Definições e aspectos epidemiológicos
O ferro (Fe) é um importante constituinte do organismo humano, essencial quanto a funções e desenvolvimento. O défice ou carência de Fe, representa a carência nutricional mais frequente no mundo e a principal causa de anemia.
As crianças pequenas e os jovens constituem o principal grupo de risco, o que é explicável pelo rápido crescimento e consequente consumo do referido micronutriente em tal contexto.
Na actualidade consideram-se as seguintes definições:
Anemia: concentração de hemoglobina ([Hb]) dois desvios-padrão (2DP) abaixo do valor de referência para a idade e género;
Défice (ou carência) de ferro, sideropenia ou ferropenia (Fp): teor de Fe corporal insuficiente para manter as funções fisiológicas; tal pode resultar, quer do insuficiente suprimento e/ou absorção de Fe, quer do excessivo consumo metabólico;
Anemia ferropénica (AF): anemia secundária ao défice mantido de Fe.
Em 2010 a prevalência mundial estimada de anemia era de 32,9% (mais de 2,2 mil milhões de pessoas afectadas), sendo a anemia ferropénica (AF) a causa mais comum. A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que entre 1993 e 2005 a prevalência de anemia era 24,8% na população global, com as seguintes correspondências: – 47,4% dos casos em crianças até aos 5 anos; – 30,2% em mulheres e 47,4% na gravidez. Entre 2005 e 2011 estes valores diminuíram 4-5% nas crianças até aos 5 anos. Nos EUA a AF atinge 4,5-18% da população; na Ásia Central ~ 64,7% e, no sul da Ásia ~ 54,8%.
A elevada frequência da ferropenia como causa da anemia tem levado a que alguns autores usem o termo “anemia” como sinónimo de ferropenia; outros consideram que a nível mundial se poderá considerar que 50% dos casos de anemia são causados por ferropenia.
Importância do problema
Durante os primeiros 15 anos de vida é necessária a aquisição diária de 1 mg de ferro elementar (o equivalente ao existente em 1 mL de eritrócitos) para suprir as necessidades inerentes ao crescimento e compensar as perdas decorrentes da esfoliação mucocutânea. No intuito de manter um balanço positivo, e uma vez que a taxa de absorção é de apenas 10%, o regime alimentar diário deverá conter aproximadamente 10 mg deste elemento.
Múltiplos estudos demonstraram uma diversidade de consequências funcionais decorrentes da carência de Fe no organismo, citando-se como principais as seguintes: hipodesenvolvimento cognitivo, dificuldades na aprendizagem e na aquisição de competências psicomotoras e sensoriais, diminuição da força muscular, compromisso do processo de regulação térmica, diversos tipos e graus de imunodeficiência com repercussão nos macrófagos, na fagocitose, nas células T, nas interleucinas, e na virulência de agentes patogénicos intracelulares.
Metabolismo do Ferro
Património de ferro
O Fe está presente em todas as células humanas, ligado a proteínas; salienta-se que no estado livre é tóxico.
O organismo de um feto de 1 kg de peso contém cerca de 64 mg de Fe; um recém-nascido com peso de 3 kg contém aproximadamente cerca de 75 mg/kg deste mineral (o património mais elevado da vida), e o de um adulto contém cerca de 3.000-5.000 mg.
Esquematicamente, a distribuição de Fe total no organismo processa-se do seguinte modo: maioria, existente na hemoglobina (70 a 90%), cerca de 5% na mioglobina, e cerca de 15% sob a forma de ferritina (proteína que contém Fe) como depósitos ou reservas, designadamente no baço, fígado e medula óssea.
Salienta-se o papel doutra proteína (beta-2 globulina) chamada transferrina (ou siderofilina) que, existindo em fraca quantidade no plasma sanguíneo, tem a capacidade de fixar reversivelmente o Fe e o transportar até à medula óssea. A sua capacidade normal de fixação é ~350 mg de Fe/100 mL de soro; tal capacidade varia em função de determinados estados patológicos.
Uma pequena proporção (cerca de 0,1%) faz parte de cofactores de múltiplas enzimas, heme e não heme, nomeadamente, oxidases citocrómicas, catalases, redutases de ribonucleotídeos e peroxidases.
Esta distribuição, assim como as necessidades em Fe varia ao longo da idade pediátrica, isto é, durante o período de crescimento e desenvolvimento.
Em crianças com < 1 ano, estimam-se em 6-10 mg/dia; entre 1 e 11 anos, em 10 mg/dia e, em adolescentes, 12-15 mg/dia.
Dado que o património em Fe depende do peso corporal, nos RN de baixo peso, com reservas mais escassas em função do peso e, maiores necessidades pelas particularidades do crescimento, importa assegurar um suprimento de 2-4 mg/kg/dia no primeiro mês.
Recorde-se que o composto heme é sintetizado nas mitocôndrias dos eritroblastos a partir de uma sequência de precursores; o último destes precursores é a protoporfirina III à qual se pode ligar o Fe, constituindo-se, assim, o referido heme.
Graças à capacidade de coexistir em duas formas estáveis de oxidação (Fe2+ ou ferroso; Fe3+ ou férrico), desempenha inúmeras funções vitais como catalizador redox, dando e recebendo electrões de forma reversível.
Quando diluído em soluções aquosas, o ião ferroso é rapidamente oxidado em sais férricos insolúveis a pH fisiológico e, por conseguinte, sem utilidade biológica. Para que a solubilidade possa ser mantida, é necessária a sua ligação a agentes proteicos, quelantes cruciais para o ciclo metabólico.
Absorção
O ferro é absorvido principalmente no duodeno e jejuno proximal, e tanto mais quanto maior a carência no organismo. Contrariamente, quando as reservas estão repletas, o ferro existente nas células da mucosa é devolvido ao lume através da descamação. Nenhum órgão tem como função a excreção deste elemento, sendo a absorção a única forma fisiológica de ajustar a homeostase.
Admite-se que a absorção seja comparticipada, pelo menos, por cinco reguladores fisiológicos:
- O conteúdo em Fe no regime alimentar; após uma refeição rica em ferro, a acumulação intracelular diminui a taxa de absorção subsequente, independentemente da existência de deficiência sistémica;
- A depleção dos depósitos; quando tal se verifica, existe capacidade de aumentar 2 a 3 vezes a taxa de absorção; admite-se, efectivamente, que a saturação da transferrina interfira com os locais de ligação do ferro nos enterócitos duodenais em desenvolvimento;
- A eritropoiese; nas situações em que esta é ineficaz (por exemplo, na talassémia ou na anemia sideroblástica), e através de mecanismo ainda não esclarecido, a absorção é altamente incrementada, mesmo na presença de excesso de ferro no organismo; no entanto, tal não acontece nos casos de destruição periférica, como é o caso das anemias autoimune ou falciforme.
- e 5. A hipóxia e a inflamação; a travessia do Fe pela barreira celular do tubo digestivo depende ainda da integridade da mucosa do intestino delgado superior relacionável com hipóxia e inflamação.
O processo de regulação antes referido [de 2 a 5] parece fazer-se através duma molécula efectora (péptido/hormona segregada pelo fígado) chamada hepcidina ou regulador negativo da absorção de Fe e da libertação de Fe dos macrófagos, sendo a expressão desta dependente do estado de repleção ou esgotamento dos depósitos de Fe: repleção ou sobrecarga das reservas em Fe resultam em aumento da expressão da hepcidina; em situações de carência ocorre o contrário.
Por sua vez, o aumento da expressão da hepcidina resulta em sequestração celular do Fe, e em diminuição do Fe sérico. Na prática, a elevação do nível sérico da hepcidina traduz-se em diminuição do Fe sérico. Os níveis de hepcidina:
- Aumentam também em resposta à inflamação e à actividade física;
- Diminuem em situações de eritropoiese intensa, hipóxia e de alterações hormonais (testosterona, estrogénios e factores de crescimento).
No que respeita ao mecanismo de absorção, existem dois tipos de ferro, heme e não-heme, os quais utilizam receptores e vias de passagem distintos (Ferro ligado ou não ao composto heme).
O Fe heme, presente na carne e no peixe, constitui 5 a 10% do ferro ingerido diariamente nos países desenvolvidos. De elevada biodisponibilidade (2 a 3 vezes superior à do não-heme), é absorvido independentemente do pH local e do ciclo da transferrina (ver adiante), sendo pouco influenciado pelas reservas reticuloendoteliais. O cálcio constitui o único factor com interferência negativa. Depois de retirado do complexo pela heme-oxigenase, o ferro elementar é libertado no plasma.
O Fe não-heme está presente nos alimentos de origem vegetal, nos ovos e nos suplementos medicinais, sendo que, na passagem pelo estômago, a diminuição do pH reduz a forma férrica a ferrosa, mais eficazmente absorvida. Assim, compostos como o ácido ascórbico, o ácido cítrico e os aminoácidos da alimentação facilitam a absorção.
Inversamente, os fitatos (cereais integrais e leguminosas), os fosfatos (leite de vaca em natureza), os oxalatos (espinafres e beterraba), os taninos (chá, café e chocolate) e os polifenóis (certos legumes) dificultam a absorção; igualmente, o cálcio, o cobalto, o chumbo, o manganês, o estrôncio e o zinco, catiões bivalentes próximos do ferro, ao competirem com este pelos mesmos receptores celulares, limitam a sua absorção.
Distribuição
Aproximadamente 0,1% do ferro corporal total circula no plasma ligado à transferrina. Reitera-se que esta proteína tem uma capacidade normal de fixação de 350 mg de Fe por 100 mL de soro, variando tal capacidade em função de determinados estados patológicos (capacidade aumentada nas anemias ferropénicas, capacidade normal ou reduzida nas anemias associadas a processos inflamatórios). (ver adiante)
A transferrina aumenta a solubilidade do Fe, previne a formação de radicais livres nefastos e amplifica o suprimento celular do mesmo Fe. Todavia, a sua grande afinidade para o Fe diminui a eficácia dos quelantes (desferroxamina) utilizados em situações de toxicidade.
Transporte e armazenamento
Os complexos Fe-transferrina são captados por receptores de transferrina localizados nas membranas celulares de todas as células nucleadas. Na fase seguinte, os referidos complexos Fe-transferrina ligam-se a organelos celulares (ligandos, com porção intracelular e porção extracelular, mais abundantes na medula óssea, fígado e baço, e tanto mais quanto maior a carência daquele).
Ocorrida a ligação, inicia-se um processo de invaginação com formação de vesículas de endocitose para incorporação do Fe na célula. Quando o pH é inferior a 6, a transferrina desliga-se do Fe, fixando-se avidamente ao respectivo receptor antes de retornar à circulação.
Refira-se que também a porção extracelular destes ligandos é libertada no plasma pelos reticulócitos em maturação, pelo que o seu doseamento sérico pode ser correlacionado com a taxa de eritropoiese.
Cerca de 70 a 90% do metal contido nos endossomas corresponde a uma forma activa (Fe2+), maioritariamente para ser incorporado na hemoglobina. O restante é armazenado de modo inactivo (Fe3+) no sistema reticuloendotelial [células de Kupfer do fígado e macrófagos da medula óssea], incorporado em proteínas – a ferritina (lábil e rapidamente acessível) ou a hemossiderina (estável e insolúvel).
Também de acordo com o que foi referido antes, a ferritina reflecte as reservas de Fe no fígado, baço e medula óssea; apenas é identificável por microscópio electrónico. [1 ng/mL de ferritina <> 8 mg de Fe das reservas ou depósitos]. A hemossiderina pode ser identificada por microscopia óptica pela coloração dos eritrócitos (siderócitos) do esfregaço obtido por aspiração da medula com “azul da Prússia” (reacção de Perls, detectando grânulos na periferia dos referidos siderócitos).
Reciclagem
Por último, os eritrócitos senescentes sofrem um processo de destruição (lise) plasmática ou de retenção nos macrófagos esplénicos (hemocaterese).
A hemoglobina e grupos heme livres ligam-se, respectivamente, à haptoglobina e hemopexina, sendo posteriormente transportados até ao fígado.
Após processamento, o complexo [Fe2+ – transferrina] é reposto em circulação, para ulterior reutilização.
Apesar de muitos dos mecanismos ainda não estarem suficientemente esclarecidos, a captação de ferro, a produção de globina e a biossíntese do heme ocorrem, em circunstâncias fisiológicas, de maneira coordenada. Vias reguladoras subjacentes permitem aos precursores eritróides rendibilizar a formação de hemoglobina, sem que para isso sobrevenha um excesso de proteína, iões férricos livres ou compostos intermediários derivados da protoporfirina, que são tóxicos.
Fisiopatologia
Aspectos gerais
A carência em ferro no organismo processa-se em 3 fases sucessivas, de gravidade crescente:
- Numa fase inicial verifica-se a depleção das reservas, a qual é traduzida pela diminuição progressiva do valor da ferritina sérica e da hemossiderina nos macrófagos da medula óssea;
- Numa segunda fase, mais tardia e de carência mais acentuada, quando a ferritina atinge valor < 12 μg/L (ou < 12 ng/mL), ocorre a situação de défice de ferro sérico; esta fase traduz-se por diminuição do Fe sérico (quanto maior a carência em Fe, mais este é veiculado para a eritropoiese e reservas), diminuição da saturação da transferrina com aumento consequente da capacidade total de fixação do ferro aos receptores da mesma transferrina, e aumento da protoporfirina eritrocitária livre.
Refira-se, a propósito, que normalmente a taxa de transferrina alcança cerca de 0,27 g/dL, e aproximadamente 1/3 encontra-se saturada com o chamado ferro sérico (22-184 μg/dL). Costuma denominar-se transferrina não saturada, ou simplesmente transferrina, a fracção correspondente aos restantes 2/3 da proteína sérica. A máxima capacidade de transporte ou capacidade total de fixação do ferro (CTFF) corresponde, de facto, à transferrina total (soma das duas fracções).
O aumento da protoporfirina eritrocitária livre traduz acumulação no sangue de precursores do heme, o seu não aproveitamento, e diminuição ou impossibilidade de síntese de Hb.
- Numa terceira fase, de carência extrema de Fe, a que corresponde suprimento deste à medula óssea, mínimo ou nulo, verifica-se diminuição do VGM e do conteúdo eritrocitário em Hb (CHGM), atingindo-se o estádio caracterizado por produção de eritrócitos hipocrómicos e microcíticos, ou seja, de anemia ferropénica.
Concomitantemente, diminui também a síntese de outras metaloenzimas essenciais.
Ferro no organismo fetal
Um feto pesando cerca de 1 kg contém cerca de 64 mg de Fe, calculando-se que são incorporados nos tecidos fetais cumulativamente ao longo da gravidez, cerca de 65-75 mg/kg. Este elemento provém exclusivamente da placenta, que o remove da circulação materna independentemente da existência de défice. Necessidades crescentes promovem, não só o aumento do número de receptores de transferrina neste órgão, mas também uma maior absorção intestinal na grávida. Parece existir, assim, um sistema regulador subjacente à unidade feto-placenta-enterócitos, que favorece o ser em desenvolvimento.
Desta forma, a anemia neonatal decorrente de ferropénia materna é pouco frequente, sendo observada apenas nos raros casos de carência extrema. Contudo, estes revestem-se de marcada gravidade face à imaturidade do tracto gastrintestinal, com passagem ineficaz de nutrientes.
O recém-nascido de termo (com > 37 semanas completas) possui reservas de ferro suficientes para os primeiros 4 a 6 meses. Durante este período, em virtude do acelerado crescimento e da expansão do volume sanguíneo, a sua taxa de utilização é consideravelmente elevada, diminuindo o armazenamento para 50%.
A prematuridade, a restrição do crescimento fetal e a gemelaridade constituem situações de menor acumulação de Fe, com precária formação de depósitos ou reservas. Por outro lado, sendo a velocidade de crescimento pós-natal mais acentuada, tais reservas esgotam-se, mais rapidamente, em cerca 2 a 3 meses.
A anemia observada nos primeiros 60 a 90 dias de uma criança de termo (ou nos primeiros 30 a 60 dias de uma pré-termo) decorre da destruição eritrocitária fisiológica e não da deficiência de ferro. Pelo contrário, este é armazenado e gradualmente reutilizado.
Etiopatogénese
Nos países menos desenvolvidos a insuficiência deste mineral é atribuída maioritariamente a carências nutricionais, agravadas por perdas sanguíneas crónicas motivadas por infecções parasitárias gastrintestinais e pela malária. Nas nações industrializadas um regime alimentar pobre em ferro constitui o factor etiológico principal.
No Quadro 1 encontram-se enumerados os principais factores etiopatogénicos de anemia ferropénica em idade pediátrica; dos mesmos se podem deduzir os factores de risco de carência em Fe.
QUADRO 1 – Causa de anemia ferropénica em idade pediátrica
1. Ingestão inadequada Fe (mais frequente)
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2. Necessidades fisiológicas ↑
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3. Alteração do transporte plasmático do Fe (raramente)
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4. Perdas hemáticas/Má-absorção Perinatais |
| Ac. – anticorpos; IBP – inibidores da bomba de protões |
Regime alimentar
Em geral, a anemia ferropénica é mais frequente entre os 6 meses e os 2 a 3 anos de idade, essencialmente por motivos relacionados com o padrão alimentar. Apesar de o leite humano e o leite de vaca terem a mesma concentração deste elemento (0,5 mg/L), a sua biodisponibilidade é de 50% e 10%, respectivamente. Os motivos desta diferença são mal compreendidos, podendo ser parcialmente explicados pelo facto de o primeiro conter menos cálcio e mais ácido ascórbico e lactoferrina.
As fórmulas enriquecidas possuem em média 10 a 13 mg/L, mas a sua taxa de absorção é inferior a 5%. Nos primeiros 4 meses a alimentação com leite materno e fórmulas de fabrico industrial preenchem os requisitos de ferro necessários.
Contudo, crianças que permaneçam em aleitamento exclusivo após os 6 meses de vida apresentam risco crescente de depleção. Situação semelhante ocorre quando o leite de vaca é introduzido antes de a criança completar o ano de idade; este, para além de fornecer uma quantidade insuficiente de ferro, pode provocar perdas hemáticas gastrentéricas, agravando ainda mais o estado deficitário.
Na idade pré-escolar ocorre uma desaceleração do crescimento, e com ela uma diminuição das necessidades de ferro para cerca de metade. A adolescência constitui outra das fases de aumento da susceptibilidade, não só pelo incremento da massa corporal, mas também pelas características restritivas de comportamento alimentar inerentes a tal período. As suas consequências são ainda exacerbadas por possíveis perdas urinárias e gastrintestinais decorrentes do exercício de competição e, após a menarca, pelas perdas periódicas relacionadas com a menstruação (depleção mensal ~ 20 mg).
Hemorragia e má-absorção
O aparelho digestivo é o local hemorrágico mais frequente, sendo a presença parasitária um dos principais motivos de consideráveis perdas sanguíneas microscópicas assintomáticas. As infecções por Necator americanus e Ancylostoma duodenale são endémicas em várias regiões tropicais e subtropicais. Trichuris trichiura é também um agente a ter em consideração nestas áreas geográficas, especialmente dos 2 aos 10 anos de idade.
Entre nós, é frequente a infestação por Giardia lamblia. A enteropatia induzida pelo leite de vaca e as lesões estruturais locais (nomeadamente as anomalias artério-venosas, o divertículo de Meckel e a úlcera péptica) são outras causas importantes de perdas de sangue.
Entre as causas de FP e AF por má-absorção, destacam-se a doença celíaca (causa mais frequente) e a colonização gástrica por Helicobacter pylori como as mais frequentes; mais raramente, a ressecção intestinal extensa, a gastrite atrófica e o hipercrescimento bacteriano. A pica, comportamento compulsivo de ingestão de substâncias sem valor nutricional (papel, argila, terra, vidro ou areia) e a pagofagia ou necessidade compulsiva de comer gelo, podem levar a má-absorção.
Alguns fármacos podem originar AF por reduzirem a absorção do metal (ex.: inibidores da bomba de protões/IBP, antagonistas dos receptores H2).
A AF é frequentemente reportada em doenças crónicas, incluindo doença inflamatória do intestino (DII), insuficiência cardíaca, doença renal crónica, neoplasias, síndromas autoinflamatórias e obesidade. A presença de parâmetros inflamatórios persistentemente elevados altera a homeostasia do Fe.
A anemia ferropénica provocada por hematúria renal é infrequente, sendo a doença de Berger e a síndroma de Goodpasture as mais bem caracterizadas. A última, juntamente com a hemossiderose pulmonar, provoca ainda perdas respiratórias.
Doenças hereditárias do metabolismo
A atransferrinémia é uma deficiência de transferrina transmitida de modo autossómico recessivo, na qual o ferro absorvido pelos enterócitos circula no plasma de forma livre ou precariamente ligado a outras proteínas séricas; tal leva à deposição do referido elemento noutros tecidos, nomeadamente nos hepatócitos.
A síntese de moléculas de transferrina de estrutura anómala e, por isso, disfuncionais, tem consequências metabólicas sobreponíveis.
Níveis muito elevados de hepcidina (híper-hepcidinémia) podem relacionar-se com fenómeno paraneoplásico ou doença hereditária do metabolismo.
A European Network of Rare Congenital Anaemias – ENERCA (Rede Europeia de Anemias Congénitas Raras) é composta por mais de 60 subtipos de anemias raras, muitas causadas por mutações genéticas – envolvimento de genes que controlam a absorção duodenal de Fe (ex. SLC11A2), a sua homeostasia (ex. TMPRSS6) ou a sua absorção e utilização pelas células eritróides. Um exemplo é a anemia ferropénica refractária ao Fe (iron refractory iron deficiency anemia – IRIDA), com uma prevalência inferior a 1 por milhão de doentes, que é causada por um defeito no gene TMPRSS6 codificador da matriptase-2, uma proteína essencial para a supressão da síntese de hepcidina. Ao estar mutada, condiciona uma concentração de hepcidina sérica persistentemente elevada com consequente ferropenia. A administração de Fe oral é ineficaz e a resposta ao Fe parentérico (EV) é parcial e mais lenta que nos doentes com AF adquirida.
Manifestações clínicas
Os sinais e sintomas de sideropénia variam com a gravidade do défice, sendo habitualmente inespecíficos e inexistentes nos casos ligeiros. Em situações de carência moderada a palidez mucocutânea é o primeiro sinal, podendo ainda existir irritabilidade, astenia, anorexia e náuseas. Nos casos graves surge progressivamente dispneia, diaforese, taquicárdia, palpitações, sopro sistólico de ejecção e cardiomegália.
A anemia pode ainda provocar manifestações clínicas gerais associadas à carência de ferro, entre elas as cefaleias, as parestesias, a estomatite angular, a gastrite atrófica e a cor azulada das escleróticas (fruto do espessamento provocado por alterações na síntese do colagénio). A síndroma de Plummer-Vinson (glossite, membrana esofágica pós-cricoideia e disfagia), a atrofia cutânea e a coiloníquia são exemplos de complicações raras.
Existem numerosas situações comprovadamente associadas à sideropénia, especialmente se esta ocorrer nos dois primeiros anos de vida.
Primeiramente, o atraso de desenvolvimento é devido, não só a um défice encefálico de ferro, mas também à redução de neurotransmissores e a efeitos sistémicos da hipóxia. Em segundo lugar e paralelamente, ocorre uma redução da velocidade de crescimento.
Noutros casos surge perturbação do foro alimentar, sob a forma de geofagia ou pica. Esta, aliada à estimulação da absorção, pode aumentar a plumbémia, pela eventual ingestão de substâncias com chumbo, exacerbando ainda mais a clínica neurológica.
Por último, o défice de ferro afecta de modo adverso a função imunitária ao provocar uma diminuição da mieloperoxidase e do número de linfócitos T circulantes, prejudicando a resposta mitogénica e a actividade das células NK.
Na idade pré-escolar e escolar, a carência em ferro pode ter repercussão negativa no desenvolvimento cognitivo e, na adolescência, igualmente no desempenho físico e desportivo.
Estudos recentes demonstraram associação entre índice de massa corporal elevado e carência em Fe entre 1 e 3 anos de idade.
Diagnóstico laboratorial
Considerada a definição de anemia atrás explanada, cabe referir que o exame-padrão para a identificação da etiologia de carência em ferro é a biópsia medular permitindo identificar ausência de coloração dos eritrócitos pelo azul da Prússia.
O exame da medula óssea evidencia hipercelularidade, com hiperplasia eritróide. Porém, pelo seu carácter invasivo não pode ser empregue por rotina, havendo a necessidade de recorrer a exames indirectos. Desta forma, são utilizados vários parâmetros hematológicos e bioquímicos. (Quadro 2)
QUADRO 2 – Marcadores hematológicos e bioquímicos de sideropénia
| Normal | Depleção das reservas | Deficiência de ferro plasmático | Anemia ferropénica | ||||
| Hb (g/dL) | ≥ 11 | ≥ 11 | ≥ 11 | < 11* | ↓ | ||
| VGM (fL) | 70-100 | 70-100 | 70-100 | < 75* | ↓ | ||
| RDW (%) | < 15 | < 15 | < 15 | ≥ 15 | ↑ | ||
| CHr (pg) | ≥ 29 | ≥ 29 | < 29 | ↓ | < 29 | ↓ | |
| Rt (%) | 1-5 | 1-5 | 1-5 | < 1 | ↓ | ||
| Ferritina (μg/L) | 100±60 | < 20 | ↓ | ≤10 | ↓ | < 10 | ↓ |
| Ferro sérico (μg/dL) | 115±50 | < 115 | < 30 | ↓ | < 30 | ↓ | |
| CTFF (μg/dL) | 330±30 | 360-390 | 390-410 | N/↑ | > 410 | ↑ | |
| Tsat (%) | 35±15 | < 30 | < 20 | ↓ | < 10 | i | |
| sTR (nmol/L) | < 35 | ≥ 35 | ↑ | ≥35 | ↑ | ≥35 | ↑ |
| PEL(μg/dL) | < 40 | < 40 | 40-70 | ↑ | > 70 | ↑ | |
| * Valores para idades compreendidas entre os 6 e os 24 meses Adaptado: Wu AC, 2002 | |||||||
O hemograma evidenciará diminuição do número de eritrócitos assim como do valor de Hb abaixo do valor esperado para cada faixa etária, de acordo com os valores especificados anteriormente.
O volume globular médio eritrocitário (VGM) e a concentração de hemoglobina globular média (CHGM) encontram-se diminuídos (microcitose ou VGM < 75 fl) e hipocromia ou CHGM < 25%), enquanto o índice de dispersão globular) (RDW) está aumentado (anisocitose ou RDW > 14%).
O número relativo de reticulócitos é normal ou discretamente elevado, mas a sua contagem absoluta apresenta-se reduzida, indicando resposta insuficiente à anemia. A diminuição da concentração de hemoglobina reticulocitária (CHr) (< 29 pg) constitui um indicador precoce de deficiência de ferro, superando a Hb, VGM, RDW, o ferro sérico e a saturação de transferrina.
O número de leucócitos habitualmente é normal, sendo, por outro lado, frequente a trombocitose (valor de plaquetas entre 500.000-700.000/μL) secundária à estimulação megacariocítica pela eritropoietina.
Todavia, nos casos muito graves pode existir trombocitopénia.
A ferritina é o indicador mais precoce de carência de ferro, reflectindo os depósitos do mesmo no fígado, baço e medula óssea. Em geral valores < 10 μg/L (ou < 10 ng/mL) acima dos 5 anos estão associados à referida carência, devendo ter-se em consideração a ampla variabilidade fisiológica interindivíduos e a circunstância de o respectivo valor sérico estar aumentado em determinadas situações tais como processos inflamatórios, doença hepática, infecção, neoplasia, pois se trata de um reagente da fase aguda.
Valores baixos de ferritina também poderão verificar-se em casos de défice de vitamina C e de hipotiroidismo.
O nível do ferro sérico não é suficientemente fidedigno para o diagnóstico, pois somente se verificam valores baixos em estádios avançados de carência, após esgotamento dos depósitos; por outro lado, sofre uma variação diurna cíclica (valores 30% mais elevados de manhã em relação à tarde) e a influência de inúmeros factores (regime alimentar, inflamação, infecção); assim o seu valor poderá não traduzir com fidelidade o estádio de armazenamento.
Na prática, e tendo em conta tais limitações que deverão ser ponderados caso a caso, considera-se carência se o ferro sérico for < 30 μg/dL.
A capacidade total de fixação do ferro (CTFF) mede a disponibilidade dos locais de captação deste elemento existentes nas moléculas circulantes de transferrina sendo, por conseguinte, um valor indirecto dos níveis séricos da proteína de transporte (transferrina).
O Quadro 2 elucida sobre os respectivos valores de referência, concluindo-se que os mesmos vão aumentando à medida que a carência se vai acentuando e se considera anemia ferropénica se os respectivos valores forem > 410 μg/dL. (Nas situações inflamatórias, no entanto, a CTFF diminui atingindo valores < 200 μg/dL).
Por outro lado, (e de acordo com o referido na Fisiopatologia) a saturação da transferrina (TSAT ou razão – em % – entre a concentração de ferro sérico e a CTFF), indica a proporção de locais de ligação do ferro à transferrina. Consultando os valores de referência do Quadro 2, (valor normal de 35±15%), salienta-se que em situação já de depleção de depósitos ou reservas, a saturação ainda é muito próxima do normal, o que constitui uma limitação. Quando se atingem valores mais baixos (< 10%) atingiu-se já a fase de anemia.
Com a deficiência tecidual de ferro ocorre um aumento paralelo na quantidade de receptores de transferrina. Assim, a medição da porção sérica destes ligandos (sTR) em nmol/L é útil, não só como marcador precoce de deficiência em ferro, mas também na distinção entre esta situação e a anemia das doenças com hipoproliferação eritrocitária medular.
Sendo o valor normal de sTR < 35 nmol/L, o critério para o diagnóstico, quer de estado de depleção de reservas, quer de carência de ferro sérico, quer de anemia ferropénica, é a verificação de sTR = > 35 nmol/L. Salienta-se que nos estados de hipoproliferação eritrocitária medular o valor de sTR é inferior a 35 nmol/L.
Nas situações de sideropénia há quantidade insuficiente de ferro para se combinar com a protoporfirina e formar o grupo heme da hemoglobina; consequentemente, verifica-se acumulação de protoporfirina nos eritrócitos (protoporfirina eritrocitária livre ou PEL). Valores superiores a 70 μg/dL são considerados indicativos de carência em ferro. De acordo com o Quadro 2 pode verificar-se que o valor normal é < 40 μg/dL, e que este valor se mantém ainda na fase de depleção de reservas.
A protoporfirina eritrocitária está também elevada nas situações de carência de vitamina C, infecção/inflamação e intoxicação crónica pelo chumbo.
Diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial de anemia ferropénica inclui situações hematológicas caracterizadas por microcitose e hipocromia. (Quadro 3)
QUADRO 3 – Diagnóstico diferencial de anemia ferropénica
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Talassémia
Esta situação deve ser considerada especialmente em crianças provenientes de regiões endémicas, nomeadamente Mediterrâneo, África e Sudeste Asiático.
Os exames laboratoriais evidenciam incremento no número de eritrócitos, valores normais ou aumentados do ferro e ferritina séricos, e CTFF dentro dos parâmetros fisiológicos. A proporção de células hipocrómicas é inferior à de microcíticas e o RDW habitualmente está diminuído. Trata-se de microcitose resistente ao tratamento com ferro.
No caso do traço β-talassémico os estudos electroforéticos evidenciam um pico de HbA2.
Doença crónica
A anemia no contexto de doença crónica (também chamada de inflamação crónica) é classicamente normocítica/normocrómica. No entanto, cerca de 20 a 30% evolui para microcítica/hipocrómica devido ao encurtamento da sobrevida eritrocitária, à dificuldade na mobilização do ferro existente nos macrófagos (com consequente prejuízo na sua reutilização) e à diminuição da absorção deste nutriente.
Em tais circunstâncias RDW e sTR são normais, a CTFF diminui, e a ferritina sérica aumenta. As doenças crónicas sem componente inflamatório não produzem geralmente este tipo de anemia.
Prevenção e tratamento
Generalidades
A prevenção e o tratamento da anemia ferropénica envolve dois conceitos com áreas de sobreposição:
- A prevenção da ferropenia (Fp) em crianças e adultos saudáveis (dirigida às populações de maior risco); e
- A suplementação terapêutica nos doentes com AF comprovada.
Trata-se, pois, de duas abordagens distintas, com o mesmo objectivo a longo prazo – evitar a Fp e a AF.
No âmbito da prevenção, grupos de investigação internacional recomendam o consumo de alimentos ricos em Fe tais como produtos animais – carne, vísceras (de bovinos, aves, peixes) – e não animais – legumes e vegetais de folha verde.
Recomenda também:
- A ingestão de produtos ricos em ácido ascórbico por aumentarem a biodisponibilidade do Fe; e
- A evicção de determinados alimentos que inibem a sua absorção, por ex. cálcio, fitatos (cereais), taninos (chá e café) – às principais refeições;
- A administração de probióticos com o objectivo de aumentar a absorção intestinal de Fe.
Apesar da baixa sensibilidade e baixa especificidade, o inquérito nutricional pode ter utilidade para identificar situações de carência, ou de alto risco de FP e ou AF: < 5 refeições semanais de carne, cereais, legumes e fruta; > 500 mL/dia de leite de vaca; ingestão diária de snacks, doces e refrigerantes, etc..
A Academia Americana de Pediatria recomenda o rastreio universal (Hb e hematócrito):
- Entre os 9 e os 12 meses de vida, e novamente 6 meses mais tarde, em comunidades com elevada prevalência de anemia ferropénica;
- Na restante população, tal rastreio deverá ser realizado nas mesmas idades, mas dirigido aos grupos de risco (recém-nascidos com antecedentes de prematuridade, restrição de crescimento fetal e/ou baixo peso de nascimento, alimentados com fórmulas não enriquecidas, crianças com mais de 6 meses alimentadas com leite materno e regime alimentar pobre em ferro, crianças alimentadas com leite de vaca completo antes dos 12 meses ou consumindo-o em quantidades diárias superiores a 700 mL);
- Depois dos 2 anos, a realização de exames complementares justifica-se apenas nos casos de anemia ferropénica prévia, regime alimentar pobre em ferro e em situações especiais (infecção ou problema inflamatório crónico, hemorragias e administração de fármacos que diminuem a absorção do ferro, por ex.: fitatos, oxalatos, fosfatos, carbonatos, fibras, taninos, etc.).
Outras medidas úteis têm sido a introdução de fontes adicionais de Fe nos lactentes exclusivamente amamentados após os primeiros 6 meses de vida e a desparasitação de indivíduos de determinadas populações de risco;
- Todos os adolescentes devem ser avaliados, aconselhando-se rastreio anual nas jovens menstruadas;
- Nos lactentes com antecedentes de prematuridade, e nos de termo alimentados com leite materno exclusivamente, deve iniciar-se suplemento de ferro oral, respectivamente aos 1-2 e 4 meses até que a alimentação diversificada proporcione suprimento em Fe, designadamente através de cereais enriquecidos. Nos primeiros, a dose de Fe elementar depende do peso de nascimento, variando entre 2-4 mg/kg/dia (máximo de 15 mg/dia); nos últimos a dose é 1 mg/kg/dia;
- Nas crianças alimentadas com fórmulas até aos 12 meses, as mesmas devem ser suplementadas em ferro (10-12 mg de Fe elementar/L).
Tratamento com ferro oral
No que se refere à suplementação com Fe, as formulações orais constituem uma forma prática de tratar a maioria dos casos de Fp e AF. A dose terapêutica de Fe elementar aconselhada é de 5-6 mg/kg/dia (idade pediátrica) até um máximo de 150-200 mg/dia (idade adulta), dividida em 1-3 administrações diárias.
Deve ter-se em conta que a absorção duodenal de Fe elementar tem limites. Em situações normais é de cerca de 1 mg/dia (10% do Fe não-heme ingerido) aumentando até um máximo de 25 mg/dia na presença de Fp.
Existem diferentes formulações de Fe oral: hidróxido férrico-polimaltose, sais ferrosos (sulfato ferroso, gluconato ferroso), proteinossuccinilato de Fe ou pirofosfato férrico sendo os primeiros dois os mais frequentemente utilizados. (Quadro 4)
O hidróxido férrico-polimaltose é um complexo macromolecular hidrossolúvel de ferro e polimaltose, não ionizado e estável em meio ácido. Possui boa absorção intestinal (duodeno e jejuno) e não sofre interferência com a dieta, podendo ser administrado numa toma diária, em jejum ou às refeições. Tem menos efeitos secundários gastrintestinais que os sais ferrosos, e menos interacções medicamentosas.
Dos sais ferrosos (de mais baixo custo e maior biodisponibilidade), o sulfato é o mais frequentemente utilizado. Dado que os alimentos interferem com a sua absorção, aqueles compostos devem ser administrados nos intervalos das refeições. Embora o ácido ascórbico aumente a biodisponibilidade do Fe, o aumento do [Fe] ferroso no sistema gastrintestinal poderá originar ou agravar os efeitos adversos – desconforto gástrico, náuseas, diarreia e obstipação.
De salientar que o escurecimento das fezes, ocorrendo com frequência, não contraindica manter a terapêutica. Quando os efeitos adversos do Fe são difíceis de tolerar, o mesmo pode passar a ser administrado às refeições, embora tal estratégia conduza a redução da sua absorção em 40%. É possível também reduzir a dose e aumentar a sua frequência ou substituir o sulfato ferroso por outras formulações (por ex. hidróxido férrico-polimaltose).
A resposta à suplementação com Fe oral é habitualmente rápida. Aos quatro dias de terapêutica verifica-se um aumento do valor dos reticulócitos, atingindo o seu valor máximo entre o 7º e 10º dia.
A partir da segunda semana de terapêutica ocorre uma subida da [Hb], considerando-se resposta adequada a subida > 1-2 g/dL de Hb após 4 semanas de terapêutica.
Se houver boa resposta, o Fe oral deve ser mantido durante 3 meses após a correcção da anemia e da Fp de forma a garantir o preenchimento das reservas de Fe (ferritina sérica utilizada como marcador).
Tratamento com ferro por via parentérica (EV)
Se não se verificar resposta ao Fe oral, importa admitir essencialmente três hipóteses:
- Questionar a adesão à terapêutica;
- Reforçar a correcção dos hábitos alimentares; e, eventualmente,
- Repensar o diagnóstico.
Se tais circunstâncias forem excluídas, importa admitir a possibilidade de síndromas de má-absorção (por ex.: doença celíaca, ressecção intestinal ou infecção por Helicobacter pylori).
A administração de Fe endovenoso (Fe EV) está indicada em situações muito específicas:
- Síndromas de má-absorção congénitas ou adquiridas;
- Perdas hemáticas excessivas não compensadas;
- Patologia sistémica (inflamatória) crónica;
- Ausência de resposta à terapêutica oral ou;
- Incapacidade de tolerância dos efeitos adversos.
Entre as formulações de Fe EV destaca-se:
- O óxido férrico com sacarose (sacarosado); e
- A carboximaltose férrica (composto aprovado somente para pacientes com > 14 anos).
A dose pode ser calculada através da seguinte fórmula:
Ferro (mg) a administrar = Défice de Hb (g/dL) x Peso corporal (Kg) x 0,22
Nota: não ultrapassar 7 mg/Kg em cada administração.
Ciclo do ferro administrado
O composto de ferro que se administra, processado pelo sSRE , é depois libertado e armazenado sob a forma de ferritina, ou exportado de volta para o plasma, através da ferroportina. A cinética da libertação do Fe depende da formulação.
Em determinadas situações, tais como, pós-parto imediato, doença inflamatória do intestino e doença renal crónica, o Fe administrado por via endovenosa preenche as reservas de forma mais eficaz do que o Fe administrado por via oral.
Seguimento
Na sequência do tratamento da AF, e atingidos os valores de Hb dentro dos limites desejados, está indicado o seguimento dos doentes, com realce para a realização de exames complementares, tais como hemograma e restantes parâmetros anteriormente mencionados. A British Society of Gastroenterology recomenda avaliações mensais durante os primeiros 3 meses e, depois, trimestrais durante um ano. Se os sintomas persistirem, deverá ser repetido o hemograma de 3-3 meses durante mais um ano, continuando-se, a par, a administração de suplementos de Fe. Se os resultados analíticos não se mantiverem estáveis, a situação clínica implicará ulteriores estudos.
Apesar de ainda não estar disponível o doseamento da hepcidina, a mesma poderá vir a ser útil na distinção entre anemia ferropénica e anemia da doença crónica. Para além de dado laboratorial suceptível de avaliação, poderá vir a ser também um alvo terapêutico: com efeito, a sua inactivação por via medicamentosa, poderá prevenir a retenção de ferro no SRE.
QUADRO 3 – Diagnóstico diferencial de anemia ferropénica
| Substância activa | Marca© | Formulações | Sal de ferro (mg/unidade) | Ferro elementar |
| Hidróxido férrico polimaltose | Maltofer Ferrum Hausmann Ferrum Hausmann | Ampolas 5 mL Comprimidos Solução oral | 357 mg/ampola 357 mg/comp. 178,6 mg/mL | 100 mg/ampola 5 mL 100 mg/comp. 50 mg/mL |
| Proteinossuccinilato de ferro | Legofer Fervit Fetrival | Ampolas 15 mL Ampolas 15 mL Ampolas 15 mL | 800 mg/ampola 800 mg/ampola 800 mg/ampola | 40 mg/ampola 40 mg/ampola 40 mg/ampola |
| Sulfato ferroso | Ferro Gradumet Ferro Tardyferon | Comprimidos de libertação prolongada Comprimidos de libertação prolongada | 329,7 mg/comp. 256,3 mg/comp. | 105 mg/comp. 80 mg/comp. |
| Gluconato ferroso | Hemototal | Ampolas 10 mL | 300 mg/ampola 10 mL | 35 mg/ampola 10 mL |
| Pirofosfato férrico | Fisiogen Ferro Forte Fisiogen Ferro | Cápsulas Cápsulas | – – | 30 mg/cápsula 14 mg/cápsula |
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