Definições e importância do problema   

O conjunto das anomalias congénitas, rim e tracto urinário, (internacionalmente conhecidas pela sigla CAKUT– congenital anomalies of kidney and urinary tract) resultam de defeitos na embriogénese desde a 5ª semana gestacional, até ao final da nefrogénese, e sua maturação (36ª semana).

As CAKUT compreendem um largo espectro de defeitos estruturais e funcionais ocorrendo ao nível do rim (por ex. hipoplasia e displasia), sistema colector (por ex. hidronefrose e megauréter), bexiga (por ex. ureterocele e refluxo vésico-ureteral/RVU), ou uretra (por ex. válvulas da uretra posterior).

Correspondendo a cerca de 20-30% do total das anomalias congénitas, atingem cerca de 10% da população e conduzem a insuficiência renal crónica terminal em 41,3% dos casos na idade pediátrica, e em 2,2% nos adultos.

Por sua vez, todas as situações de insuficiência renal em estádio avançado obrigam a terapia de substituição renal e 70% das mesmas cursam com hipertensão arterial e  elevada morbilidade cardiovascular associadas. Este tipo de patologia comporta uma taxa de sobrevivência cerca de 30 vezes menor em comparação com a de crianças saudáveis.

O diagnóstico é geralmente evocado por ultrassonografia fetal na proporção de 3-6/1.000 nados-vivos. Na sua maioria trata-se de situações esporádicas, identificando-se em 10% dos casos antecedentes familiares. Podem surgir isoladas, associadas entre si ou constituindo associações multiorgânicas, sindromáticas ou não.  

Sob a égide do consórcio internacional multidisciplinar designado EUCAKUT, a investigação tem investido no sistema de registo, no estudo genético, na identificação e mecanismo de acção dos factores etiológicos correlacionados com aspectos funcionais e com o prognóstico.

Neste capítulo, procedendo-se à classificação das CAKUT, é dada ênfase às situações mais frequentes, sendo que o refluxo vésico-ureteral, as uropatias obstrutivas, assim como o diagnóstico pré-natal das uropatias malformativas, as alterações da bexiga e da uretra fazem parte de capítulos próprios que integram esta Parte do livro (Nefro-Urologia).

Etiopatogénese

A etiopatogénese da maioria das anomalias congénitas rim e tracto urinário, complexa, continua desconhecida (designadamente no que respeita às formas não sindrómicas), sendo consensual, no entanto, que a maioria dos casos tem origem na interacção complexa de dezenas de genes disfuncionais identificados na última década entre centenas com potencial no desenvolvimento estrutural e funcional do aparelho urinário.

Têm sido identificados, ainda, diversos factores: ambientais, epigenéticos, de crescimento e de transcrição de genes, os quais se comportam como coadjuvantes do risco.

No que se refere aos factores genéticos, importa salientar que a patogénese monogénica se pode apresentar sob a forma autossómica dominante, autossómica recessiva, ligada ao X.

Um aspecto interessante relacionado com a patogénese manogénica decorreu da investigação experimental em ratos: mutações simples de determinados genes  (designados genes do desenvolvimento renal/GDR) podem afectar o desenvolvimento do tracto urinário em diversas fases, causando um alargado espectro fenotípico, desde RVU a agenesia renal.

Outro aspecto que pode testemunhar a complexidade da etiopatogénese das CAKUT tem a ver com os chamados modificadores genéticos: a mutação de simples gene pode levar a CAKUT ou alterar o fenótipo somente em presença de alteração genética de outro gene (interacções epistáticas de gene).

Identificaram-se genes (mutações e microdeleções de HNF1B) relacionados com alterações, geralmente de novo, causadoras de cerca de 15% das CAKUT associadas sobretudo a formas isoladas de hipo-displasia, refluxo vésico-ureteral, ou a formas sindromáticas. 

Anomalias cromossómicas grosseiras como deleções genómicas e duplicações podem originar fenótipos CAKUT complexos associados a alterações cognitivas e a defeitos extrarrenais.

Pressupondo definido o conceito de epigenética, importa relevar, a propósito da patogénese das KACUT, o papel da epigenética na regulação da expressão dos genes.

Por fim, importa realçar que o ambiente intrauterino tem sido ligado à génese das CAKUT. Por exemplo, um regime alimentar da grávida com défice em proteínas no início da gestação poderá alterar a expressão dos atrás definidos GDR, levando a que se reduza o número de nefrónios e surja hipoplasia renal. Igualmente, o suprimento de sódio durante a gravidez, quer excessivo, quer deficitário, pode interferir nos GDR, reduzindo o número de glomérulos do feto, predispondo a hipertensão arterial mais tarde.

De acordo com dados obtidos através do EUCAKUT, verificou-se que em 75% das KACUT foram identificados os seguintes antecedentes pré-natais e ou pré-concepcionais: depressão materna, diabetes mellitus pré-gestacional e/ou gestacional até às 20 semanas, obesidade materna, exposição fetal a hipóxia, ingestão de álcool, etc..

Manifestações clínicas

Pré-natais

Como foi referido antes, as CAKUT são habitualmente detectadas no âmbito do rastreio pré-natal através de ecografia, pelas 18-20 semanas de gestação. As manifestações das  anomalias em tal fase do desenvolvimento incluem fundamentalmente oligo-hidrâmnio, ou alterações morfológicas do rim, uréter, ou bexiga.

Pós-natais

De modo genérico, sem especificar nosologias a abordar ulteriormente, as  manifestações pós-natais podem incluir: presença de massa palpável ou artéria umbilical única, dificuldade alimentar, oligúria, musculatura da parede abdominal frágil, testículos não descidos, ou defeitos multiorgânicos.

Na sua maioria, as CAKUT são não sindromáticas. A vizinhança anatómica e a íntima relação entre os mecanismos morfogénicos do sistema urinário e os do sistema digestivo distal, e os do sistema genital e os do esqueleto lombossagrado explicam a coincidência frequente de anomalias de cada um deles com as anomalias do sistema urinário.

Classificação, análise genéticas e biomarcadores

O conjunto das CAKUT formam um espectro de alterações estruturais e funcionais muito semelhantes entre si, pois têm etiopatogénese comum, a qual resulta de alterações na embriogénese derivadas da interacção da ampola uretérica com o blastema metanéfrico.

De facto, os avanços da genética molecular têm revelado uma variedade crescente de anomalias renais associadas a síndromas complexas correspondentes às chamadas ciliopatias decorrentes de alterações na composição molecular e nas funções sensitivas e de motilidade dos cilia primordiais existentes nas células tubulares renais e de outros órgãos. Estas disfunções evidenciam uma relação causal entre doenças renais císticas,  manifestações extrarrenais associadas (nomeadamente do SNC) e as anomalias do rim e tracto urinário, até agora consideradas entidades não relacionáveis. As ciliopatias revelaram-se determinantes no entendimento e classificação integrada de CAKUT e doenças renais císticas. 

Independentemente dos exames complementares citados a propósito de anomalias renais e do tracto urinário, descritas com mais pormenor, importa de modo genérico uma referência a determinados biomarcadores e análises genética, com importância na prática clínica.

• Biomarcadores urinários: TGF-beta 1<> factor de transformação do crescimento-beta 1; UMCP-1<> proteína-1 de quimiotaxia de monócito urinário; NGAL <> lipocalina associada a gelatinase de neutrófilo urinário; e Beta 2-M <> Beta 2-microglobulina.
  O TGF-beta 1 está associado a displasia renal, lesão renal adquirida e a obstrução; contudo, não se correlaciona com situações de grau elevado de hidronefrose.
  O UMCP-1 tem sido avaliado como potencial marcador de obstrução na junção ureteropélvica; contudo, parece constituir um parâmetro com limitação para avaliar lesão renal.
  Quer a NGAL, quer a Beta 2-M, têm sido avaliadas como marcadores de obstrução pré-operatória e de sucesso pós-operatório (valores elevados associados a obstrução – designadamente obstrução na junção ureteropélvica – , e valores que diminuem após correcção cirúrgica daquela). Considerando isoladamente a NGAL, os estudos demonstraram que tal biomarcador é útil, quer na avaliação da obstrução, quer na avaliação do compromisso renal (valores mais elevados em situações de menor grau de lesão renal).
  
  
• Análises genéticas: estudo para pesquisa de PAX2 (gene associado a hipoplasia, RVU e coloboma óptico);  – de HNF1B/TCF2 (genes associados a hiperecogenecidade bilateral, gota e diabetes); – de GDNF/RET (genes associados agenesia uni ou bilateral, e hipoplasia renal); – de PKHD1 (gene associado a doença poliquística renal autossómica recessiva); – de PKD1 e PKD2 genes associados a  doença poliquística renal autossómica dominante); – de WNT4/ DSTYK/ TRAP1/ TNXB (outros genes candidatos).
  Com o desenvolvimento da investigação em genética molecular tem sido possível uma mais rigorosa caracterização da variabilidade fenotípica, com implicações positivas no diagnóstico e prognóstico dos pacientes e familiares.

Considerando o rim, as anomalias verificadas no processo dinâmico de multiplicação e diferenciação celulares podem conduzir fundamentalmente a três situações; 1) não formação do rim (agenésia); 2) diferenciação anormal (disgenésia); 3) formação de quistos.

Na prática considera-se que disgenésia inclui aplasia ou agenésia, displasia, hipoplasia, e doença quística.

A agenésia renal é distinta de aplasia, situação esta em que uma parcela de tecido não funcionante recobre um uréter normal ou anormal. Clinicamente a distinção poderá ser difícil.

Disgenésia define-se como defeito de desenvolvimento do rim que pode estar alterado em forma, tamanho ou estrutura.

O termo displasia corresponde a um diagnóstico histológico; caracteriza-se pela presença de estruturas primitivas ductais agrupadas de vários modos (focal, segmentar, difuso) como resultado de diferenciação metanéfrica anormal. A causa é multifactorial.

No Quadro 1 resumem-se as CAKUT mais frequentes.