Definição e importância do problema

As células dos túbulos renais realizam múltiplas e complexas funções interrelacionadas, transformando o filtrado glomerular (de composição semelhante à do plasma) em urina.

A homeostase do organismo é mantida através da reabsorção (passagem no sentido do lume tubular → célula tubular → sangue) e da secreção (passagem no sentido do sangue → célula tubular → lume) tubulares de água e sais. A disfunção tubular (tubulopatia), congénita ou adquirida, pode originar profundas alterações hidroelectrolíticas.

As tubulopatias constituem, pois, um conjunto heterogéneo de doenças com um largo espectro de manifestações clínicas resultantes de disfunção tubular renal, em cuja base estão alterações do equilíbrio ácido-base e hidroelectrolítico.

Dada a complexidade deste tipo de patologia, assume particular importância o seu correcto e atempado diagnóstico.

Fisiopatologia

Para melhor compreensão da fisiopatologia, importa sintetizar as funções primordiais do túbulo renal:

  • Reabsorção selectiva de 99% do filtrado glomerular de composição semelhante à do plasma (água, electrólitos, glucose, cálcio, magnésio, fósforo, aminoácidos, proteínas de baixo peso molecular, etc.);
  • Secreção de aniões orgânicos e medicamentos;
  • Comparticipação no equilíbrio ácido-base e hidroelectrolítico;
  • Amoniogénese.

Tais funções dependem da acção conjunta de diversos factores tais como enzimas, proteínas transportadoras e canais localizados na membrana apical e basolateral das células tubulares.

A alteração específica de um ou vários transportadores manifesta-se por uma diversidade de fenótipos.

Ainda que o tratamento de muitas destas entidades não tenha mudado nos últimos anos, os avanços verificados em genética e biologia molecular proporcionaram instrumentos para esclarecimento da fisiopatologia e para investigação dos defeitos moleculares relacionados com a estrutura e função das proteínas transportadoras, assim como dos respectivos genes e mutações implicados.

No Quadro 1 encontram-se mais pormenorizadas as diversas funções dos túbulos e, no Quadro 2, os processos de reabsorção e secreção hidroelectrolítica ao longo dos túbulos.

QUADRO 1 – Funções de cada segmento tubular

HAD: hormona antidiurética
Porção do túbuloFunções
Túbulo proximal
    • Reabsorção de 60-80% da água e sódio
    • Reabsorção da quase totalidade da glucose, aminoácidos, proteínas de baixo peso molecular, potássio, citrato e ácidos orgânicos
    • Reabsorção indirecta de cerca de 90% do bicarbonato, através do intercâmbio de sódio e hidrogenião
    • Reabsorção de 85-95% do fósforo
Ansa de Henle
    • Reabsorção de cerca de 25% do NaCl
    • Reabsorção de bicarbonato
    • Reabsorção de percentagens significativas de cálcio e magnésio

Ramo descendente: concentração urinária por reabsorção de 15% da água filtrada
Ramo ascendente: impermeável à água

Túbulo contornado distal e túbulo colector
    • Reabsorção de 7% da água filtrada – dependendo do estado de hidratação do indivíduo e mediada pela HAD
    • Reabsorção de sódio e cloro
    • Secreção de potássio e hidrogeniões

QUADRO 2 – Efeito exercido pelo túbulo sobre cada substância

SubstânciaAcção sofrida ao longo do túbulo
Reabsorção de Água80% – túbulo proximal
15% – ramo descendente da ansa de Henle
7% – túbulo distal e colector (através da acção da HAD)
Reabsorção de SódioTúbulo proximal e ramo ascendente (reabsorção isotónica)
Túbulo distal e túbulo colector (por troca com H+ ou K+, por acção da aldosterona)
PotássioReabsorção: 66% – túbulo proximal
Secreção: túbulo distal
Reabsorção de CloroMaioria no túbulo proximal
25% – ansa de Henle
Pequena percentagem – túbulo distal e colector
Reabsorção de Magnésio20-30% – túbulo proximal
70-80% – ramo ascendente
Reabsorção de HCO3–80-90% – túbulo proximal
Reabsorção de Cálcio66% – túbulo proximal
25% – ansa de Henle
Reabsorção de Fosfato60% – túbulo proximal
40% – túbulo distal
Secreção de HidrogeniãoMaioritariamente no túbulo distal

Em suma:

  • O túbulo proximal é responsável pela maioria da reabsorção de água e solutos incluindo sódio, potássio, bicarbonato, fosfato, aminoácidos e proteínas de baixo peso molecular (designadamente alfa-1 microglobulina e beta-2 microglobulina) – consultar Anexos.
  • O túbulo distal é responsável pela composição final da urina, regulando a reabsorção de sódio e potássio e excreção de hidrogenião.

Os principais mecanismos hormonais com influência no balanço do sódio incluem o “eixo” renina-angiotensina-aldosterona, o factor natriurético auricular, e a nor-epinefrina. A angiotensina II e a aldosterona aumentam a reabsorção de sódio nos túbulos proximal e distal, respectivamente.

A norepinefrina, libertada como resposta à depleção de volume, não actua directamente sobre os mecanismos e transporte tubular, embora influencie o balanço de sódio através da diminuição do débito sanguíneo renal com consequente diminuição da carga de sódio filtrada e estimulação da libertação de renina.

Havendo depleção de volume muito acentuada, verifica-se igualmente libertação da HAD. Recorda-se que a excreção de sódio é promovida pelo factor natriurético auricular e pela supressão da renina.

Manifestações gerais e suspeita clínica

A suspeita duma tubulopatia pode surgir precocemente, pela presença de uma história perinatal sugestiva: polidrâmnio (pela incapacidade fetal de concentração urinária), prematuridade e baixo peso ao nascer.

Na sua maioria, os defeitos da função tubular apresentam-se nos primeiros anos de vida, frequentemente através de sinais e sintomas inespecíficos como anorexia, vómitos e hipocrescimento.

A poliúria e polidpsia são importantes indicadores de disfunção tubular, mas, na prática, não são habitualmente valorizadas pelos pais; a evidência de tal disfunção decorre, pois, da observação cuidadosa do balanço hídrico. Apesar disso, frequentemente as crianças que “bebem muito” não têm qualquer disfunção tubular, mas simplesmente criaram o hábito de elevada ingestão de líquidos (por ex. sumos, coca-cola, etc.).

Deve, pois, suspeitar-se de defeito tubular renal perante:

  • Má progressão ponderal – associada ou não a anorexia, irritabilidade, mau humor, dor abdominal, hipotonia ou outras alterações neurológicas;
  • Poliúria/polidipsia – é importante avaliar a idade de início do problema, não esquecendo detalhes da gestação como polidrâmnio;
  • Episódios frequentes ou de difícil controlo de vómitos, desidratação, febre ou convulsões;
  • Raquitismo resistente às doses habituais de vitamina D;
  • Acidose ou alcalose metabólicas na ausência de insuficiência renal;
  • Nefrocalcinose (detectada por ecografia renal).

Perante suspeita de tubulopatia, após anamnese cuidadosa, essencialmente é necessário proceder: a exame objectivo com especial atenção para a somatometria, pressão arterial e presença de sinais de raquitismo; e à realização de exames laboratoriais adiante discriminados.

Como resultado da avaliação laboratorial prévia, podem ser encontradas alterações electrolíticas (hipo ou hipernatrémia, hipo ou hipercaliémia, hipoclorémia, hipofosfatémia, hipomagnesémia) e do equilíbrio ácido base (acidose metabólica hiperclorémica ou alcalose metabólica), microalbuminúria definida como taxa de excreção urinária de albumina da ordem de 20-200 mcg/minuto ou 30-300 mg/24 horas.

Orientação diagnóstica e fundamentação

O fluxograma que integra a Figura 1 resume os passos fundamentais a seguir perante suspeita de disfunção tubular.

Anamnese

Devem ser apurados:

  • Antecedentes familiares, nomeadamente alterações semelhantes em elementos da mesma família, raquitismo, litíase, alterações do crescimento, consanguinidade;
  • Antecedentes obstétricos e neonatais;
  • Sintomas sugestivos de tubulopatia, particularmente avidez pela água e pelo sal;
  • Desenvolvimento estaturo-ponderal;
  • Diurese.

Exame físico

Deve ser o mais completo possível, dando particular relevância à determinação do peso e altura, pressão arterial, estado de hidratação, estigmas de raquitismo e alterações nos órgãos dos sentidos (hipoacúsia e diminuição da acuidade visual).

Exames complementares

A ponderar e a seleccionar caso a caso face aos dados da história clínica, citam-se, no conjunto, os seguintes:

FIGURA 1 – Fluxograma exemplificando os passos essenciais da marcha diagnóstica em caso de suspeita clínica de disfunção tubular.

Sangue
  • Gasometria, ionograma com cálcio, fósforo e magnésio, ureia, creatinina, ácido úrico;
  • Fosfatase alcalina, PTH e 25-OH-vitamina D e 1,25-(OH)2-vitamina D (se alterações do metabolismo fosfo-cálcico e/ou estigmas de raquitismo);
  • Renina e aldosterona, HAD e osmolaridade plasmática, para o estudo do equilíbrio hídrico, perante alterações da pressão arterial, poliúria ou alterações electrolíticas.
Urina
  • Aspecto macroscópico, análise sumária de urina (para avaliação da densidade, pH, proteinúria, microalbuminúria, glicosúria); creatinina, sódio, potássio, cloro, fósforo, cálcio e magnésio.
Ecografia renal
  • Atendendo a que algumas tubulopatias cursam com nefrocalcinose e/ou litíase.
Radiografia do punho
  • Para determinação da idade óssea e avaliação de sinais imagiológicos de raquitismo.
Audiometria e/ou exame oftalmológico
  • Perante sinais clínicos sugestivos e/ou perante forte suspeita ou confirmação de tubulopatia, pela já citada probabilidade de associação a alterações nos órgãos dos sentidos.
Provas da função tubular

Continuando a “marcha” diagnóstica para identificação da entidade clínica, procede-se:

  • À avaliação da função do túbulo proximal, englobando um conjunto de provas para determinação da capacidade de excreção/reabsorção de várias moléculas: sódio, glucose, fosfato, cálcio, bicarbonato e aminoácidos;
  • À avaliação da função do túbulo distal, determinada pela capacidade de acidificação e concentração urinária.

Discriminam-se a seguir as provas mais utilizadas correntemente em centro especializado, algumas das quais, acompanhadas de fundamentação.

  1. Osmolaridade e densidade urinárias: traduzem a capacidade de concentração urinária.
    A osmolaridade urinária varia entre 600-1200 mOsm/kg. Para a avaliação da osmolaridade urinária, é aconselhável a sua determinação na segunda urina na manhã, uma vez que a primeira urina da manhã corresponde a uma mistura de urina inicialmente menos concentrada, pelo que se bebeu durante o final do dia, com uma urina progressivamente mais concentrada ao longo da noite.
    Habitualmente existe uma boa correlação entre densidade e osmolaridade, principalmente a partir de densidade acima de 1020. As excepções são a proteinúria e a glicosúria, as quais contribuem para aumentar a densidade urinária, mas não a osmolaridade. A osmolaridade urinária pode ser inferida a partir da densidade urinária através da seguinte fórmula:

    Osm U = (dens U – 1000) X 30

    Exemplo: dens U = 1020 à Osm U = 600
    NOTA: alguns autores usam a fórmula: Osm U = (dens U – 1000) X 40Uma densidade urinária >1020 ou uma osmolaridade urinária >800 mOsm na primeira urina da manhã indica uma capacidade de concentração renal adequada; já uma densidade urinária <1020 poderá sugerir um defeito de concentração renal. Os recém-nascidos e os pequenos lactentes poderão ter uma baixa densidade urinária fisiológica devido à sua alimentação líquida e à imaturidade dos mecanismos de concentração renal.
    Praticamente em todas as tubulopatias existe defeito de concentração, excepto no raquitismo resistente à vitamina D, na uricosúria e em perdas específicas de aminoácidos.
    A osmolaridade plasmática varia habitualmente entre 275 e 295 mOsm/kg. Para calcular de forma aproximada a osmolaridade plamática existe também uma fórmula:

    Osm P: (2 x Na) + (glucose/18) + (Ureia/5.6)

  2. Excreção Fraccionada (EF) ou Fracção de Excreção: volume de sangue (em mL) depurado de determinada substância por 100 mL de filtrado glomerular; expressa-se em percentagem. No entanto, mais importante do que avaliar se o valor obtido se encontra dentro do intervalo de referência, é verificar se para determinada alteração no ionograma sérico, a resposta renal é adequada. Por exemplo, na presença de hipoclorémia, se o valor da EFCl– = 2%, apesar de se tratar de um valor muito próximo do valor de referência, isto significa que a resposta renal não é a adequada, porque o rim deveria estar a reter mais cloro para compensar a alteração sérica.
    A EF é determinada em amostra isolada de urina e calcula-se através da seguinte fórmula:

    EFNa+     =  Us x PCr x 100
                    UCr x Ps

    Us – concentração urinária da substância a analisar (mEq/L)
    Ps – concentração plasmática da substância a analisar (mEq/L)
    PCr – creatinina plasmática (mg/dL)
    UCr – creatinina urinária (mg/dL)Os valores de referência para as EF de sódio e cloro são 1%; para o potássio, o valor normal de EF varia entre 10-30% e para o ácido úrico é de cerca de 15%.

  3. Taxa de reabsorção de fósforo (TRP): a taxa de reabsorção do fósforo reflecte a proporção de fósforo filtrado que é reabsorvida. Calcula-se através da seguinte fórmula:  
    100 x[UPO4x PCr]x 100
    __________
    UCr x PPO4

    U – teor na urina
    P – teor no plasma
    PO4 – fosfato

    O valor de referência da TRF é > 85%. À semelhança do que foi referido relativamente à EF, mais importante do que ter em atenção o valor de referência, é verificar se a resposta renal é a adequada. O valor da TRF encontra-se diminuído nos raquitismos hipofosfatémicos.
     

  4. Gradiente transtubular de potássio (GTTK): estuda a bioactividade da aldosterona na porção distal do nefrónio. Calcula-se através da seguinte fórmula:

    GTTK = (UK+ / U osm)
                   (PK+ / P osm)

    UK+ – concentração urinária K+ (mEq/L)
    PK+ – concentração plasmática de K+ (mEq/L)
    U osm – osmolaridade urinária
    P osm – osmolaridade plasmáticaOs valores de referência são:
      • Lactente: 4,9-15,5
      • Criança > 1 ano: 4,1-10,5

Contudo, em geral, o valor é considerado baixo se < 4 ou, alto se > 12.
A aldosterona promove a reabsorção de sódio, com reabsorção passiva de água (esta acompanha o sódio) e a secreção de potássio e hidrogenião. Nas situações de hipoaldosteronismo ocorre hiponatrémia e hipercaliémia. Assim, um valor de GTTK diminuído reflecte deficiência ou insensibilidade à aldosterona e um valor de GTTK elevado traduz excesso de potássio na dieta ou actividade elevada da aldosterona.

Numa situação de hipocaliémia é esperado um valor de GTTK < 2,5 , ou seja, uma baixa actividade da aldosterona, a qual se traduz numa baixa excreção renal de potássio para poupar este ião; valores elevados (> 7) sugerem que o processo de secreção de potássio está inapropriadamente estimulado, ou seja, existe uma situação de hiperaldosteronismo que leva a uma perda renal de potássio, sendo essa a causa da hipocaliémia.

Numa situação de hipercaliémia, um valor de GTTK < 7 (e especialmente se < 5) sugere hipoaldosteronismo ou alterações na secreção tubular de potássio como causa da hipercaliémia.

  1. Quociente urinário (QU) ou índice urinário (IU): este parâmetro relaciona a concentração de duas ou mais substâncias determinadas em amostra isolada de urina. Normalmente tal relação estabelece-se entre a concentração urinária de uma substância com a da creatinina urinária; ou seja, este índice expressa os mg ou mEq da substância a estudar na urina por mg de creatinina filtrada (NOTA: a unidade de volume terá de ser a mesma). São habitualmente utilizados para fazer um rastreio de alterações metabólicas na presença de litíase e/ou nefrocalcinose.
    Os quocientes urinários deverão ser determinados na segunda urina da manhã e em jejum. Sempre que haja um valor de quociente urinário alterado, o mesmo deverá ser confirmado através da EF ou de colheita em urina de 24 horas.
    Uma vez que as concentrações de creatinina urinária são mais baixas nos lactentes e na criança pequena, estes quocientes poderão ser tanto mais elevados quanto menor a idade.
    No quadro 3 encontram-se os valores de referência de determinados QU, de acordo com a idade.

QUADRO 3 – Valores de referência de alguns quocientes urinários

Quociente urinárioValores de referência (2h após ingestão de alimentos)
AdultoCriança
Na/creatinina (mg/mg)2,03 – 3,97> 2 anos: 0,13 – 0,27
Cálcio/creatinina (mg/mg)<0,21< 6 meses: < 0,7
6 – 12 meses: < 0,55
1 – 2 anos: < 0,4
2 – 3 anos: < 0,3
> 3 anos: < 0,2
Magnésio/creatinina (mg/mg)0,05 – 0,091 – 2 anos: 0,09 – 0,37
2 – 3 anos: 0,07 – 0,34
3 – 5 anos: 0,07 – 0,29
5 – 7 anos: 0,06 – 0,21
7 – 10 anos: 0,05 – 0,18
10 – 14 anos: 0,05 – 0,15
Fósforo/creatinina (mg/mg)0,15 – 0,760 – 2 anos: 0,80 – 2,00
3 – 5 anos: 0,33 – 2,17
5 – 7 anos: 0,33 – 1,49
7 – 10 anos: 0,32 – 0,97
10 – 14 anos: 0,22 – 0,86
Ác. Úrico/creatinina (mg/mg)0,24 – 0,44RN pré-termo 29 – 33 semanas IG: < 8,8
RN pré-termo 34 – 37 semanas IG: < 4,6
RN termo: < 3,3
1 – 2 anos: < 2,00
3 – 4 anos: 0,66 – 1,10
5 – 6 anos: 0,57 – 0,92
7 – 8 anos: 0,44 – 0,80
9 – 10 anos: 0,40 – 0,72
11 – 12 anos: 0,35 – 0,61
13 – 14 anos: 0,28 – 0,50
Oxalato/creatinina (mg/mg) < 6 meses: < 29
6 – 12 meses: < 0,20
1 – 2 anos: < 0,11
2 – 3 anos: < 0,063
Oxalato/creatinina (mmol/mol)3 – 390 – 6 meses: 77 – 325
7 – 24 meses: 38 – 132
2 – < 5 anos: 18 – 98
5 anos: 22 – 70
9 anos: 12 – 70
12 anos: 16 – 53
14 anos: 10 – 64
Citrato/creatinina (mg/mg) 0 – 5 anos: > 0,42
> 5 anos: > 0,25
Citrato/creatinina (mg/g)> 250> 400
Cistina/creatinina (mg/g)< 75 
Cistina/creatinina (mg/mg) < 0,3
  1. Eliminação urinária diária: realizada em urina de 24 horas, na qual se determina a excreção total de determinada(s) substância(s). O valor obtido deve ser ajustado ao peso ou à superfície corporal. No Quadro 4 encontram-se os respectivos valores de referência.

QUADRO 4 – Valores de referência relativamente à eliminação urinária de solutos em urina de 24 horas

Sódio2,57 – 5,17 mEq/kg
Potássio1,03 – 2,43 mEq/kg
Cloro2,58 – 5,38 mEq/kg
Cálcio< 4 mg/kg
Fósforo7,8 – 17 mg/kg ou < 1000 mg/1,73m2
Magnésio> 1,2 mg/kg
Ácido úrico< 815 mg/1,73m2
Oxalato< 50 mg/1,73m2 ou < 0,46mmol/1,73m2
Citrato≥ 4,5 mg/kg ou > 365 mg/1,73m2
  1. Gasometria e hiato aniónico plasmático: de grande valor no estudo das tubulopatias. Existem algumas tubulopatias que cursam com acidose ou alcalose metabólica.
    O cálculo do hiato aniónico – anion gap (AG) – plasmático ajuda a determinar a origem da acidose metabólica. Determina-se através da seguinte fórmula:

    AG = PNa+ – (PCl– + PHCO3–)

    PNa+ – concentração plasmática de Na+ (mEq/L)
    PCl– – concentração plasmática de Cl– (mEq/L)
    PHCO3– – concentração plasmática de PHCO3– (mEq/L)Os valores normais do AG variam entre 8-14 mEq/L.
    Na presença de uma acidose metabólica hiperclorémica com AG normal, há que admitir acidose de origem renal ou perdas gastrintestinais de bicarbonato. Se o AG estiver aumentado, poderá tratar-se de uma patologia que curse com aumento da produção de ácidos (cetoacidose diabética, acidose láctica, etc.).

  2. pH urinário: em situações de acidose metabólica, a apreciação do pH urinário pode fornecer informações muito importantes. Se o bicarbonato plasmático for < 20 mEq/L na criança e < 18 nos lactantes, é de esperar que o pH urinário seja inferior a 5,8; em caso contrário, dever-se-á suspeitar de defeito de acidificação urinária ou perda urinária de bicarbonato.
     
  3. Hiato aniónico urinário (AG U): em situações de acidose também se pode calcular o hiato aniónico urinário (AG U) em amostra isolada de urina, o qual reflecte a concentração de amónio na urina e pode orientar quanto à origem da mesma.
    O AG U pode ser calculado através da seguinte fórmula:

    AG U = (UNa+ + UK+) – UCl–

    Se o pH urinário for > 6,5, o cálculo do AG U deverá ser feito pela fórmula:

    (UNa+ + UK+) – (UCl– + UHCO3–)

    UNa+ – concentração urinária de Na+ (mEq/L)
    UK+ – concentração urinária de K+ (mEq/L)
    UCl– – concentração urinária de Cl– (mEq/L)
    UHCO3– – concentração urinária de PHCO3– (mEq/L)

    Um AG U positivo (ou seja, a soma do sódio e potássio urinários é superior ao cloro urinário) reflecte uma diminuição dos catiões (amónio -> NH4+) na urina e, portanto, acidose tubular renal (ATR) distal. Um AG negativo (isto é, quando a concentração de cloro urinário é superior à soma do sódio e potássio urinários) ocorre na ATR proximal ou nos casos de perda gastrintestinal de bicarbonato ou de história de suprimento de HCl.

  4. Excreção fraccionada ou fracção de excreção de bicarbonato: calcula-se de modo semelhante à EF de outras substâncias. Parâmetro pouco utilizado na prática clínica, pode ter interesse conhecer os valores seguintes em duas situações:
      • ATR distal: < 5%
      • ATR proximal: habitualmente > 10-15%

Formas clínicas

As tubulopatias podem classificar-se em simples ou complexas, conforme exista, respectivamente, alteração no transporte tubular de uma ou várias substâncias.

Podem ainda classificar-se em primárias (hereditárias) ou secundárias (a tóxicos, fármacos ou a outras doenças). As primeiras habitualmente manifestam-se logo na infância, enquanto as segundas podem surgir em qualquer idade.

Uma outra forma de classificar as tubulopatias baseia-se na localização do defeito de transporte tubular. (Quadro 5)

QUADRO 5 – Classificação das tubulopatias de acordo com a porção do túbulo envolvida

Porção do túbulo envolvidaTubulopatias
Túbulo proximalSíndroma de Fanconi
Acidose tubular proximal
Glicosúria renal
Hipouricémia de origem renal
Raquitismo hereditário ligado ao cromossoma X
Raquitismo vitamina D dependente tipo I
Doença de Dent
Aminoacidúrias
Doença de Hartnup
Ansa de HenleSíndroma de Bartter
Síndroma de Gitelman
Hipomagnesiémia familiar com hipercalciúria e nefrocalcinose
Túbulo distalSíndroma de Liddle ou pseudo-hiperaldosteronismo
Pseudo-hipoaldosteronismo tipo I
Pseudo-hipoaldosteronismo tipo II
Diabetes insipidus nefrogénica
Acidose tubular distal
Raquitismo com hipercalciúria

Tratando-se dum tópico complexo e sendo esta obra devotada essencialmente à Clínica Pediátrica Geral, a opção foi seleccionar as entidades clínicas mais representativas com base na etiopatogénese e nos achados laboratoriais com os quais o clínico prático se pode defrontar.

Na sistematização sucinta que se segue foram considerados os seguintes quadros laboratoriais: acidose metabólica e hipocaliémia, alcalose metabólica e hipocaliémia, acidose e hipercaliémia, hipercalciúria, hipofosfatémia associada a raquitismo, diabetes insípida nefrogénica, aminoacidúrias e outras tubulopatias.

Acidose metabólica e hipocaliémia

Deste grupo de tubulopatias fazem parte a síndroma de Fanconi e as acidoses tubulares renais.

Síndroma de Fanconi ou síndroma de Toni-Debré-Fanconi

A síndroma de Fanconi define-se como a disfunção generalizada do túbulo proximal, conduzindo a perda renal em graus variáveis de fosfato, glucose, aminoácidos, bicarbonato, proteínas de baixo peso molecular e ácido úrico.

O termo engloba as formas primárias de origem genética primária, de transmissão autossómica recessiva, autossómica dominante ou recessiva ligada ao cromossoma X, e formas secundárias.

Como complemento do que foi descrito anteriormente, importa pormenorizar algumas das particularidades da disfunção ao nível do túbulo proximal.

Na primeira porção do túbulo proximal (S1) ocorre reabsorção activa de fósforo, sulfato, aminoácidos, citrato e lactato através da formação de vesículas de solutos na membrana luminal, as quais se geram na presença de elevadas concentrações de sódio. Esta porção tem ainda a capacidade de acidificar o fluído intratubular através da secreção de H+ por troca com Na+, através dos cotransportadores NH3.

No lume tubular, iões H+ reagem com o HCO3– filtrado, formando H2CO3, que, na presença da anidrase carbónica, gera rapidamente CO2 e H2O, levando à diminuição da concentração de HCO3– no fluido intratubular. Nas células S1, a expulsão de H+ promove a dissociação de H2O em H+ e OH– ; os OH– reagem com o CO2 gerando HCO3– (reacção catalizada pela anidrase carbónica). O HCO3– intracelular sai das células pela membrana basolateral através do cotransportador Na+– dependente, NBC1. O resultado final destes processos é a reabsorção da maioria do bicarbonato de sódio filtrado ao longo do segmento S1 do túbulo contornado proximal.

A maioria (85-95%) do fósforo é reabsorvido no TCP, particularmente em S1, ocorrendo por transporte activo secundário acoplado ao fluxo passivo de Na+ através de cotransportadores Na+Pi luminais.

As mutações de genes codificadores de proteínas celulares deste segmento (receptores multi-específicos como a megalina e a cubilina, a ATPase vesicular e o CCl5, necessários para a acidificação intravesicular e o tráfego vesicular entre membrana e endossomas até lisossomas) produzem várias síndromas hereditárias associadas com proteinúria e com vários defeitos de reabsorção, tais como as doenças de Dent e de Imerslund-Grasbeck e a síndroma de Lowe. Adicionalmente as alterações dos sistemas de transferência de energia, sobretudo os que interrompem a cadeia respiratória mitocondrial, produzem disfunção generalizada de todos os processos de transporte celulares e manifestam-se como síndroma de Fanconi.

A mutação do gene que codifica o cotransportador de glucose e sódio, SGT2, causa glicosúria renal isolada.

No Quadro 6 encontram-se enumeradas as diferentes etiologias da síndroma de Fanconi, seleccionando para o texto as mais representativas.

QUADRO 6 – Etiologias da síndroma de Fanconi

Genéticas

Mutação do cotransportador NaPi-II

Doenças sistémicas hereditárias

Cistinose
Tirosinémia
Intolerância hereditária à frutose
Galactosémia
Doença de armazenamento do glicogénio (tipo I)
Doenças mitocondriais
Doença de Wilson
Doença de Lowe
Doença de Dent
Síndroma de Fanconi-Bickel
Doença de Imerslund-Gräsbeck
Síndroma ARC (artrogripose, alterações plaquetárias, colestase)

Fármacos

Inibidores dos nucleotídeos da transcriptase reversa: tenofovir, adefovir
Inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa: didanosina, lamivudina, estavudina
Antineoplásicos: ifosfamida, oxaplatina, cisplatina
Anticonvulsantes: ácido valpróico
Antibióticos: aminoglicosídeos, tetraciclinas fora do prazo de validade
Antivíricos: cidofovir

Intoxicação por metais pesados

Chumbo
Cádmio
Mercúrio
Cobre

Outras

Défice de vitamina D
Mieloma múltiplo
Amiloidose
Transplante renal
Nefropatia por ervas chinesas
Nefrite túbulo-intersticial
Nefropatia membranosa com anticorpos antitubulares
Hemoglobinúria paroxística nocturna
Ácido fumárico
Paraquat
Suramina
L-lisina e L-arginina

A causa mais comum na criança é a cistinose (ver Parte sobre Doenças Hereditárias do Metabolismo). No adulto habitualmente está em causa a iatrogénese, relacionada sobretudo com os fármacos usados no tratamento da infecção por VIH.

As manifestações clínicas, heterogéneas, por constituírem a expressão de diversas alterações da função do túbulo proximal, incluem: má progressão estaturo-ponderal, poliúria, desidratação, debilidade muscular, raquitismo; se se tratar de forma secundária a outra doença, estarão presentes outros sinais e sintomas, característicos da doença de base.

Através dos exames laboratoriais verifica-se: acidose hiperclorémia, hipocaliémia, hipofosfatémia, hipouricémia, proteinúria e glicosúria.

O tratamento, abordado de modo genérico, inclui o controlo da doença de base, acesso livre à água, suplementos de vitamina D, potássio, fósforo, bicarbonato (ou citrato) e tiazidas.

Acidose tubular renal 

A acidose tubular renal (ATR) é uma síndroma clínica com acidose metabólica hiperclorémica, ou com hiato aniónico normal. Pode dever-se a perda tubular de bicarbonato (por diminuição da sua reabsorção) ou a defeito na excreção de hidrogenião (H+), na ausência de alteração da função glomerular.

Distiguem-se quatro tipos de acidose tubular:

  • Tipo I ou distal (clássica-doença de Butler-Albright ou nephrocalcinosis infantum);
  • Tipo II ou proximal;
  • Tipo III proximal e distal (ou mista);
  • Tipo IV – uma vez que este tipo de ATR cursa com hipercaliémia, será abordado adiante noutra alínea deste capítulo.
A ATR distal ou do tipo I

É a forma mais frequente de ATR; pode ser esporádica, adquirida, ou primária. Neste tipo de ATR existe defeito na secreção de hidrogenião, sendo que a excreção urinária de bicarbonato é normal, não ultrapassando 5% da quantidade filtrada. Ao contrário dos doentes com ATR proximal, em que se mantém um balanço de ácido equilibrado, na ATR distal existe balanço positivo, com retenção contínua de radicais ácidos; assim, há incapacidade de acidificação da urina (de se atingir pH urinário < 5,5) apesar da acidose metabólica sistémica, o que provoca, secundariamente, um défice na excreção de amónio. O hiato aniónico urinário é positivo. Por outro lado, o défice de secreção de H+ é compensado por secreção aumentada de K+ (troca H+/K+) conduzindo a hipercaliúria e hipocaliémia.

A acidose sistémica leva também a aumento da excreção de cálcio e redução da excreção de citrato, conduzindo a hipercalciúria e hipocitratúria, o que predispõe ao desenvolvimento de nefrocalcinose e litíase urinária.

A etiopatogénese da situação deve-se a disfunção (hereditária ou adquirida) de um ou mais transportadores ou proteínas envolvidos no processo de acidificação. (Quadro 7)

QUADRO 7 – Factores etiopatogénicos de ATR distal ou tipo I

AD: autossómica dominante; AR: autossómica recessiva

Primária
    1. Esporádica (transitória em lactentes)
    2. De transmissão hereditária (persistente)
      • Forma clássica (AD e AR)
      • Forma clássica AR
      • Associada a surdez neurossensorial (AR)
      • Associada a perda de bicarbonato (lactente e criança pequena)
      • Formas incompletas

Secundária

 

Alterações do metabolismo mineralHiperparatiroidismo primário
Hiperparatiroidismo secundário
Intoxicação por vitamina D
Raquitismo hereditário ligado ao X
Hipomagnesémia familiar com hipercalciúria e nefrocalcinose
Doenças autoimunesLúpus eritematoso sistémico
Hipergamaglobulinémia
Síndroma de Sjögren
Artrite reumatóide
Tiroidite autoimune
Hepatite autoimune
HipernatriúriaCirrose
Síndroma nefrótica
Patologia renal e urológicaTransplante renal
Rim esponjoso medular
Uropatia obstrutiva
Refluxo vésico-ureteral
TóxicosAnfotericina B
Lítio
Tolueno
Doenças genéticasOsteopetrose
Síndroma de Ehlers-Danlos
Síndroma de Marfan
Ovalocitose hereditária
Drepanocitose
Doença de Wilson
Intolerância hereditária à frutose com nefrocalcinose
Hiperoxalária primária tipo I
Defice de carnitina-palmitoil-transferase tipo I
Doenças endócrinasHipotiroidismo
Hiperplasia suprarrenal congénita com perda salina
OutrasMá nutrição
Pielonefrite aguda

Na forma autossómica dominante há mutações no gene SLC4A1, o qual codifica um permutador de aniões (troca Cl–/HCO3–). Na forma autossómica recessiva há mutações no gene ATP6V0A4, o qual codifica a subunidade α4 da ATPase vacuolar transportadora de hidrogeniões. A forma associada a surdez neurossensorial de início precoce tem transmissão autossómica recessiva e deve-se a mutações no gene ATP6V1B1, responsável pela codificação da subunidade B1da H+-ATPase.

O tratamento essencialmente compreende suplementação com bicarbonato de sódio e/ou potássico (5-10 mEq/kg/dia no lactente e de 2-3 mEq/kg/dia na criança mais velha) ou citrato de potássio. A dose correcta deverá normalizar o crescimento, manter a função glomerular normal, normalizar a bicarbonatémia (21 mmol/L no lactente, 23 mmol/L na criança maior) e corrigir a hipercalciúria (< 4-5 mg/kg/dia). Deverá ser evitada a sobrecorrecção da acidose, já que doses excessivas de alcalis originam expansão do volume extravascular e manutenção paradoxal da hipercalciúria. Nas formas secundárias, deverá ser feito o tratamento da doença de base.

Poderão ocorrer situações agudas de desequilíbrio hidroelectrolítico com hipocaliémia e acidose metabólica intensas. Nestas situações, a administração de bicarbonato pode agravar a hipocaliémia deverá preceder a da acidose.

O raquitismo responde à administração de doses fisiológicas de vitamina D, se a acidose estiver controlada. A nefrocalcinose, que persiste apesar do tratamento adequado da ATR, pode evoluir para doença renal crónica.

A ATR proximal ou do tipo II

Caracteriza-se essencialmente por um limiar renal diminuído para a excreção de bicarbonato, com diminuição da sua reabsorção; assim, o bicarbonato excretado é > 15% do filtrado.

O Quadro 8 esclarece sobre os respectivos factores etiopatogénicos.

QUADRO 8 – Factores etiopatogénicos de ATR proximal ou do tipo II

Primária
    1. Esporádica (transitória em lactentes)
    2. De transmissão genética (persistente)
      • Autossómica dominante
      • Autossómica recessiva
SecundáriaTóxicos/FármacosAcetazolamida
Tetraciclina fora do prazo de validade
Ifosfamida
Valproato
Topiramato
6-Mercaptopurina
Metais pesados
OutrasDéfice de vitamina D
Nefronoptise
Hiperparatiroidismo
Hipocápnia crónica
Síndroma de Leigh
Cardiopatias congénitas cianóticas

 

O tratamento consiste essencialmente na administração oral de bicarbonato em doses elevadas (≥ 5-20 mEq/kg/dia, repartidos em 6 tomas), uma vez que existe grande quantidade de HCO3– na urina e há resistência à terapêutica alcalina. Pode ser necessário associar hidroclorotiazida ou indometacina.

No Quadro 9 apresentam-se as características que permitem a destrinça entre ATR proximal e a ATR distal.

QUADRO 9 – Diagnóstico diferencial entre ATR do tipo I e ATR do tipo II

CaracterísticasATR tipo I (distal)ATR tipo II (proximal)
Idade início< 4 meses> 4 meses
Anorexia/vómitos+++++
Má progressão EP++++
Episódios febris++–
Episódios de desidratação++–
Poliúria/polidipsia++–
Fraqueza muscular+++/- (síndroma de Fanconi)
Raquitismo++Raro (síndroma de Fanconi)
Nefrocalcinose++–
Litíase+–
AG urináriopositivo (Cl < Na + K)Negativo (Cl > Na + K)
Na+ séricoNN
Na+ urinário↑N
K+ séricoN/↓ ↑ se defeito de voltagemN
K+ urinário↑↑
Ca++ séricoNN
Ca++ urinário↑ (ainda não acidose e já há hipercalciúria)N
P+ urinário↑N
Citrato urinário↓↑
pH urinário> 6≤ 6
HCO3– sérico< 14↓↓
FE HCO3–< 3%> 15-20%
FE Na+3-5%> 15%
PCO2 (U-S)< 20 mmHg> 20 mmHg
A ATR distal ou do tipo III (proximal e distal ou mista)

Combina o defeito de reabsorção de bicarbonato com a incapacidade para excretar hidrogeniões.

A patologia mais importante que cursa com este tipo de ATR é a deficiência da anidrase carbónica intracelular, nos glóbulos vermelhos. Esta doença tem transmissão autossómica recessiva e associa osteopetrose, ATR, calcificações cerebrais e atraso mental. O défice enzimático pode detectar-se nos glóbulos vermelhos e o transplante de medula óssea pode tornar possível a sobrevivência destes doentes.

Alcalose metabólica e hipocaliémia 

Neste grupo de tubulopatias incluem-se as síndromas de Bartter, Gitelman e Liddle. Enquanto nas duas primeiras há perda salina, com pressão arterial tendencialmente baixa, na síndroma de Liddle ocorre retenção de sódio e, consequentemente, retenção hídrica, o que conduz a hipertensão arterial volume-dependente.

Relativamente à síndroma de Bartter, duma forma genérica, habitualmente consideram-se duas formas clínicas distintas: Bartter neonatal (subtipos I e II), habitualmente mais grave, e Bartter clássica (subtipos III a VI). As respectivas características distintivas são descritas no Quadro 10.

O tratamento, dirigido no sentido de corrigir a hipocaliémia, engloba a administração de cloreto de potássio (≥ 1-3 mEq/kg/dia), associada a um inibidor da síntese das prostaglandinas, como a indometacina (2-4 mg/kg/dia). Por vezes é necessário associar um diurético poupador de potássio, como a espironolactona (10-15 mg/kg/dia).

QUADRO 10 – Síndroma de Bartter: forma neonatal e forma clássica

CaracterísticasBartter neonatalBartter clássico
InícioRecém-nascidoLactente
PolidrâmnioPresente (desde as 22-24 semanas de idade gestacional)Frequente
PoliúriaMuito grave (12-50 mL/kg/hora) 
PrematuridadePresenteFrequente
HipoacúsiaPresente (tipo 4)Ausente
Avidez pelo salPresentePresente
Baixa estaturaPresentePresente
NefrocalcinosePresente (pode existir logo ao nascer)Variável
Perda salinaMuito elevadaElevada
CalciúriaMuito elevadaElevada
Alterações faciaisEstrabismo, fácies peculiar (fácies triangular, fronte proeminente, olhos grandes, orelhas descaídas, queixo pequeno e boca caída)Por vezes fácies triangular e fronte proeminente
OutrasInicialmente pode apresentar-se com acidose metabólica grave
Nefrocalcinose ao nascer
Astenia, mal-estar, irritabilidade
Vómitos, diarreia secretora
Pouco desenvolvimento muscular
Febre, predisposição para infecções
Convulsões		Vómitos, obstipação
Crises de paralisia secundárias a hipocaliémia
Tetania
No adulto manifesta-se por astenia ou hipocaliémia assintomática ou com ligeiras alterações musculares

No Quadro 11 encontram-se referidas as principais características clínicas e laboratoriais das síndromas de Bartter e Gitelman.

QUADRO 11 – Principais características clínicas e laboratoriais das síndromas de Bartter e Gitelman

AD: autossómica dominante; AR: autossómica recessiva; S: síndroma
DoençaTransmissãoGeneProteína Clínica
Bartter neonatal
(tipo I)		ARSLC12A1NKCC2 (perda função)Polidrâmnio, poliúria, hipercalciúria, nefrocalcinose
Bartter neonatal
(tipo II)		ARKCNJ1ROMKPolidrâmnio, poliúria, hipercalciúria, nefrocalcinose, hipercaliémia transitória
Bartter clássico
(tipo III)		ARCLCNKBCIC-KbHipoclorémia, hipomagnesiémia ligeira, má progressão ponderal
Bartter neonatal com hipoacúsia
(tipo IV)		ARBSNDBarttinaPolidrâmnio, poliúria, hipoclorémia, hipomagnesiémia, doença renal crónica, surdez neurossensorial
Hipocalcémia AD com síndroma de Bartter
(tipo V)		ADCaSRCaSR
(ganho de função)		Hipocalcémia, hipomagnesiémia
Bartter pré-natal com hipoacúsia neurossensorial
(tipo VI)		ARCLCNKA CLCNKBCIC-Ka/CIC-KbPolidrâmnio, poliúria, hipoclorémia, hipomagnesiémia, doença renal crónica, surdez neurossensorial
Síndroma de Gitelman ARSLC12.A3NCCTHipomagnesiémia, hipercalciúria, má progressão ponderal
Síndroma de EAST ARKCHJ10Kir 4.1Epilepsia, Ataxia, surdez neurosSensorial, atraso do desenvolvimento psicomotor e Tubulopatia (hipomagnesiémia)

A Figura 2 integra o algoritmo diagnóstico nas situações de hipocaliémia e o diagnóstico diferencial aplicável às três entidades clínicas anteriormente abordadas (síndromas de Bartter, Gitelman e Liddle).

FIGURA 2 – Algoritmo diagnóstico nas situações de hipocaliémia
(U: urinário; P: plasmático; S: síndroma)

Acidose metabólica e hipercaliémia    

As tubulopatias com o perfil bioquímico de acidose metabólica e hipercaliémia englobam o pseudo-hipoaldosteronismo (PHA) do tipo I e o PHA do tipo II. Existe ainda um tipo de ATR, denominada de tipo IV, que cursa com hipercaliémia.

O eixo renina-angiotensina-aldosterona responde às variações do estado hídrico do organismo. A aldosterona promove a reabsorção de sódio, com reabsorção passiva de água, e a secreção de potássio e hidrogenião. Assim, numa situação de hipoaldosteronismo ocorre hiponatrémia, hipercaliémia e acidose metabólica.

No PHA existe um estado de aparente ausência de resposta tubular à acção da aldosterona, o que provoca hipercaliémia (por diminuição da EF de potássio) e acidose metabólica hiperclorémica, com taxa de filtração glomerular normal; poderá existir perda ou retenção renal de sódio e, consequentemente, depleção de volume com hipotensão ou hipervolémia com hipertensão.

Pseudo-hipoaldosteronismo tipo I

O PHA tipo I é a forma clássica de PHA, sendo a forma mais comum de PHA hereditário. Existe um subtipo com transmissão AD e outro com transmissão AR.

Tem início em idade precoce (recém-nascido ou lactente) havendo antecedentes de poli-hidrâmnio; como manifestações clínicas há a realçar: poliúria, vómitos, episódios de desidratação e, na criança mais velha, avidez pelo sal.

No PHA tipo I existe normo ou hipovolémia e, respectivamente, renina e aldosterona normais ou aumentadas e pressão arterial normal ou diminuída. A natrémia encontra-se diminuída pela perda renal de sal, mas a hiponatrémia pode estar mascarada pela hemoconcentração. Ocorre diminuição da excreção fraccionada de potássio, o que provoca hipercaliémia e acidose.

As manifestações clínicas na forma AD são mais ligeiras, surgem mais tardiamente e habitualmente têm resolução espontânea por volta dos 2 anos de vida.

Na forma AR ocorre também perda de sódio pelo cólon, pulmão e glândulas salivares e sudoríparas, podendo confundir-se com a fibrose quística.

Pseudo-hipoaldosteronismo tipo II ou síndroma de Gordon

O PHA tipo II, situação rara, de transmissão autossómica dominante, deve-se a mutações que levam a perda de função nos genes que codificam as quinases WKN1 e WKN4 (as quais regulam o transporte de sódio e cloro no túbulo e outros epitélios). Não ocorre perda salina de sal, pelo que a natrémia é normal. Deste modo, há retenção hidrossalina que leva a hipervolémia e, consequentemente, a hipertensão arterial e a diminuição da renina e da aldosterona. Na criança a baixa estatura é típica. A hipertensão arterial pode surgir na adolescência e adultícia jovem.

De referir ainda hipercaliémia, acidose metabólica e litíase devido à hipercalciúria (esta última não associada a nefrocalcinose).

ATR tipo IV ou ATR hipercaliémica

Este tipo de ATR habitualmente ocorre em doentes adultos. Tem sido descrita em doentes com hipercaliémia de diferentes origens, incluindo doentes com hipoaldosteronismo primário ou associado a hiporreninémia na doença renal crónica, ou nos pseudo-hipoaldosteronismos tipos I e II. (Quadro 12)

O quadro clínico depende da doença de base e habitualmente não existe nefrocalcinose ou litíase.

O tratamento depende também da etiologia, sendo que em alguns casos poderá ser necessário administrar bicarbonato de sódio para corrigir a acidose e resina permutadora de iões ou furosemida para corrigir a hipercaliémia.

QUADRO 12 – Factores etiopatogénicos de ATR de tipo IV

PrimáriaIdiopática, no lactente e criança pequena (transitória)
SecundáriaDéfice de aldosterona, sem patologia renal Hiperplasia suprarrenal congénita com perda salina
Hipoaldosteronismo isolado
Hipoaldosteronismo hiporreninémico em doentes com patologia renal crónicaDrepanocitose
Nefropatia diabética
Nefrite lúpica
Nefropatia da nefroesclerose
Nefrites intersticiais crónicas
Transplante renal
Nefropatia do VIH
Doença quística medular
Hipoaldosteronismo hiporreninémicoGlomerulonefrite aguda
Tubulopatias distaisPseudo-hipoaldosteronismo tipo I
Pseudo-hipoaldosteronismo tipo II
Pseudo-hipoaldosteronismo secundário a uropatia obstrutiva
Tóxicos/FármacosSais de potássio
Diuréticos poupadores de potássio
IECA
Heparina
Trimetoprim
Captopril
Ciclosporina A

Hipercalciúria

A hipercalciúria pode surgir associada a diversas patologias, de origem renal ou pré-renal. O diagnóstico diferencial está esquematizado no algoritmo correspondente à Figura 3

Raquitismos hipofosfatémicos

Este tópico foi abordado em capítulos sobre Nutrição, Endocrinologia e Neonatologia/Perinatologia. (Figura 4)

FIGURA 3 – Diagnóstico diferencial da hipercalciúria

FIGURA 4 – Genu valgum e recurvatrum acentuados no contexto de criança com raquitismo hipofosfatémico. (NIHDE)

Diabetes insípida nefrogénica

A diabetes insípida nefrogénica (DIN) define-se pela incapacidade de o tubo colector absorver água em resposta à hormona antidiurética (HAD, também chamada arginina vasopressina/AVP), o que tem como consequência a incapacidade de concentração da urina. Produz-se, assim, elevada quantidade de urina diluída, poliúria grave, polidipsia e episódios de desidratação.

A DIN hereditária é uma doença rara (proporção de cerca de 8 recém-nascidos do sexo masculino por milhão de habitantes). A forma secundária, reversível ou não, é mais frequente (ver adiante).

Diabetes insípida nefrogénica primária

A DIN primária atinge predominantemente o sexo masculino, na forma mais frequente, com transmissão autossómica recessiva ligada ao X; em 10% dos casos existe transmissão autossómica dominante ou recessiva, em que ambos os sexos são afectados.

Em condições basais o túbulo colector é impermeável à água. Contudo, em resposta a aumento da osmolaridade sérica (detectada por osmorreceptores no hipotálamo) e/ou depleção grave do volume plasmático, a HAD é libertada para a circulação sistémica. Liga-se depois ao seu receptor, vasopressina V2 (AVPR2), na membrana basolateral das células do tubo colector. Tal ligação ao receptor activa uma cascata dependente da adenosina monofosfato cíclica, do que resulta a inserção de canais de água, designados aquaporina-2 (AQP2) na membrana luminal do tubo colector, aumentando a permeabilidade deste à água.

As mutações inactivantes no gene AVPR2, localizado no cromossoma X, que codifica o receptor V2 da HAD, origina um defeito que impede a inserção das aquaporinas na membrana luminal. As mulheres portadoras são parcialmente sintomáticas.

A doença apresenta-se com polidrâmnio e, nas primeiras semanas de vida, cursa com poliúria grave, por vezes com ureterohidronefrose e distensão vesical, polidipsia, desidratação hipenatrémica, atraso de crescimento, irritabilidade, avidez pela água, hipertermia, vómitos, obstipação e desnutrição.

A nível laboratorial é possível encontrar hipostenúria, hipernatrémia, hiperuricémia e níveis de HAD muito aumentados. A taxa de filtração glomerular é normal.

O diagnóstico diferencial é feito com polidipsia crónica, diabetes insípida de causa central e diabetes mellitus.

O tratamento inclui acesso livre à água, restrição de sódio na dieta (< 0,7 mEq/kg/dia), administração de hidroclorotiazida (2-3 mg/kg/dia), sendo que esta última faz reduzir a diurese ao estimular a reabsorção proximal de água e sódio. Nos casos graves pode ser necessária a administração de indometacina (2 mg/kg/dia). Concomitantemente pode ainda ser necessária a suplementação com potássio e a administração de amloride para controlar a hipocaliémia.

Diabetes insípida nefrogénica secundária

A DIN secundária é muito mais frequente que as formas congénitas, especialmente na idade adulta. Deve-se a perda do gradiente osmótico e lesão tubular. As principais causas de DIN secundária são: nefropatias túbulo-intersticiais (doença renal poliquística, uropatia obstrutiva, pielonefrite aguda, displasia renal, nefronoptisis, lesão renal aguda, doença de células falciformes, amiloidose), alterações hidroelectrolíticas (hipercalcémia e hipocaliémia) e fármacos (lítio, analgésicos, anfotericina B, forscanet, cidofovir, vincristina, colchicina, etc.).

Aminoacidúrias

A etiopatogénese destas entidades decorre de défice específico dos transportadores tubulares proximais. A mais importante das aminoacidúrias é a cistinúria. De realçar ainda que pode ocorrer hiperaminoacidúria de causa pré-renal. (ver capítulo sobre Doenças Hereditárias do Metabolismo)

Outras tubulopatias

Glicosúria renal

Na glicosúria renal existe excreção aumentada de glicose sem hiperglicémia. Deve-se a um defeito no transporte tubular activo da glicose por mutações no gene SLC5A2 codificando o transportador Na+-glucose dependente, SGLT2. Tem uma incidência estimada de 1/500.

Trata-se duma situação benigna, não se associando a qualquer outra alteração no transporte tubular; não provoca hipoglicémia nem está associada a maior risco de desenvolvimento de diabetes mellitus. Não requer, por isso, qualquer tratamento.

Na presença de glicosúria há que prioritariamente excluir diabetes mellitus e, ulteriormente, verificar se existe mais algum defeito na reabsorção tubular. De referir ainda que a glicosúria pode também ser encontrada no recém-nascido prematuro e na pielonefrite aguda.

Hipouricémia isolada de origem renal

A hipouricémia de origem renal (familiar, congénita ou isolada) é causada por uma alteração nos transportadores tubulares de urato. Trata-se duma patologia rara, de transmissão autossómica, mais frequente nos japoneses e nos israelitas. Existem duas formas, de gravidade variável:

  • Uma, relacionada com mutação no gene SLC22A12 que codifica o permutador de urato-aniões URAT1, o qual se expressa na membrana luminal do túbulo proximal e é responsável pela maior parte da reabsorção de urato. Os doentes homozigóticos para esta mutação têm tipicamente uricémia < 1,0 mg/dL. A urolitíase é 3-4 vezes mais comum que na população geral;
  • Outra, relacionada com mutação no gene SLC2A9, o qual codifica o transportador de urato GLUT9. Esta mutação causa hipouricémia mais grave, habitualmente próxima de zero mg/dL. Os doentes heterozigóticos evidenciam uricémia moderadamente reduzida e existe elevada incidência de urolitíase.

A associação a lesão renal aguda induzida pelo exercício é habitual nas formas homo e heterozigóticas.

Salienta-se que existem outras situações que podem acompanhar-se de hipouricémia, como a síndroma de Fanconi, a secreção inapropriada de hormona antidiurética e a terapêutica com cotrimoxazol.

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