Definição e importância do problema
A borreliose de Lyme, ou doença de Lyme, uma zoonose descrita pela primeira vez em 1975, é uma perturbação inflamatória multissistémica causada pela resposta do sistema imunitário à infecção por um grupo de espiroquetas – Borrelia burgdorferi sensu latu –; trata-se de bactérias Gram-negativas de forma cilíndrica espiralada, fazendo-se a transmissão por picada dum artrópode infectado – a carraça.
Nos EUA, particularmente nalguns estados, constitui a zoonose mais frequente, com mais de 30.000 casos declarados anualmente. Na Europa, a doença é mais comum no norte e região central, evidenciando características clínicas ligeiramente diferentes.
Epidemiologia
O nome da doença corresponde ao nome duma comunidade de Connecticut nos EUA (Lyme) onde foi pela primeira vez descrita. Ulteriormente foi identificada em mais de 50 países; na Europa verifica-se maior prevalência na Alemanha, Áustria, Eslovénia e Suécia.
Existem algumas áreas endémicas onde a incidência anual da doença oscila entre 20 a 130 casos/100.000 habitantes admitindo-se que seja uma doença subdiagnosticada. Pode afectar indivíduos de qualquer idade mas, em cerca de 25% dos casos, atinge crianças abaixo dos 15 anos. No nosso país é uma doença de notificação obrigatória. Entre 2010-2013 foram declarados 24 casos, 2 dos quais na faixa etária entre 5 e 14 anos.
A doença apresenta-se com maior incidência em dois períodos de idade: 5-10 anos e 35-55 anos, sendo que no primeiro grupo a doença é mais prevalente no sexo masculino, devendo-se provavelmente a maior prática de actividades ao ar livre por rapazes.
Quanto aos reservatórios naturais da doença, eles são múltiplos: ratos do campo, ungulados selvagens (raposa, javali), ou domésticos (cabra, vaca) e cães. A carraça, vector da doença para o homem, é mais pequena do que a carraça comum do cão, encontrando-se com maior frequência em animais selvagens do que em animais domésticos.
A maioria dos casos de doença ocorre entre Abril e Outubro, estando esta sazonalidade relacionada com o ciclo de vida do vector artrópode. O risco de transmissão do agente B. burgdorferi a partir da carraça infectada relaciona-se directamente com a duração da picada; ou seja, são necessárias mais de 24 horas de contacto do artrópode com o ser humano, considerando-se que o risco infeccioso é elevado a partir das 36-48 horas de duração do mesmo.
O risco associa-se ainda ao estado em que se encontra a carraça – larvar, ninfa ou forma adulta -, sendo a ninfa o principal vector da doença.
Não se encontrou relação directa entre doença de Lyme na gravidez e o aparecimento de defeitos congénitos no feto, nem está provado que o leite materno transmita o microrganismo.
Etiopatogénese
Os agentes em causa – Borrelia burgdorferi sensu latu possuem dupla membrana (externa e interna) e flagelos inseridos na membrana interna.
Foram descritas três proteínas major na membrana externa (designadas respectivamente OspA, OspB e OspC) e uma proteína flagelar designada 41 kDa, inserida na membrana interna. Estas proteínas, com pesos moleculares diversos, têm papel importante na resposta imune.
As diferenças quanto à estrutura molecular das diferentes espécies estão associadas a diferenças quanto a manifestações clínicas na Europa e Estados Unidos (por ex. frequência mais elevada de casos de radiculoneurite na Europa e de artrite nos Estados Unidos.
Na América do Norte, Borrelia burgdorferi sensu strictu é a única espécie causadora de doença.
Na Europa, são cinco as espécies responsáveis pela doença: Borrelia afzelli, Borrelia garinii, Borrelia burgdorferi, Borrelia spielmanii e Borrelia bavariensis, sendo as primeiras duas as mais prevalentes. Na Ásia, a espécie Borrelia garinii é a mais comum.
A bactéria pode ser isolada a partir do sangue, pele, líquor e líquido sinovial de doentes infectados, bem como a nível do intestino do vector – a carraça do género Ixodes.
O I. scapularis e I. pacificus são prevalentes nos EUA, o I. ricinus na Europa e o I. persulcatus na Ásia.
O alvo inicial da infecção causada pela B. burgdorferi é a pele, onde o espiroqueta pode ser depositado pela saliva ou pelo material fecal da carraça. Após um período de incubação de 3 a 31 dias, neste local da pele surge eritema cutâneo característico adiante descrito. Contudo, o espiroqueta pode ser injectado na corrente sanguínea através da saliva da carraça, atingindo vários tecidos e órgãos, aderindo às células, onde pode permanecer por longos períodos de tempo após a infecção inicial. Esta permanência explica os sintomas tardios.
Os espiroquetas não produzem toxinas. O aparecimento de sintomas, quer na fase precoce disseminada, quer na fase tardia, está directamente relacionado com os danos teciduais originados a partir da resposta imunológica desencadeada pela estimulação de mediadores da inflamação, como o factor de necrose tumoral (TNF), interferão-gama (IFN-δ), factor transformador de crescimento (TGF) e interleucinas (IL-1, IL-6, IL-8, IL-10).
Um dos aspectos do mecanismo de resposta imunológica a determinadas espécies de espiroqueta é a desactivação do complemento. Salienta-se também o recrutamento de macrófagos e neutrófilos para eliminar o espiroqueta.
Admite-se que o desenvolvimento de sintomas refractários da doença esteja relacionado com uma base imunogenética, sendo os indivíduos portadores dos genótipos HLA-DR2, DR3 e DR4 mais predispostos.
As alterações histológicas secundárias à agressão microbiana a doença de Lyme caracterizam-se por lesões inflamatórias contendo linfócitos, macrófagos e plasmócitos. Estes infiltrados inflamatórios podem ser observados na pele ou em qualquer dos órgãos atingidos, como o miocárdio ou o SNC. Também podem coexistir fenómenos de vasculite, o que sugere a presença do microrganismo na parede ou em redor dos pequenos vasos sanguíneos.
Manifestações clínicas
No que respeita às manifestações clínicas, consideram-se três estádios ou formas de apresentação: precoce (localizada e disseminada) e doença tardia e persistente.
Doença precoce localizada
No local da picada (entre 3 e 30 dias após a mesma) verifica-se uma lesão eritematosa macular ou papular (única).
Esta lesão, localizada, tem a forma de coroa circular (contorno redondo), aumenta de dimensão expandindo-se concentricamente, em dias ou semanas, podendo atingir um diâmetro entre 5 e 20 cm; tipicamente exibe, então, de fora para dentro, um aspecto em alvo com três zonas: bordo eritematoso em “anel”, zona intermédia mais clara, e pequena zona central concêntrica eritematosa rósea/eritematosa com tonalidade semelhante à do bordo externo circular. Por vezes a lesão, de contormo circular, exibe interiormente mais do que um anel circular de rubi, separado por aneis “pálidos”, isto é, de rubor menos acentuado ou com o aspecto de pele de cor normal.
O bordo externo “em anel” é habitualmente plano mas, por vezes, pode ser proeminente e endurecido. Raramente, existem vesículas ou zonas necróticas ao nível da pequena área circular central eritematosa.
Ao toque, a lesão aparenta temperatura mais elevada, sendo ocasionalmente pruriginosa ou dolorosa. Pode surgir em qualquer parte do corpo. As crianças mais pequenas são mais atingidas na cabeça e pescoço, enquanto as maiores, nas extremidades. (Figura 1)
A este tipo de lesão cutânea com expansão periférica e apagamento central é dado o nome de eritema migratório (eritema migrans), o qual evolui durante alguns dias, podendo persistir durante duas ou três semanas, regredindo posteriormente de forma gradual.
Esta forma clínica pode ser acompanhada de febre, mialgia, artralgia e cefaleia.
Como nota importante, salienta-se que em cerca de 1/3 dos doentes não há antecedentes precisos de picada, pelo que é essencial a suspeita clínica.
Doença precoce generalizada
Esta forma clínica, a mais frequente, caracteriza-se por lesões cutâneas múltiplas de eritema migrans atrás descrito, habitualmente de menores dimensões. Surge cerca de 3 a 12 semanas após a inoculação da bactéria a partir do vector artrópode.
A disseminação das lesões de eritema migrans corresponde à disseminação hematogénica do microrganismo.
Regra geral, está presente sintomatologia sistémica de maior intensidade em relação à doença localizada, como febre, cefaleias, artralgia e mialgia.
As manifestações neurológicas, nomeadamente de meningite asséptica, ocorrem em cerca de 8% dos casos, podendo coexistir com edema da papila e paralisia facial. Esta última, relativamente frequente na criança, persiste cerca de 2 a 8 semanas, e pode constituir a manifestação inicial e, por vezes, única, desta forma da doença de Lyme; regride na maioria dos casos.
FIGURA 1. Mácula circular em forma de alvo com tendência para ir aumentando de dimensões com a evolução, como que expandindo-se; neste caso, rubor acentuado na periferia, em “coroa” periférica e zona central mais “pálida”. (Arquivo pessoal do editor – JMVA)
Embora as alterações citoquímicas do LCR sejam semelhantes às encontradas na meningite vírica, em cerca de 90% das crianças com doença de Lyme verifica-se associação a neuropatia doutros pares cranianos para além do VIIº atrás referido; contudo, o curso da meningite da doença de Lyme é mais arrastado.
O compromisso cardíaco, raro na criança, traduz-se por graus variáveis de bloqueio auriculoventricular, miocardite, pericardite ou disfunção ventricular esquerda.
Como nota final, cumpre referir que, perante quadro de paralisia facial, a doença de Lyme deve ser equacionada, mesmo na ausência de outras manifestações.
Doença tardia
Esta forma clínica (classicamente associada a intervalo entre picada e início de sintomatologia > 2 meses) caracteriza-se pelo aparecimento de episódios recorrentes de artrite. Trata-se de artrite pauciarticular, envolvendo as grandes articulações, sendo o joelho atingido em cerca de 90% dos casos: são notórios edema e dor (não tão intensa como na artrite bacteriana) e sensação de calor sem rubor.
As manifestações de artrite podem ocorrer sem história inicial de doença, nomeadamente sem antecedentes de eritema migrans (ver atrás). Se a doença não for tratada, as manifestações de artrite podem regredir em semanas, voltando a surgir ulteriormente e a atingir progressivamente outras articulações; esta forma clínica recorrente surge em 50% dos casos não tratados.
Notas importantes: a)- embora o microrganismo B. burgdorferi tenha sido isolado de abortos, fetos mortos e nados-vivos com anomalias congénitas, nas respectivas placentas não foram detectados sinais de inflamação; de acordo com alguns patologistas, se existir doença de Lyme congénita, ela será muito rara; b)- B. burgdorferi não se transmite através do leite materno. |
Diagnóstico
O diagnóstico baseia-se no antecedente de picada de carraça com manifestações clínicas compatíveis, requerendo-se, no entanto, confirmação microbiológica ou serológica em todas as formas da doença.
A avaliação laboratorial global é pouco informativa. A velocidade de sedimentação elevada, o valor normal de leucócitos ou discretamente elevado, bem como o aumento moderado das aminotransferases séricas, não são orientadores do diagnóstico.
Quanto ao estudo serológico, importa salientar que este apenas deve ser realizado nas seguintes circunstâncias:
- doente viajante ou residente em zona endémica de doença de Lyme;
- factor de risco de exposição a picada;
- sintomas compatíveis com estádio disseminado da doença.
Não está indicado estudo serológico nos casos de:
- eritema migrans como manifestação única;
- doentes assintomáticos em áreas endémicas.
Os anticorpos específicos IgM após infecção aguda com B. bugdorferi são detectáveis em geral 3-4 semanas após a infecção aguda com valor máximo cerca das 6-8 semanas, diminuindo depois (ou seja, na fase de aparecimento do eritema migrans não é ainda possível detectar anticorpos contra B. burgdorferi na maioria dos doentes).
Por outro lado, pode verificar-se elevação do valor de IgM durante tempo mais prolongado apesar do tratamento antimicrobiano.
Os anticorpos específicos IgG aparecem em geral pelas 6-8 semanas após início da infecção, atingindo valor máximo ao cabo de 4-6 meses, mantendo-se elevados indefinidamente; assim, como não desaparecem por completo após cura da doença, não têm utilidade para confirmar o sucesso terapêutico.
Nalguns casos de tratamento antimicrobiano muito precoce, poderá ser anulada a resposta com formação de anticorpos.
As técnicas mais sensíveis e específicas para detecção de anticorpos específicos incluem a imunofluorescência e o método ELISA; este último é responsável por maior número de falsos positivos devido à reacção cruzada com anticorpos para outros espiroquetas, varicela, mononucleose, bem como em casos de lúpus eritematoso sistémico. Nos casos de positividade de qualquer destas provas, a confirmação serológica deve ser realizada pela técnica Western-Blot.
Contudo, resultados de estudos recentes comprovam que, a partir de um determinado cut-off (> 3,0), o método ELISA tem um valor preditivo positivo muito elevado e dispensa o Western-Blot. Em estudo encontram-se outros testes, nomeadamente o VisE C6, em associação ou alternativa aos testes serológicos anteriores.
Quanto à confirmação microbiológica, nalguns laboratórios procede-se ao estudo molecular por PCR, cuja sensibilidade é baixa pelo facto de a concentração de bactérias ser baixa e associada a muitos falsos positivos.
Através de exames culturais, o isolamento de B. burgdorferi a partir do sangue, pele, líquor e líquido sinovial é um processo moroso e dispendioso (e por vezes invasivo), exigindo meios de cultura especiais como o de Barbour-Stoenner-Kelly e tempo superior a 4 semanas para que haja crescimento bacteriano; por outro lado, a percentagem de isolamento do agente em tais circunstâncias é baixa.
De salientar que o crescimento dos microrganismos Borrelia em cultura é extremamente lento, exigindo, para tal, meios especiais. Como se torna lógico depreender, tanto as provas serológicas como o exame cultural implicam a disponibilidade de laboratórios especializados. |
Diagnóstico diferencial
As manifestações clínicas da doença de Lyme, exceptuando no que respeita ao eritema migrans na sua forma típica, são inespecíficas. A forma mono ou pauci-articular de artrite poderá levantar a suspeita, quer de artrite séptica aguda, quer doutras causas de artrite tais como artrite reumatóide juvenil ou artrite pós-estreptocócica.
Por outro lado, a paralisia facial devida a doença de Lyme não se distingue da paralisia de Bell, assim como a meningite de Lyme não se distingue da meningite por enterovírus.
Considerando o quadro morfológico cutâneo de eritema migrans, há que salientar que, por vezes, o mesmo poderá ser confundido inicialmente com eczema numular, granuloma anular, manifestação cutânea no local de picada de insecto em geral, tinha ou celulite.
Tratamento
Na doença precoce localizada, a doxiciclina PO na dose de 4 mg/kg/dia (máximo 200 mg/dia) de 12/12 horas durante 14 a 21 dias é o antimicrobiano de escolha para crianças com idade superior a 8 anos.
Nas crianças com idade inferior a 8 anos está indicada a amoxicilina PO na dose de 50 mg/kg/dia (máximo 1,5 g/dia) de 8/8 horas durante 14-21 dias.
Nos casos de alergia à penicilina, constituem alternativas a cefuroxima axetil (PO) na dose de 30-40 mg/kg/dia (máximo 1 g/dia), em duas doses.
Na doença precoce disseminada e na doença tardia, com eritema migrans múltiplo, paralisia facial isolada (ou paralisia de outros nervos cranianos), ou artrite não complicada, recomenda-se o mesmo regime terapêutico aplicável à doença localizada, entre 14 a 21 dias. Nos casos de paralisia dos nervos cranianos os corticóides não deverão ser utilizados.
Na cardite, meningite ou encefalite, a antibioticoterapia (com a duração de 10 a 28 dias) deverá ser IV com:
- ceftriaxona (50-75mg/kg/dia, máximo 2 g/dia).
Nos casos de artrite recorrente ou persistente (para além de 2 meses) aconselha-se duração de 28 dias e eventualmente segundo curso terapêutico.
Notas importantes:
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Prognóstico
Nas crianças com doença de Lyme tratada, o prognóstico é excelente.
De salientar que, com a regressão dos sinais de eritema migrans após tratamento precoce, não se verifica, em geral, o desenvolvimento de fases ulteriores da doença (evolução para doença tardia). (ver atrás)
Quer nos casos clínicos que cursam com meningite, quer nos casos de artrite, a resolução clínica é em geral completa e sem sequelas se o tratamento for adequado.
Prevenção
A medida preventiva mais eficaz implica o uso de vestuário adequado aquando da permanência em áreas endémicas.
Os repelentes de insectos, como o DEET, produzem efeito temporário; e em doses elevadas podem provocar toxicidade para a criança. As permetrinas matam o vector, devendo ser aplicadas somente à superfície da roupa.
O banho ajuda à remoção de prováveis vectores. Medidas ambientais, como o uso de acaricidas em zonas endémicas, poderão ter igualmente algum efeito protector.
Como a maioria das pessoas reconhece a presença da carraça, esta será removida nas primeiras 36 horas de adesão, ou seja, antes de haver risco elevado de transmissão da bactéria (com pinça ou, na falta dela, por extracção manual/dedos em pinça, na vertical, capturando-a sob a roupa, pela região cefálica).
De acordo com um estudo realizado numa zona endémica demonstrou-se que, após picada de carraça, uma dose única profiláctica de doxiciclina PO 200 mg preveniu a doença de Lyme em 87% de casos. Contudo, este estudo decorreu em adultos, pelo que continua a não recomendar-se o uso de antibióticos profilácticos em crianças..
Actualmente, não existe vacina disponível.
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