia, tendo sido descritos em crianças ainda antes de haver envolvimento da medula óssea.
  Ainda nas LMA M4 ou M5, pode haver hiperplasia gengival por infiltração.
• SNC: encontra-se igualmente atingido, muitas vezes, no início da doença pela migração dos blastos que, por via sanguínea, se vão fixar preferencialmente na pia-máter. O número de células neoplásicas é, no entanto, insuficiente para originar sintomas na generalidade dos casos. É a chamada doença subclínica do SNC. Mas se houver infiltração maciça, particularmente a partir dos plexos coroideus, especialmente ricos em vasos sanguíneos, podem surgir sinais de hipertensão intracraniana, tais como cefaleias e vómitos, ou sinais neurológicos focais.
• Exames de imagem, como a ecografia ou a tomografia axial computadorizada mostram igualmente que outros órgãos como os rins ou os ovários estão frequentemente infiltrados no início da doença, apresentando-se de dimensões aumentadas.
  No sexo masculino, embora raramente, pode detectar-se, no início da doença, aumento do volume testicular que é indolor, sem sinais inflamatórios, sendo os testículos de consistência dura.

Diagnóstico das LLA

O hemograma revela alterações sugestivas: anemia normocítica e normocrómica; quase sempre trombocitopenia; e leucopénia ou leucocitose. O exame do esfregaço do sangue periférico pode mostrar a existência de blastos circulantes. Por vezes, em cerca de 10% dos casos, não há alterações significativas no hemograma.

O diagnóstico é feito a partir de colheita de medula óssea, em geral numa crista ilíaca. As células assim obtidas são sujeitas a exame morfológico e citoquímico usando os corantes clássicos, a tipagem imunológica através de painéis de anticorpos monoclonais, a estudos de genética convencional para determinação de alterações no número e estrutura dos cromossomas e, mais modernamente, a estudos de genética molecular, mais sensíveis e específicos que os anteriores.

Assim, é possível diagnosticar uma leucemia se o número de blastos na medula óssea for superior a 30% da celularidade total, e classificá-la recorrendo aos estudos morfológicos e imunológicos, de acordo com a linhagem afectada (linfoblástica, de linhagem B ou T). As alterações genéticas encontradas, quer em cariótipo convencional, quer em genética molecular, confirmam o diagnóstico, já que muitas são específicas de um tipo de leucemia e estabelecem, também, o prognóstico. Por exemplo, um clone leucémico hiperdiplóide, em que o número de cromossomas é superior a 50, é particularmente sensível à quimioterapia com citostáticos do grupo dos antimetabólitos, sendo de bom prognóstico. Por outro lado, o achado da translocação (t) (9; 22), o chamado cromossoma de Philadelphia, a que corresponde a fusão molecular BCR-ABL, indica só por si, a necessidade de recorrer a transplantação de medula óssea (TMO) uma vez obtida a remissão, já que os resultados obtidos com quimioterapia convencional são maus. Da mesma forma a t (4;11) com alterações envolvendo o gene MLL, frequentemente encontrada em lactentes com LLA, implica um prognóstico ominoso, que não parece sequer melhorar com TMO. Ao invés, a t (12;21) envolvendo os genes TEL-AML1 parece conferir à LLA, pelo menos com alguns protocolos de quimioterapia, um prognóstico mais favorável.

Diagnosticada a leucemia, torna-se imprescindível detectar a existência de blastos no SNC, um dos factores prognósticos mais importantes, o que se consegue por exame morfológico, citoquímico e, se necessário, imunológico, das células encontradas no liquor após centrifugação. Em geral, não há blastos detectáveis. Um número de blastos superior a cinco por campo implica pior prognóstico e obriga a uma terapêutica mais intensiva para obtenção de melhores resultados. Este achado é mais frequente em adolescentes do sexo masculino com LLA de fenótipo T, ou em lactentes com LLA hiperleucocitária de linhagem B muito indiferenciada. O achado de um número de blastos inferior a cinco por campo tem actualmente um significado não totalmente compreendido, dividindo-se os centros oncológicos sobre a necessidade de intensificar ou não o tratamento.

Tratamento das LLA

O tratamento das LLA é uma história de sucesso que se foi construindo ao longo dos últimos cinquenta anos. Actualmente é possível curar cerca de 85% das crianças com LLA.

Os protocolos de quimioterapia, com algumas variações subtis, compreendem uma fase inicial de indução de remissão que dura cerca de um mês. No final, a criança deve estar assintomática, com observação normal, e com percentagem de blastos inferior a 5% na medula óssea. Seguem-se uma fase de terapêutica profiláctica do SNC, uma fase de intensificação/consolidação, e um período final de manutenção. Globalmente, a terapêutica dura cerca de dois anos.

Muito esquematicamente, a evolução da terapêutica ao longo dos anos, até à obtenção dos excelentes resultados actuais, foi a seguinte:

• no final de década de 40, iniciaram-se as primeiras tentativas terapêuticas com citostáticos em monoterapia, tendo o pediatra Farber, em Boston, obtido pela primeira vez uma remissão de curta duração usando um antimetabólito, a aminopterina;
• na década de 50, foram induzidas associações de fármacos: antimetabólitos, vincristina, prednisolona e asparaginase. As remissões obtidas eram mais longas, mas a doença recidivava passados alguns meses, sendo metade das recidivas a nível do SNC;
• iniciou-se então, na década de 60, a terapêutica profiláctica do SNC com radioterapia crânio-encefálica e do neuro-eixo numa primeira fase e, posteriormente, apenas craniana, associada a quimioterapia intratecal, o que permitiu a redução do número de recidivas no SNC para cerca de 5%;
• na década de 70, utilizavam-se sistematicamente esquemas terapêuticos com indução, profilaxia do SNC e manutenção. Surgiu a definição de grupos de risco, percebendo-se que a doença não tinha sempre a mesma gravidade. Estes grupos baseavam-se, principalmente, em critérios clínicos, como a idade e a organomegália, e em critérios laboratoriais, como o número de leucócitos iniciais, e a classificação imunológica, ainda que rudimentar, dos blastos;
• na década de 80, aperfeiçoaram-se os critérios que definem estes grupos de risco, principalmente com os progressos na classificação imunológica do clone leucémico e, posteriormente, com o advento da biologia molecular.

À definição destes grupos de risco corresponde uma adaptação da intensidade da quimioterapia, de forma a obter os melhores resultados com a menor toxicidade. Na década de 90, ensaiaram-se métodos imunológicos e genéticos para detecção da doença mínima residual em fases determinadas do tratamento, procurando determinar o seu significado prognóstico.

Assim, actualmente, após o diagnóstico é imprescindível definir o grupo de risco do doente, o qual condicionará a escolha da terapêutica.

Em linhas gerais, consideram-se de alto risco:

• os grupos etários inferiores a 1 ano, ou superior a 10 anos; – a LLA de linhagem T; – a LLA de linhagem B com mais de 50.000 glóbulos brancos/mm³; e
• a LLA com invasão do SNC.

Consideram-se de muito alto risco: – a LLA que não está em remissão no final da indução ou cuja doença mínima residual avaliada por biologia molecular é significativa (> 0,001); – a LLA com t (9;22) ou com rearranjos do gene MLL (no cromossoma 11); e – a LLA acompanhada de hipodiploidia (menos de 44 cromossomas).

Os doentes destes grupos de alto e muito alto risco são sujeitos a quimioterapia mais intensiva que permite, no final, obter resultados sensivelmente idênticos ao grupo de risco standard.

Consideram-se de risco standard os outros casos, ou seja, as LLA de linhagem B com menos de 50.000 glóbulos brancos/mm³ no sangue periférico, em crianças com mais de um ano e menos de dez, e sem invasão inicial do SNC.**

Em situações especiais de muito alto risco, assim como naqueles em que se verifica recaída, poderá estar indicado o transplante alogénico de progenitores hematopoiéticos.