Desenvolvimento e valores de Hb no RN e lactente

No período neonatal e meses seguintes ocorrem variações significativas fisiológicas da massa eritrocitária (ver capítulo sobre “síndromas hematológicas” – Parte XVIII). Por consequência, a definição e avaliação da síndroma anémica neste período da vida deverá ter em conta o processo normal do desenvolvimento, o qual pode ser tipificado por um conjunto de eventos a seguir discriminados.

Após o nascimento, a saturação da Hb em O2 (SpO2) atinge 95%, passando a eritropoietina a ser indetectável. No fim da primeira semana, quantitativamente, a eritropoiese corresponde a cerca de 1/10 relativamente à que se processava no feto. O número de reticulócitos é baixo e o valor de Hb diminui. Apesar da descida dos níveis de Hb, a relação Hb A/Hb F aumenta.

Os níveis de 2,3-DPG (2,3-difosfoglicerato) aumentam durante a gestação, atingindo no termo desta os do adulto; após diminuição transitória na primeira semana de vida extrauterina, os níveis sobem novamente.

A interacção funcional entre Hb A (que vai progressivamente substituindo a Hb F) e 2,3-DPG diminui a afinidade do O2 para a Hb, o que se traduz numa facilidade crescente de libertação (e aumento de disponibilidade) de O2 para os tecidos. Reportando-nos à curva de dissociação de Hb-O2, verifica-se desvio progressivo da curva para a direita entre a data de nascimento e os 4-6 meses de vida. A progressiva diminuição de afinidade da Hb para o oxigénio ao longo dos meses permite definir o conceito de P-50, ou seja, a pressão parcial de O2 necessária para saturar 50% da Hb.

No lactente nascido de termo, ao longo dos referidos 4-6 meses de vida, a P-50 vai aumentando em concomitância com a diminuição progressiva da afinidade Hb-O2, atingindo-se então os valores de P-50 do adulto (~27 mmHg).

No RN pré-termo, com maior concentração de Hb F e níveis mais baixos de 2,3-DPG, a diminuição progressiva da afinidade para o O2 após o nascimento não se correlaciona com o declínio da Hb F.

Nota importante: A Hb aumenta com a idade gestacional: o valor no RN de termo (sangue do cordão) é ~16,8 g/dL (13,7-20,1). No RN pré-termo MBP este valor é 1-2 g/dL inferior ao do RN de termo. De salientar que pode haver diferença de valores em função do local de colheita do sangue: no sangue capilar e no primeiro dia de vida o valor de Hb normal pode oscilar entre 15,4 e 18,6 g/dL em recém-nascidos de termo; no sangue venoso o valor de Hb é inferior (~<3,6 g/dL), podendo a diferença reduzir-se aquecendo previamente o local de punção capilar (geralmente região calcaneana).

A concentração de Hb, decrescendo desde o nascimento, atinge o nadir cerca das 8-12 semanas no RN de termo (11-12 g/dL), e cerca das 6 semanas no RN pré-termo (7-10 g/dL).

A chamada anemia da prematuridade correspondendo, de facto, a uma situação clínica de “exagero” da anemia fisiológica normal (com determinadas especificidades) é abordada sucintamente na alínea sobre Definições e antes da classificação geral das anemias neonatais.

Definições

A anemia constitui uma alteração hematológica em que se verifica valor baixo de massa eritrocitária; na prática clínica, é admitido que a concentração de Hb reflecte a massa eritrocitária circulante.

Define-se anemia como um valor de Hb ou hematócrito inferior a 2 desvios-padrão do valor médio para a idade e sexo. Na prática, na primeira semana de vida podem ser utilizadas as seguintes definições:

  • Anemia: valores de Hb inferiores a 13 g/dL e de hematócrito (Hct) inferior a 40%;
  • Microcitose: volume globular médio (VGM) inferior a 95 fL;
  • Hipocromia: concentração de hemoglobina globular média (CHGM) <32% ou <32 g/dL;
  • Macrocitose: VGM >118 fL.

Recorda-se que os eritrócitos do RN têm maior diâmetro (104-118 fL) que noutras idades; existe, pois, macrocitose (fisiológica ou normal para este período específico). (Quadro 1)

QUADRO 1 – Valores hematológicos (média) no RN de termo.

Abreviaturas: D – dia de vida; Htc – hematócrito; VGM – volume globular médio; HGM – hemoglobina globular média; CHGM – concentração de hemoglobina globular média.
 Sangue do cordãoD1D3D7D14
Htc (%)5358555452
Eritrócitos (106/mL) 5,25,85,65,25,1
Hemoglobina (g/dL) 16,818,417,817,016,8
VGM (fl) 108108999896
HGM (pg) 3435333332
CHGM (% ou g/dL) 31,732,533,033,033,0

A percentagem de reticulócitos no recém-nascido de termo varia entre 3-7% ao nascer, 1-3% em D4, sendo <1% em D7. No pré-termo, estes valores são mais elevados (6-7%) e permanecem elevados durante mais tempo.

A anemia da prematuridade ocorre em RN pré-termo de baixo peso, estando associada a valores de Hb <7-10 g/dL. As suas manifestações clínicas incluem: palidez progressiva, escassa progressão ponderal, hipoactividade, taquipneia/ apneia/ aumento da necessidade de suporte ventilatório, taquicárdia/ aumento da frequência cardíaca basal, e dificuldade alimentar.

A etiopatogénese inclui vários factores associados, destacando-se: perdas sanguíneas repetidas por flebotomia, vida média eritrocitária encurtada, crescimento rápido com expansão concomitante da volémia, o que constitui factor de diluição dos elementos figurados (neste caso eritrócitos) contabilizados, e deplecção das reservas de ferro ao duplicar o peso, o que acontece em idade pós-natal mais precoce do que no RN de termo.

Para além destes factores, destacam-se ainda: inadequado suprimento de proteínas, ferro e vitamina E, níveis baixos de eritropoietina por produção inadequada (resposta eritropoiética hepática menos sensível à anemia e hipóxia tecidual, recordando-se que a produção renal de eritropoietina somente se verifica a partir da idade pós-menstrual de 42-43 semanas), níveis baixos de factores reguladores da produção de eritropoietina tais como interleucina-3, de factor de crescimento dos granulócitos, etc..

Etiopatogénese e manifestações clínicas

A anemia neonatal pode ser explicada pelos seguintes mecanismos:

  1. Perda sanguínea;
  2. Destruição eritrocitária aumentada;
  3. Produção eritrocitária diminuída.

Os mesmos são especificados a seguir.

1. Anemia por perda sanguínea

Hemorragia fetal ou placentar
  • A perda de sangue fetal pode ocorrer na sequência de amniocentese, cordocentese traumática, ou rotura do cordão.
  • A passagem de eritrócitos fetais para a circulação materna, ou transfusão feto-materna, ocorre em 75-95% das gestações, na maioria dos casos com passagem de volume de sangue inferior a 1 mL, sem complicações associadas. No entanto, em cerca de 0,3% das gestações, esta transfusão feto-materna é superior a 30 ml e responsável por anemia significativa. Quer se trate de transfusões espontâneas, quer secundárias a amniocentese, a pesquisa de células fetais no sangue materno (prova de Betke-Kleihauer, citometria de fluxo ou cromatografia líquida de alta eficiência – HPLC) é fundamental para o diagnóstico destas situações.
  • As transfusões feto-fetais, nos gémeos monozigóticos/ monocoriónicos resultantes de anastomoses vasculares a nível placentar, resultam em anemia no dador e policitemia no receptor. Deve admitir-se este diagnóstico quando a diferença de Hb nos dois gémeos for superior a 2,5-5 g/dL. Geralmente verifica-se oligoâmnios no dador e poli-hidrâmnios no receptor.
  • As hemorragias de causa placentar ocorrem nas situações de placenta prévia, abruptio placentae, descolamento placentar e insersões velamentosas do cordão.
Hemorragias pós-parto
  • As hemorragias internas (intracranianas, subdurais, hematoma do fígado, baço, retroperitoneal, cefalo-hematoma gigante) podem ser assintomáticas nas primeiras horas de vida e são geralmente associadas a parto traumático.
  • As hemorragias do cordão são geralmente secundárias a lesões, anomalias congénitas ou diátese hemorrágica.
  • As hemorragias de causa iatrogénica, secundárias a flebotomias frequentes para estudos analíticos, têm particular relevância e frequência elevada no RN pré-termo submetido a terapia intensiva, podendo a espoliação efectuada atingir 5 a 10% da volémia.

2. Anemia por destruição eritrocitária aumentada

Anemia hemolítica imune

A passagem transplacentar de anticorpos maternos contra antigénios existentes nos glóbulos vermelhos fetais constitui a causa mais frequente de hemólise neonatal.

  1. Anemia aloimune (isoimunização Rh, AB0 e grupos minor). O espectro clínico varia da anemia ligeira com hiperbilirrubinémia, a anemia grave com hidropisia fetal. A profilaxia materna com imunoglobulina anti-D contribuiu para a diminuição drástica da isoimunização Rh.
    A isoimunização AB0 é, por isso, hoje em dia mais frequente cursando geralmente com quadros ligeiros, isto é, hiperbilirrubinémia moderada e anemia ligeira a moderada, sendo rara a hepatoesplenomegália.
    A isoimunização por incompatibilidade dos grupos minor (Cc, Ee, Kell, Duffy, Kidd, MNSs) é rara.
  1. Anemia autoimune. Trata-se de forma rara, secundária a doenças autoimunes maternas, como o lúpus eritematoso sistémico. A hemólise é secundária à passagem transplacentar de anticorpos maternos, com manifestações menos graves que as aloimunes.
    A normalização dos valores eritrocitários ocorre, em geral, até às 2-3 semanas de vida.
  1. Anemia hemolítica induzida por drogas. É rara no recém-nascido apesar de os eritrócitos do recém-nascido serem particularmente sensíveis aos efeitos tóxicos das drogas oxidantes. As penicilinas, as cefalosporinas e a alfa-metildopa, podem estar implicadas neste processo.
Anemia hemolítica não imune
  1. Infecção. Todos os agentes microbianos do grupo TORCHS, em particular o CMV e o Coxsackie B, assim como microrganismos bacterianos, com destaque para a Escherichia coli, podem ser causa de hemólise. Em qualquer circunstância, palidez associada a mau estado geral, perfusão tecidual diminuída e acidose, obrigam a admitir a hipótese de sépsis. Geralmente coexiste trombocitopénia, hepatosplenomegália e aumento da bilirrubina directa e indirecta.
  2. Defeitos da membrana eritrocitária. No período neonatal a mais frequente é a esferocitose hereditária, uma condição em que a fragilidade osmótica do eritrócito está aumentada. Cursa com anemia hemolítica de grau variável, esferócitos no esfregaço do sangue periférico e hiperbilirrubinémia, existindo frequentemente história familiar (transmissão autossómica dominante). Contudo, uma história familiar negativa não exclui o diagnóstico, pois as mutações de novo são frequentes. Estudos familiares confirmam o diagnóstico, embora só em 70% dos casos sejam positivos.
    A eliptocitose hereditária, autossómica dominante, é muito mais rara. Manifesta-se com hiperbilirrubinémia, anemia e eritrócitos deformados e fragmentados em circulação.

3. Défices enzimáticos

O mais frequente é o défice da glucose 6 fosfato desidrogenase (G-6PD). É uma doença genética recessiva ligada ao cromossoma X. Esta enzima intervém no processo enzimático que protege o eritrócito da oxidação. O diagnóstico deve suspeitar-se no recém-nascido com hiperbilirrubinémia inexplicável, teste de Coombs directo negativo, corpos de Heinz e picnócitos no esfregaço sanguíneo. O estudo familiar e a determinação da actividade enzimática 2-3 meses após o episódio de hemólise confirmam o diagnóstico. A hemólise por défice da piruvato-quinase é mais rara, mas pode ser responsável por anemia hemolítica grave na 1ª semana de vida.

4. Hemoglobinopatias

Ao nascer cerca de 80% da hemoglobina em circulação corresponde a Hb F, constituída por duas cadeias alfa e duas cadeias gama (α2 g2). O desvio da síntese para a Hb A tipo adulto (α2 b2) tem início às 32 semanas de idade gestacional e irá prolongar-se pelos primeiros 2-3 meses de vida. As hemoglobinopatias secundárias a alterações nas cadeias b, (drepanocitose e btalassémias), são silenciosas no período neonatal em que predomina a Hb F.

Nas αtalassémias o feto não consegue produzir Hb F por défice na síntese das cadeias α. Uma das consequências pode ser a formação de Hb Bart que, impedindo a libertação de O2 para os tecidos (desvio da curva de dissociação da HbO2 para a esquerda), leva a hidropisia com morte fetal na grande maioria dos casos.

Anemias por produção eritrocitária diminuída

São secundárias a hipoplasia ou aplasia medular de causa congénita, infecciosa (Parvovírus B19), ou a défices nutricionais (vitamina E). Caracterizam-se por diminuição de reticulócitos e ausência de icterícia.

Anemia congénita hipoplásica de Blackfan-Diamond

Trata-se duma situação rara, estando somente atingida a série vermelha. A série branca é normal, assim como as plaquetas. O grau de anemia é variável e em 1/3 das situações verifica-se a existência de anomalias associadas (microcefalia, fenda palatina, prega da nuca, má inserção dos polegares e anomalias renais). Em cerca de 15 a 20% dos casos há antecedentes familiares.

Disgenésia reticular e leucemia congénita

São situações extremamente raras.

Infecção fetal por Parvovírus B19

Esta infecção pode ser assintomática. É responsável por cerca de 18% dos casos de hidropisia fetal de causa não imune. O vírus liga-se ao antigénio P do glóbulo vermelho, com redução significativa da produção de eritrócitos fetais, do que pode resultar anemia grave e/ou morte fetal.

Aspectos semiológicos e diagnóstico diferencial

Em complemento da alínea anterior, importa salientar alguns aspectos da semiologia clínica e laboratorial que poderão ser úteis na perspectiva do diagnóstico diferencial. (Figura 1)

Os dados obtidos pela história familiar (anemia, colelitíase, esplenectomia, icterícia), e história obstétrica (hemorragia vaginal, placenta prévia, abruptio placentae, vasa previa, tipo de parto, parto traumático, rotura do cordão, parto múltiplo), associados ao exame clínico cuidadoso, são imprescindíveis para o diagnóstico etiológico.

Os valores hematológicos devem ser avaliados em função do peso, idade gestacional, idade pós-natal e local da colheita sanguínea, reiterando-se que os mesmos são mais elevados no sangue capilar em relação ao venoso ou arterial; por outro lado, a concentração da Hb imediatamente após uma perda aguda pode ser normal devido à vasoconstrição compensatória; ou seja, a comprovação da descida dos valores em caso de hemorragia só se torna aparente várias horas depois, após a reexpansão plasmática.

Uma anemia grave verificada no pós-parto imediato ou nas primeiras 24 horas de vida, até prova em contrário, deve ser considerada secundária a espoliação sanguínea ou a isoimunização grave.

O diagnóstico de perda aguda de sangue deve ser equacionado imediatamente no recém-nascido pálido, em choque hipovolémico, com má perfusão, taquipneia, pulsos fracos e hipotensão, o que obriga a urgente e rápida reposição da volémia.

Na perda crónica, o único sinal é a palidez da pele e mucosas; através dos exames laboratoriais são comprovados parâmetros de anemia normocrómica normocítica ligeira com valores de Hb entre 9-12 g/dL ou anemia microcítica hipocrómica com valores de Hb entre 5-7 g/dL. Uma das formas de perda crónica é a transfusão feto-placentar crónica ou feto-fetal.

Importa salientar que os valores que definem “microcitose no RN” são diferentes dos considerados para a criança maior, tendo em conta a “macrocitose fisiológica” do RN.

FIGURA 1. Diagnóstico etiológico da anemia neonatal.

Para diagnóstico da transfusão feto-materna pode utilizar-se a prova de Betke-Kleihauer, baseada no princípio de que a Hb fetal é álcool e ácido resistente – a hemoglobina A é desnaturada e os eritrócitos fetais destacam-se no esfregaço de sangue materno, podendo ser contabilizados; patologia materna associada a um aumento dos níveis de Hb F pode dar resultados falsos positivos. Mais recentemente alguns laboratórios utilizam para este fim a citometria de fluxo.

Com efeito, os anticorpos monoclonais para a Hb fetal permitem quantificar a transfusão feto-materna e até distinguir os eritrócitos fetais de eritrócitos maternos com níveis aumentados de Hb F. A cromatografia líquida de alta precisão (HPLC) é também utilizada por alguns laboratórios com o mesmo propósito.

Após as primeiras 24 horas de vida as principais causas são as hemorragias internas e a hemólise.

Nas primeiras semanas de vida podem estar implicadas as hemoglobinopatias, as aplasias e a chamada anemia fisiológica ou da prematuridade.

Exames complementares e diagnóstico etiológico

A avaliação inicial de uma anemia inclui essencialmente a realização dos seguintes exames:

  • Hemograma completo
  • Reticulócitos
  • Esfregaço sangue periférico (corpos Heinz, eliptócitos, picnócitos)
  • Prova de Coombs directa
  • Bilirrubinémia conjugada e não conjugada
  • Grupo sanguíneo do recém-nascido e da mãe

Como segunda prioridade estão indicados os seguintes exames:

  • Estudo serológico no âmbito do grupo TORCHS
  • Hemocultura
  • Ferritina
  • Doseamento da G6PD e da piruvato-cinase
  • Pesquisa de hemoglobina fetal no sangue materno – prova de Betke–Kleihauer, citometria de fluxo ou HPLC
  • Estudos imunológicos e da coagulação
  • Mielograma

O fluxograma incluído na Figura 1 contribui para o apuramento do diagnóstico etiológico.

Prevenção e tratamento

A prevenção e o tratamento da anemia neonatal são determinados pela etiopatogénese subjacente, salientando-se que se aplicam neste grupo etário, com algumas especificidades, as normas de actuação referidas a propósito das síndromas anémicas noutros grupos etários.

Neste capítulo é dada ênfase a medidas gerais a aplicar nas situações de prevenção e/ou tratamento da anemia da prematuridade, particularmente nos RN de muito baixo peso:

  1. Laqueação tardia do cordão umbilical (>30 segundos) em posição inferior à placenta (ou não, segundo alguns autores) ou, em alternativa, expressão manual do cordão). São excepções a esta regra: casos de isoimunização ou de necessidade de reanimação;
  2. Redução da espoliação sanguínea (limitação, planificação e uso de micrométodos nas colheitas para estudos analíticos);
  3. Normas estritas de transfusão de sangue (Quadro 2);
  4. Administração de ferro
    • Início profiláctico de ferro elementar, a partir da terceira semana de vida, na dose de 2-3 mg/kg/dia até 1 ano de idade;
    • Administração simultânea de vitamina E (presente no suplementos vitamínicos actualmente recomendados para os RN pré-termo);
    • Ferro elementar na dose de 4-6 mg/kg/dia nos RN pré-termo com anemia ferropénica, até 30 dias após a data de normalização do hematócrito e hemoglobina;
    • Vigilância clínica e laboratorial criteriosas, com contagem de eritrócitos, reticulócitos e determinação da ferritina.
  5. Vigilância clínica e laboratorial após a alta e durante 2-3 meses nas situações de anemia hemolítica imune
    • Como nota final refere-se que a administração de eritropoietina não está recomendada. Os estudos científicos demonstram que a sua utilização, apesar de poder reduzir o número de transfusões, não leva a uma redução no número de dadores a que o RN é exposto. Por outro lado, tal procedimento associa-se a maior risco de retinopatia da prematuridade.

QUADRO 2 – Critérios transfusionais.

Adaptado de Ohls R. Red blood cell transfusions in the newborn. Uptodate. https://wolterskluver.com  (2013)
Anemia da Prematuridade. In Consenso Clínico 2013, Secção de Neonatologia da SPP . CE <> Concentrado Eritrocitário

Hemorragia aguda >20%
Hemorragia aguda >10% com diminuição de distribuição de O2 aos tecidos – acidose persistente após ressuscitação de volume
Necessidade imediata de aumento de distribuição de O2 aos tecidos, não conseguida com aumento do suporte respiratório
Relação:
Hb(em g/dL) /Htc (em %)
Ventilação Mecânica (VM)/ Parâmetros váriosCE
10/30VM moderada/ significativa
Convencional: MAP >8 cmH2O e FiO2>0.4
VAF: MAP >14 cmH2O e FiO2>0.4
10-20 mL/kg
2-4 h
8/25VM mínima
Convencional: MAP ≤8 cmH2O e FiO2≤0.4
VAF: MAP ≤14 cmH2O e FiO2≤0.4
7/20O2 suplementar na ausência de VM em presença de 1 ou mais dos seguintes parâmetros:
FC ≥180/min ou FR ≥60 bpm ≥24h
Duplicação das necessidades de O2 nas 48h anteriores
Lactato sérico ≥2.5 mEq/L ou acidose metabólica aguda (pH <7.20)
Aumento ponderal <10 g/kg/dia nos 4 dias anteriores, sob ≥120 kcal/kg/dia
Cirurgia em 72h

6/18

 

Assintomático
Nº absoluto de reticulócitos <100.000/ uL (<2%)

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