Espectro, mecanismo de acção e efeito

Em Microbiologia considera-se espectro de acção a extensão ou número de microrganismos que um antibiótico inibe ou destrói. De realçar que este pode alterar-se de acordo com a aquisição de resistências, como será discutido adiante.

De acordo com o seu espectro, os antibióticos classificam-se em:

• Espectro de acção largo: acção contra Gram-positivos e Gram-negativos. Exemplo: tetraciclinas, fluoroquinolonas, cefalosporinas 3ª, 4ª e 5ª gerações e cloranfenicol;
• Espectro de acção estreito: acção limitada a determinadas espécies de microrganismos. Exemplo: aminoglicosídeos, sulfonamidas, glicopéptidos, bacitracina, polimixinas, nitroimidazóis.

Relativamente à acção biológica (ou efeito), os antibióticos antibacterianos classificam-se em:

• Bactericidas: quando originam a destruição das bactérias. Exemplo: aminoglicosídeos, cefalosporinas, penicilinas e quinolonas;
• Bacteriostáticos: quando inibem ou retardam o crescimento e a replicação bacterianas. Exemplo: tetraciclinas, sulfonamidas e macrólidos.

Alguns antibióticos podem apresentar ambas as acções, dependendo da dose, duração, exposição e o estado das bactérias invasoras. Assim, os antibióticos bactericidas em doses baixas podem funcionar como bacteriostáticos; e os antibióticos bacteriostáticos em concentrações elevadas podem ter acção bactericida. Por exemplo, a acção bactericida aumenta a par da concentração dos aminoglicosídeos, fluoroquinolonas e metronidazol.

O mecanismo de acção dos antibióticos varia em função da estrutura da célula bacteriana atingida, isto é, segundo os alvos morfológicos atingidos. Contudo, para o mesmo antibiótico, o alvo a atingir poderá variar em função de determinados factores, como a respectiva concentração. Sistematizando, são descritos 5 grupos:

• Inibidores da síntese da parede celular: inibem a síntese de um dos constituintes da parede celular bacteriana – os peptidoglicanos. Os antibióticos que actuam neste alvo, podem ser bactericidas ou bacteriostáticos. Exemplo: beta-lactâmicos, glicopeptídeos e bacitracina;
• Inibidores da síntese da membrana celular: a membrana celular é uma barreira importante na secreção e regulação do fluxo intra e extracelular de substâncias. Os antibióticos deste grupo são pouco selectivos e apresentam elevada toxicidade sistémica; por isso, a sua utilização é fundamentalmente tópica. Exemplo: polimixina B e colistina;
• Inibidores da síntese proteica: actuam nas subunidades 30S e 50S dos ribossomas intracelulares, levando à disrupção do metabolismo celular da bactéria. Exemplo: aminoglicosídeos, tetraciclinas, cloranfenicol, macrólidos, clindamicina, linezolida;
• Inibidores da síntese de ácidos nucleicos: bloqueiam componentes envolvidos na síntese de DNA ou RNA, o que impede a multiplicação e sobrevivência das bactérias. Exemplo: quinolonas, rifampicina e metronidazol;
• Inibidores de processos metabólicos: actuam em determinados processos celulares essenciais para a sobrevivência da bactéria. Exemplo: interrupção da produção de ácido fólico no trimetropim, essencial para síntese de DNA, bloqueio de enzimas, etc..

Farmacocinética dos antibacterianos na idade pediátrica

• O objectivo principal da administração de um antibacteriano é obter uma concentração óptima no local da infecção, parâmetro dependente da capacidade de difusão do fármaco.
• O pico de concentração plasmática do antibacteriano correlaciona-se inversamente com o seu volume de distribuição (volume de líquido necessário para conter a quantidade total do fármaco no organismo na mesma concentração presente no plasma).
• Na maioria dos antibacterianos, o compartimento extracelular (plasma, líquido intersticial e linfa) representa uma parte significativa no seu volume de distribuição, assistindo-se ao longo do crescimento, a uma diminuição do seu volume e da sua percentagem no peso corporal. Assim, por exemplo no RN, são necessárias doses mais elevadas por kg de peso corporal do que no adulto, para atingir concentrações plasmáticas e teciduais comparáveis. De uma forma geral, as doses por kg de peso corporal vão diminuindo à medida que a criança cresce.
• O RN tem uma concentração total de proteínas plasmáticas de cerca de 86% da do adulto, o que leva à maior circulação de fracções livres, com maior probabilidade de penetração em compartimentos teciduais.
• A Concentração Inibitória Mínima (CIM, ou sigla MIC em inglês) é a concentração mínima do antibacteriano requerida para inibir o crescimento do microrganismo. Idealmente, a dose de antibacteriano administrada deverá ser a suficiente para permitir que a concentração do antibacteriano no local de infecção seja superior à sua CIM.
• A Concentração Bactericida Mínima (CBM ou sigla MBC em inglês) é a concentração mínima do antibacteriano capaz de destruir o microrganismo. Uma CBM quatro vezes superior à CIM é indicadora de tolerância bacteriana.
• As concentrações de antibacterianos são mais elevadas em órgãos mais perfundidos (por ex. fígado e pulmões) do que nos menos perfundidos e menos acessíveis (ossos, olhos, meninges, cavidades de abcessos, etc.). Contudo, a existência de um processo inflamatório num local habitualmente menos perfundido, pode levar a um aumento da concentração local do fármaco.
• A semivida de um antibacteriano – tempo necessário para que a sua quantidade total ou a sua concentração no plasma diminuam para metade – constitui um parâmetro útil para estabelecer o intervalo óptimo entre as administrações; no geral, este deverá ser igual ou inferior à semivida dos fármacos.

Actuação prática

Aspectos gerais

Apesar de os antibióticos utilizados em idade pediátrica serem similares aos dos adultos, a sua escolha, dosagem e modo de administração estão condicionados pelas particularidades desta faixa etária.

A selecção da antibioticoterapia deverá ser efectuada com base nos resultados culturais. Na maioria das situações, tal não é possível a priori, pelo que se deverá optar por uma terapêutica designada empírica, isto é, fundamentada no agente ou grupo de agentes etiológicos mais prováveis de acordo com as características do doente, e quadro clínico, laboratorial e imagiológico disponíveis.

Perante a possibilidade da existência de vários agentes responsáveis pela infecção, deve optar-se por uma antibioticoterapia empírica de espectro largo, garantindo a cobertura dos agentes bacterianos mais prováveis. Logo que possível, esta terapêutica deverá ser alterada para uma de espectro mais curto, dirigida aos agentes identificados nos exames culturais.

Para a selecção do antibacteriano mais adequado, é imperativo ter em conta as características do fármaco, do doente, da sua família e do panorama microbiológico, especialmente no que se refere às resistências ao fármaco. (ver adiante)

Só a prescrição racional dos antibacterianos permitirá minorar a probabilidade de resistências.

Os antibióticos mais prescritos em Pediatria são os beta-lactâmicos. Exceptuando algumas situações particulares, a prescrição da antibioticoterapia deverá seguir os seguintes princípios:

• Optar pela monoterapia, de espectro o mais curto possível;
• Dosagem de acordo com o peso corporal, tendo em conta a dose máxima;
• A escolha da via de administração deverá ser realizada de acordo com as características do doente/família, quadro clínico, localização e gravidade da infecção;
• A duração deverá ser a mais curta possível, de modo a proporcionar melhor adesão, menos efeitos colaterais, menos custos e maior satisfação do doente e prestadores de cuidados. Deverá, contudo, ser suficientemente prolongada para debelar a infecção.

Os antibacterianos podem também ser utilizados em profilaxia primária – evitar o aparecimento de uma infecção – ou secundária – prevenir a progressão de uma infecção já existente. Nas duas vertentes, são verificados melhores resultados quando o antibacteriano utilizado é dirigido a um microrganismo específico.

A falência terapêutica exige uma reavaliação da situação clínica, bem como a reformulação diagnóstica.

De realçar que a prescrição de um antibiótico não tem apenas impacte a nível individual; por isso, deverão sempre ser tidos em conta os aspectos de Saúde Pública inerentes.

Por fim, são referidas dez regras importantes a ter em conta na prática clínica na circunstância de ser realizada antibioticoterapia (o Decálogo da antibioticoterapia, da autoria de J Pascoal Duarte, 1996).

1. “Não me uses em vão.”
2. “Usa-me sozinho sempre que possível.”
3. “Se não me podes usar, usa o meu parente mais próximo.”
4. “Usa primeiro o meu irmão de espectro mais estreito e de primeira linha. Não tenhas vergonha de receitar muitas vezes o mesmo antibiótico.”
5. “Usa-me de acordo com o local a que estou destinado e pela via em que sou mais eficaz.”
6. “Usa-me apenas durante o tempo necessário e na dose mais adequada. Só me deves usar profilacticamente em situações bem definidas.”
7. “Não me troques por outro, só por ser mais novo.”
8. “Não uses o mais caro se podes usar o mais barato com a mesma eficácia.”
9. “Não esqueças os meus efeitos colaterais e acessórios. Deves conhecer bem a minha vida.”
10. “Escolhe-me sempre de acordo com o doente, a doença, e se possível com o antibiograma; mas, acima de tudo, usa o teu bom senso.”

Associação de antibióticos

Em determinadas situações clínicas está indicada a associação ou combinação de antibióticos com o objectivo fundamental de alargar o espectro de actividade face à gravidade de determinado quadro clínico. Contudo, importa relevar que tal associação ou combinação se reserva quase exclusivamente à prática hospitalar.

Ao associar antibióticos – facto que pode contribuir para diminuir o desenvolvimento de resistências – há que ter em conta determinadas noções básicas com implicações importantes na clínica:

• dois antibióticos, administrados concomitantemente para actuarem sobre uma mesma bactéria (ou uma mesma estirpe bacteriana), tanto o podem fazer simultaneamente ou sequencialmente;
• ocorre antagonismo quando a actividade da combinação é menor que a do componente mais activo (1+2 <2);
• ocorre adição quando a actividade da associação é igual à soma da actividade de cada um dos componentes (1+1=2);
• ocorre indiferença quando a actividade da associação é igual à do componente mais activo (1+2=2);
• ocorre sinergismo (ou potenciação) quando a actividade da associação é superior à soma das actividades de cada um dos componentes (1+1=4); trata-se duma verdadeira “cooperação” que pode ser tipificada pela associação de beta-lactâmico (actuando ao nível da membrana da bactéria, como que a “fragilizando”), o que facilita a “entrada de outro antimicrobiano, por ex. aminoglicosídeo (cuja acção se verifica no citoplasma).

As principais indicações para a associação de antibióticos são as seguintes:

• infecções graves com focos de localização múltipla (sépsis);
• infecções mistas;
• infecções em doentes com síndromas de imunodeficiência congénita ou adquirida;
• infecções sitémicas no RN, leucemias, síndromas de má-nutrição e infecção, situações clínicas implicando terapêutica com imunossupressores, etc.;
• endocardites;
• infecções associadas a corpos estranhos;
• tratamento inicial de base empírica em situações com risco vital.

Quimioprofilaxia antibacteriana

A quimioprofilaxia (antibacteriana) é a prevenção de doença infecciosa através da administração de fármaco (antibacteriano). A utilização de antibacteriano com este fim deverá ser criteriosa, tendo em conta a emergência de estirpes resistentes, a toxicidade e efeitos secundários dos fármacos, a diminuição inadvertida da vigilância e dos cuidados de que o doente necessita por falsa sensação de segurança e os custos associados.

Com a finalidade descrita têm sido utilizados antibióticos nas seguintes situações:

• Protecção contra um único microrganismo por um curto período de tempo. Exemplo: eliminação do estado de portador nos contactos íntimos dos doentes com doença meningocócica invasiva;
• Protecção contra um único microrganismo por períodos longos de tempo. Exemplo: prevenção de infecção estreptocócica nos doentes com febre reumática prévia;
• Protecção contra vários microrganismos por um período curto. Exemplo: prevenção de endocardite em doentes susceptíveis em contexto de procedimentos invasivos;
• Protecção contra vários microrganismos por longos períodos de tempo; esta prática é muito controversa, por ser em geral ineficaz e por envolver riscos para o doente e para a comunidade.

Em diversos capítulos do livro são descritos esquemas de quimioprofilaxia aplicáveis em situações clínicas específicas.

O protocolo da quimioprofilaxia em cirurgia deve ser elaborado em cada instituição hospitalar, de acordo com a experiência local e o conhecimento actualizado da prevalência dos patogénios em cada serviço.

Segundo o esquema descrito a seguir, são classificados os actos operatórios de acordo com o risco previsível de infecção:

1. Cirurgia “limpa” – apenas quando as consequências de uma eventual infecção são muito graves, como é o caso de implantação de próteses, doentes imunocomprometidos ou cirurgia cardíaca. (risco < 2%);
2. Cirurgia “limpa/contaminada” – somente quando há grande risco de contaminação e infecção, como na cirurgia do tracto digestivo alto, tracto biliar com icterícia obstrutiva e cirurgia, ou instrumentação do tracto urinário em presença de bacteriúria ou uropatia obstrutiva. (risco < 10%);
3. Cirurgia “contaminada” – designadamente nas seguintes circunstâncias: extravasão ao nível do tracto gastrintestinal, entrada no lume biliar ou génito-urinário, lesão traumática com menos de 4 horas, etc.. (risco 20%);
4. Cirurgia “suja” – perante presença de pus, perfuração dos tractos respiratório, gastrintestinal ou génito-urinário. (risco 40%)
   Idealmente um agente antibacteriano para profilaxia em cirurgia deve:

• • prevenir a infecção do local cirúrgico;
  • prevenir morbimortalidade relacionada com a infecção do local cirúrgico;
  • reduzir a duração e os custos dos cuidados de saúde;
  • apresentar escassos efeitos adversos;
  • não afectar o microbioma do doente nem o ecossistema do local/instituição.

Assim, o agente seleccionado deverá ser:

• activo contra os agentes patogénicos com maior probabilidade de contaminar o local cirúrgico;
• administrado na dose e momento correctos (cefazolina, 2 horas antes do procedimento), de forma a garantir concentrações séricas e teciduais adequadas durante o período de potencial contaminação;
• seguro;
• administrado no período de tempo mais curto possível, de modo a minorar os efeitos adversos, o desenvolvimento de resistências e os custos. Para a maioria dos procedimentos cirúrgicos admite-se que a duração deverá ser menor do que 24 h.

Para a maioria dos procedimentos, a cefazolina é o fármaco de eleição para a profilaxia cirúrgica, dado que apresenta uma duração de acção desejável, espectro de acção contra os microrganismos mais frequentemente envolvidos na cirurgia, seguro e de baixo custo.

Resistência bacteriana a antibióticos

Definições e importância do problema

A resistência das bactérias aos antimicrobianos, isto é, a capacidade de um microrganismo resistir ao efeito de um fármaco, é um problema crescente a nível mundial com elevado impacte ao nível da morbimortalidade, prolongamento dos internamentos e aumento dos custos associados aos cuidados de saúde.

A resistência bacteriana aos antibióticos pode ser natural ou adquirida.

A resistência natural (ou mais correctamente, insensibilidade), que corresponde a uma propriedade intrínseca da bactéria, observa-se em todos os membros de uma espécie ou género, independentemente do seu local de isolamento.

O consumo frequente de antibióticos constitui o factor mais importante no desenvolvimento de resistências. Assim, as bactérias resistentes são mais comuns nos locais ou em ambientes em que o uso dos referidos fármacos é frequente, como os hospitais. E, a propósito do uso frequente de antibióticos na idade pediátrica, importa citar publicações recentes (ver Bibliografia) alertando para o risco elevado de obesidade em tal circunstância.

De facto, desde a introdução dos antibióticos, tem-se assistido a uma evolução das bactérias para a resistência, sendo as bactérias sensíveis substituídas por bactérias multirresistentes; salienta-se que já têm sido isoladas estirpes bacterianas resistentes a todos os antibióticos disponíveis, e até, bactérias “toxicodependentes” que só crescem na presença de determinado antibiótico.

As bactérias resistentes podem circular entre humanos, animais, alimentos, água, ambiente, podendo a sua transmissão ser influenciada pelas deslocações, viagens e migrações. Desta forma, torna-se imperativo o estabelecimento de políticas de combate à emergência e crescimento de resistências aos antibióticos, contando com a colaboração de todos os sectores da sociedade, em particular dos relacionados com a medicina humana, a medicina veterinária e a agricultura.

Bases genéticas dos mecanismos de resistência

A resistência adquirida ocorre numa proporção variável de isolados de uma espécie ou género, sendo também variável ao longo do tempo, e resulta da aquisição de um ou mais mecanismos de resistência.

Mutações em genes:

• específicos ou a aquisição horizontal de genes localizados em cromossomas, e
• no ADN móvel em plasmídeos e transposões, constituem as bases genéticas dos mecanismos de resistência adquirida (respectivamente nas proporções de 20%/80%).

De salientar que:

• os genes contidos nos plasmídeos e transposões (nestes últimos, chamados também “genes saltitantes”), mais móveis que os dos cromossomas, podem ser adquiridos doutras bactérias, ou das células bacterianas mães às células bacterianas filhas;
• numa mesma bactéria podem coexistir vários plasmídeos e transposões, movendo-se no genoma dum local para outro;
• vários transposões podem aglomerar-se no mesmo plasmídeo. Movendo-se do cromossoma para os plasmídeos, permitem uma rápida disseminação de genes cromossómicos;
• os integrões são estruturas genéticas mais recentemente reconhecidas, adquiridas através do ADN móvel. Embora não possuam mobilidade própria, encontram-se habitualmente inseridas em transposões e plasmídeos, e conferindo resistência a determinados compostos antibacterianos (por ex. compostos de amónio quaternário e sulfonamidas). Para facilidade de compreensão, têm sido comparados a “cassetes” ou “blocos” albergando genes de resistência.

Em suma, esta forma peculiar de colocação e de mobilidade de genes na célula bacteriana (quer seja eucariótica, quer procariótica – ver Glossário geral) permite a disseminação e manutenção, em simultâneo, de resistência a antibióticos de famílias independentes e com mecanismos de resistência totalmente diferentes. Este facto permite, por outro lado, compreender que uma bactéria se comporte como resistente a um antibiótico que nunca foi usado pelo paciente.

O processo de transferência horizontal de genes pode fazer-se dos seguintes modos:

• Conjugação: processo requerendo contacto directo entre células bacterianas, com transferência de genes por intermédio de plasmídeos;
• Transformação: processo em que a célula bacteriana integra partes do ADN do meio envolvente, englobando-as no seu genoma;

• Transdução: processo de transferência de genes de resistência, de bactéria para outra bactéria, por acção de bacteriófagos (vírus parasitando bactérias) (ver Glossário).

Mecanismos de resistência adquirida

Os mecanismos de resistência adquirida são esquematicamente descritos no Quadro 2.

No mesmo quadro consideram-se fundamentalmente o mecanismo básico (numerado de 1. a 6.) e o modo como o mesmo actua. Para cada alínea são dados exemplos práticos.

Importa relevar, de modo genérico, por ordem decrescente, os mecanismos mais frequentemente observados:

• inactivação enzimática do antibiótico (3. e 4.);
• redução na quantidade de antibiótico que atinge o alvo, por impermeabilidade ou efluxo (1. e 2.);
• modificação da bactéria-alvo do antibiótico (6.).

Sobre os mecanismos de resistência (3. e 4.), para além dos exemplos citados no Quadro, acrescentam-se os seguintes:

• as penicilinas e as cefalosporinas, possuindo na sua estrutura molecular um anel Beta-lactâmico, sobre o qual actuam as Beta-lactamases; o resultado é a formação dum derivado inactivo – o ácido peniciloico;
• num microrganismo (Gram-positivo ou Gram-negativo) que produza três ou quatro Beta-lactamases em pequeníssimas quantidades, estas enzimas podem inactivar, por hidrólise, milhões de moléculas do antibiótico possuindo anel Beta-lactâmico;
• importa referir também que poderá haver transferência de Beta-lactamases duma bactéria ou estirpe, para outra (por ex. Klebsiella pneumoniae e Enterobacteriaceae).