Na esferocitose hereditária as anomalias da membrana eritrocitária podem envolver os componentes lipídicos ou as proteínas (défices quantitativos ou qualitativos por ex. por mutações dos genes da anquirina, da α e β-espectrina, e da banda 3).

As anomalias estruturais alteram a flexibilidade dos eritrócitos tornando-os mais pequenos, esféricos e rígidos, com a usência da parte central menos pigmentada, em vez de bicôncavos e deformáveis, com menor capacidade de atravessar a microvasculatura. A nível do baço, o pH mais ácido e o baixo teor em oxigénio desencadeiam uma maior instabilidade e fragilidade da membrana do eritrócito causando a sua ruptura, destruição e remoção pelos macrófagos.

Os esferócitos afectados são muito permeáveis ao sódio (Na) e outros catiões. Daí uma hiperactividade da bomba Na-K para “lutar” contra a entrada acrescida de Na.

Acontece também que no baço o baixo teor de glicose necessária para o funcionamento da referida bomba contribui para a claudicação desta por défice de energia/ATP, o que também favorece a hemólise.

A gravidade clínica da EH, muito variável, é relativamente uniforme na mesma família. O défice grave de uma das proteínas de membrana ou o défice combinado de várias (ex. banda 3 e anquirina) condicionam uma anemia hemolítica mais grave que os défices parciais. A excepção é o défice parcial em espectrina que também se relaciona com um fenótipo clínico moderado a grave. Outros factores podem condicionar a clínica, como é o caso das mutações que afectam a função do transportador aniónico da banda 3 e que condicionam uma maior gravidade da hemólise.

Os genes que codificam as proteínas membranares do citoesqueleto eritrocitário são conhecidos (Quadro 1). A forma autossómica dominante (AD) da EH apresenta frequentemente mutações primárias nos genes da anquirina (ANK1), da banda 3 (SLC4A1), ou da β-espectrina (SPTB) associadas a défice proteico. A maioria das mutações genéticas proteicas conhecidas é específica de uma família ou está presente em algumas famílias e países diferentes. A identificação da mutação genética não influencia o seguimento clínico ou a terapêutica. Mutações de novo são maioritariamente encontradas na EH recessiva, associadas a mutações ANK1 e SPTB. As mutações do gene da anquirina (no cromossoma 8p) são transmitidas de forma dominante.

A diversidade de mutações possíveis traduz-se em variabilidade de manifestações clínicas embora se verifique heterogeneidade das mesmas entre indivíduos com idêntica mutação.

Manifestações clínicas

A EH apresenta grande variabilidade de expressão clínica, desde ausência de manifestações (portador assintomático) até hemólise grave. A tríade sintomática clássica consiste em anemia hemolítica, icterícia e esplenomegália.

A anemia tanto pode estar ausente, como ser ligeira, moderada ou grave, podendo classificar-se a EH da seguinte forma (Quadro 1):

• EH ligeira (20-30% dos casos): muitas vezes não existe anemia, apenas reticulocitose ligeira e esplenomegália ou icterícia. A presença de microesferócitos e reticulocitose conduz ao diagnóstico, muitas vezes só realizado na adolescência ou em idade adulta.
• EH moderada (60-75%): anemia moderada (níveis de hemoglobina -Hb: 8-12 g/dL), reticulocitose evidente e aumento das concentrações séricas de bilirrubina. Podem ser necessárias transfusões ocasionais. O diagnóstico é geralmente feito na infância ou em idade escolar.
• EH grave (5%): hemólise marcada, anemia, hiperbilirrubinémia, esplenomegália e necessidade regular de transfusões eritrocitárias. O padrão de hereditariedade é quase sempre recessivo.

A esplenomegália, cujo grau é independente da gravidade da doença, é frequente na criança e no adulto (> 75% doentes), mas tem pouco significado clínico. As dimensões do baço per se, não são indicação para esplenectomia, não havendo um maior risco de ruptura esplénica na população com EH.

Os doentes com EH, tal como os portadores de outras anemias hemolíticas crónicas, apresentam frequentemente episódios de dor abdominal difusa, náuseas, vómitos que caracterizam as crises de hemólise (agravamento da anemia, icterícia, esplenomegália e reticulocitose).

No período neonatal, o diagnóstico pode ser difícil, pois a morfologia eritrocitária é muitas vezes atípica e a prova da fragilidade osmótica duvidosa. A concentração média de Hb (CHGM) > 35 g/dL é um indicador útil no diagnóstico. Neste período a hiperbilirrubinémia e anemia podem ser graves pela intensa hemólise, obrigando a medidas correctivas como fototerapia e exsanguinotransfusão (ver Parte XXXI). Contudo, esta forma de apresentação não se encontra directamente relacionada com a subsequente gravidade da doença. Alguns lactentes com EH podem tornar-se dependentes de transfusões por hipofunção medular com resposta eritropoiética inadequada no 1º ano de vida. A eritropoietina (EPO) pode ser benéfica na redução da necessidade de transfusões, sendo normalmente descontinuada a partir dos 9 meses.

Exames complementares

A EH é diagnosticada com base no hemograma, morfologia do sangue periférico (MSP) e contagem de reticulócitos. A MSP revela a existência, em número variável, de esferócitos. A sua morfologia depende, em parte, do defeito genético associado, existindo algumas variantes: esferócitos com entalhes ou pinçados (deficiência de banda 3), esferócitos acantócitos (deficiência de espectrina), disfunção densa e irregularidade da forma (deficiência combinada de espectrina/anquirina), e esferócitos eliptócitos (eliptocitose esferocítica).

De acordo com os exames laboratoriais, há a referir os seguintes achados: anemia normocítica ou microcítica – volume globular médio (VGM) normal/ligeiramente diminuído – com CHGM aumentada (> 35 g/dL). O estudo da MSP evidencia esferócitos, com menor diâmetro, parecendo ser hipercrómicos pelo valor da CHGM. O número de reticulócitos está sempre aumentado, mesmo fora dos períodos de crise hemolítica.

Os restantes parâmetros de hemólise que estão aumentados são a lactato desidrogenase (LDH), a bilirrubina indirecta e a haptoglobina. A prova de Coombs é importante para o diagnóstico diferencial com anemia hemolítica autoimune.

Doentes com história familiar de EH, manifestações clínicas e alterações laboratoriais típicas, não necessitam de avaliação complementar adicional. Se existirem dúvidas, devem ser realizados outros exames: prova de crio-hemólise e citometria de fluxo (EMA binding test) que permitem estudar as proteínas. Em casos atípicos, a análise por electroforese da membrana eritrocitária (SDS PAGE) pode ser utilizada.

A prova da fragilidade osmótica (FO), não estando recomendada por rotina, constitui uma prova diagnóstica importante por demonstrar o aumento da fragilidade osmótica na presença de soluções salinas hipotónicas. Em 10-20% dos doentes, contudo, a resistência globular é normal. Quando se incubam os eritrócitos a 37ºC, a sensibilidade da prova aumenta para cerca de 100%. Na presença de esferócitos no sangue periférico, a prova não permite o diagnóstico diferencial com outras situações que cursam com esferócitos no sangue periférico (certas anemias autoimunes, isoimunização AB0 no RN, anemia diseritropoiética congénita tipo II).

A prova da FO tem limitações quando realizada no período neonatal pelo facto de os eritrócitos do recém-nascido serem mais resistentes à citólise osmótica e terem um elevado teor em hemoglobina fetal (Hb F). Neste período etário prefere-se a citometria de fluxo. A prova da lise pelo glicerol é simples e permite confirmar o diagnóstico nas formas ligeiras ou nas heterozigotias, não sendo influenciada pela esplenectomia.

Quanto a exames radiológicos podem ser verificados sinais ósseos de hiperplasia eritropoiética (alargamento da medular dos ossos longos e adelgaçamento da cortical, crânio em “escova”, etc.), em relação com a gravidade do quadro hematológico.

Os exames complementares obtidos em conjunto permitem determinar a gravidade da EH (Quadro 2).

Complicações

Nas formas graves existe maior probabilidade de complicações:

1. Crise hemolítica – relacionada com infecções sobretudo víricas; manifesta-se por agravamento da icterícia, reticulocitose e esplenomegália com hiperesplenismo;
2. Crise aplástica – com consequente supressão medular transitória por infecção por parvovírus B19 ou a outros agentes;
3. Crise de anemia megaloblástica – por défice de ácido fólico secundário à estimulação da hematopoiese, sobretudo em crianças desnutridas;
4. Litíase biliar (rara com < 10 anos de idade, atinge 50% dos doentes adultos, sobretudo se EH grave): o risco é superior quando se associa à síndroma de Gilbert – por co-herança do defeito genético associado à menor actividade da conjugação da bilirrubina pela enzima uridina difosfato;
5. Atraso do desenvolvimento sexual e do crescimento e alterações esqueléticas em relação com o elevado grau de hematopoiese;
6. Úlceras de perna e hematopoiese extramedular (na adolescência e idade adulta).

Diagnóstico diferencial

O Quadro 3 resume as situações em que se estabelece o diagnóstico diferencial com a EH. A co-hereditariedade de outras anemias hemolíticas como a β-talassémia e a hemoglobinopatia SC, dificultam o diagnóstico pelas alterações clínicas. A carência em ferro, vitamina B₁₂ e ácido fólico podem modificar também os resultados dos achados laboratoriais. A hiperbilirrubinémia conjugada, por alterar a composição dos lípidos da membrana, contribui também para alterar a morfologia dos eritrócitos.

 Tratamento

Na EH moderada a grave está indicada suplementação com ácido fólico. A esplenectomia só está indicada em casos graves ou na presença de complicações. A esplenectomia, embora melhore a anemia e a hemólise, não resolve o defeito intrínseco dos eritrócitos. Sempre que possível, não deverá ser realizada antes dos 6 anos, de forma a diminuir o risco de infecção, sobretudo por bactérias capsuladas como S. pneumoniae e H. influenzae. Todas as crianças deverão ser imunizadas pré-esplenectomia segundo as recomendações e receber antibioticoterapia profiláctica após esplenectomia.

A esplenectomia parcial está, teoricamente, associada à diminuição do risco de sépsis pós-intervencão; no entanto não é habitual ser realizada pela probabilidade de recorrência de manifestações graves da EH e/ou de colelitíase com necessidade de reintervenção. Apesar do aparente maior risco trombótico associado à esplenectomia na EH, a profilaxia antitrombótica por rotina não está indicada.

Nas formas graves de doença, sobretudo nos primeiros 9 meses de vida, cerca de 70-80% dos lactentes mantém-se dependente de transfusões pela incapacidade medular de aumentar a produção de eritrócitos. Após esse período apenas 30% irá necessitar de suporte transfusional.

De acordo com um estudo demonstrou-se que a utilização de eritropoietina humana recombinante (EPOr) e suplemento de ferro diminuem a necessidade transfusional, nesta faixa etária, com sucesso.