Em relação às causas farmacológicas, a NTI por AINE parece ser menos grave (proteinúria menos acentuada, ausência de eosinofilia sistémica, menor infiltrado eosinofílico identificado na biópsia renal e evolução mais favorável) quando comparada com a NTI causada por outros fármacos, possivelmente devido ao facto de as propriedades anti-inflamatórias dos AINE limitarem a actividade da doença.

A identificação de determinado fármaco como agente etiológico de NTI contraindica a sua reutilização.

A pielonefrite aguda pode ser considerada como uma forma localizada de NTI cujo mecanismo de lesão é devido à infecção do parênquima.

Nos casos de obstrução do tracto urinário ou de refluxo vésico-uretral de alto grau pode haver evolução, embora raramente, para NTI crónica.

A NTI crónica pode ainda ocorrer no decurso de doenças sistémicas que causam um desequilíbrio imunitário, tais como sarcoidose, lúpus, síndroma de Sjögren, vasculites e doença de Crohn.

As lesões tubulointersticiais que acompanham frequentemente as glomerulonefrites primárias habitualmente não são incluídas na NTI.

Admite-se que o mecanismo que determina a NTI tem uma base imunológica.

O passo inicial que desencadeia o processo é a expressão de antigénios nefritogénicos endogénos ou antigénios exógenos processados pelas células tubulares (proteína de Tamm-Horsfall ou megalina). A expressão destes antigénios pode ser contrabalançada por outros mecanismos, possivelmente envolvendo células T supressoras, o que explica que apenas numa pequena minoria dos indivíduos tratada com determinado fármaco se desenvolva NTI.

Os referidos antigénios são apresentados aos linfóticos T; as células T activadas podem induzir a diferenciação de outras células T efectoras, as quais produzem citocinas que atraem macrófagos.

Os infiltrados celulares inflamatórios então presentes no interstício renal constituem uma importante fonte de citocinas; estimulam o aumento da produção da matriz extracelular e do número de fibroblastos. Induz-se assim um processo de amplificação, recrutando mais células inflamatórias e eosinófilos para o interstício.

Estas células produzem várias citocinas e factores de crescimento (TGF-β, endotelina-1, EGF, FGF-2, etc.), os quais conduzem à rápida transformação (em apenas cerca de 7 dias após a exposição ao agente causal) das lesões inflamatórias em fibrose. Há, consequentemente, perda de túbulos renais e acumulação de fibroblastos e proteínas na matriz extracelular.

Em relação à NTI induzida por fármacos, admite-se que estejam também envolvidos mecanismos imunológicos pelo facto de existirem manifestações extrarrenais de hipersensibilidade, pelo seu carácter dose-dependente, e por se verificar recorrência da NTI se houver nova exposição ao fármaco.

Quatro mecanismos poderão estar envolvidos na NTI induzida por fármacos: 1) anticorpos derivados do fármaco assemelham-se a antigénios da membrana basal, gerando uma resposta imune; 2) reacção imune secundária à deposição do fármaco no interstício; 3) formação de imunocomplexos fármaco-anticorpo, os quais se depositam no rim; 4) as células tubulares hidrolisam proteínas exógenas dos fármacos que se unem a elementos das membranas, actuando como haptenos.

O intervalo entre a administração do fármaco e o surgimento das manifestações renais varia entre 5 dias a 5 semanas. No caso da NTI aguda relacionada com a ingestão de AINE, esta é habitualmente menos grave, provavelmente devido ao efeito anti-inflamatório intrínseco destes fármacos.

Relativamente à NTI aguda causada por infecções, poderão estar envolvidos 2 mecanismos: 1) mecanismo infeccioso, no qual a inflamação resulta da acção directa dos microrganismos vivos no tecido renal; o contacto directo ou a penetração do microrganismo na célula renal leva à libertação de enzimas degradativas e moléculas tóxicas. 2) mecanismo reactivo, no qual o microrganismo não está presente no tecido renal, sendo que a inflamação tubulointersticial é decorrente da inflamação sistémica: ocorre libertação de linfocinas as quais são filtradas e reabsorvidas no rim, levando à quimioatracção e activação de células mononucleadas no tecido renal.

Manifestações clínicas

Os sintomas e sinais da NTI aguda poderão ser inespecíficos, e muitas vezes estão ausentes, excepto se se desenvolverem sintomas de insuficência renal.

Poderão ocorrer sintomas gerais inespecíficos, como sensação de mal-estar, náuseas e vómitos e, eventualmente, sintomas da doença de base.

Na maioria dos casos o débito urinário está conservado, podendo existir poliúria e nictúria.

A tríade clássica da NTI induzida por fármacos, caracterizada por febre, eosinofilia e exantema está presente em apenas 20% dos doentes, embora haja séries que relatam uma proporção ainda menor, inferior a 10-15%.

Alguns doentes podem apresentar artralgia (45%), febre (30%), exantema (20%) e dor lombar (20%); contudo, a sua ausência não exclui NTI aguda.

A pressão arterial está normal e não há edema, ao contrário do que acontece na necrose tubular aguda.

Na síndroma TINU, abordada adiante, a uveíte pode preceder, ser simultânea, ou seguir-se à alteração da função renal.

Exames complementares

A principal alteração laboratorial encontrada é a elevação sérica da ureia e da creatinina.

Na NTI aguda de causa medicamentosa pode detectar-se eosinofilia (80% dos casos) e elevação da Imunoglobulina E (50%). Pode existir proteinúria de origem tubular, mas muito raramente na faixa nefrótica.

No sedimento urinário podem ser identificados leucócitos, cilindros leucocitários e por vezes eosinófilos (em 25% dos casos, sendo mais frequente na NTI induzida por fármacos). Contudo, um sedimento urinário normal não exclui NTI.

Em cerca de dois terços dos casos existe micro-hematúria, sendo que a macro-hematúria é rara.

Podem ainda existir algumas alterações sugestivas de disfunção tubular, tais como glicosúria isolada ou síndroma de Fanconi.

No Quadro 2 encontram-se descritas as principais características clínicas e laboratoriais da NTI.