História e estado da arte

A transplantação (ou transplante) é a intervenção pela qual se procede à transferência de um tecido ou de um órgão para outra parte do mesmo indivíduo (autotransplante), ou para um indivíduo diferente (alotransplante).

A transplantação hepática (TH) mudou dramaticamente o prognóstico dos doentes com hepatopatia crónica, de 100% de mortalidade para 90% de sobrevida. Foi tentada pela primeira vez em 1963, em Denver, Boston e Paris, sem sucesso. Nessa altura a imunossupressão disponível incluía apenas azatioprina e soro anti-linfócito. De 1967 a 1978 a sobrevida em adultos e crianças que tinham um dador anatomicamente compatível não ultrapassava 40% e a transplantação era encarada como terapia experimental.

Em 1978 R. Calne introduziu na prática da transplantação a ciclosporina associada aos corticoides em altas doses e, na década seguinte, a sobrevida dos doentes atingiu 80%. Assim, o interesse pela TH ressurgiu simultaneamente em vários centros Europeus e dos EUA. Actualmente é um procedimento terapêutico bem estandardizado com critérios alargados a doentes com hepatopatia crónica ou aguda /fulminante e a muitos tipos de tumores. Os critérios foram ao longo do tempo modificados para se adaptarem à escassez crescente de dadores e para garantir uma distribuição de órgãos mais equitativa.

As crianças só vieram a beneficiar deste procedimento na década de 90, quando tecnicamente foi possível reduzir fígados de dadores adultos, de modo a obter um enxerto de dimensões adaptáveis a crianças, mesmo para as que tinham peso inferior a 10 Kg e que até aí eram praticamente excluídas da transplantação. Este primeiro marco na história da transplantação pediátrica permitiu reduzir a mortalidade em lista de espera de 60% para menos de 20% na maioria dos centros de TH.

Esta percentagem continuava, contudo, a ser inaceitável e novas técnicas começaram a ser divulgadas como o Split Liver (bipartição do enxerto em dois fragmentos para utilização em dois recetores) e o uso de Dadores Vivos. Na última década o TH de crianças a partir de dador vivo (DV) parental tornou-se a variante técnica mais promissora, com maior sobrevida e menor lesão do enxerto. Curiosamente, a incidência de rejeição celular aguda não diminuiu como seria de esperar, dada a maior proximidade imunológica do dador e receptor.

Um programa de DV envolve custos mais elevados, risco de morte do dador (5 /10000), e morbilidade acentuada (15 a 20%).

Inicialmente foi aceite pelas Comissões de Ética como um procedimento a efectuar apenas em crianças com doença crónica e relativamente electivas para permitir uma decisão do dador mais amadurecida, sem as pressões inerentes às situações de morte iminente. Progressivamente foi alargada a situações urgentes (hepatites fulminantes ou falência aguda em contexto de hepatopatia crónica algo que ainda é alvo de polémica nalguns centros. Com efeito, o uso de dadores vivos contraria um princípio ético básico em Medicina – primum num nocere, já que constitui uma mutilação induzida em pessoa saudável com risco de morte. Eticamente a transplantação com DV é aceitável se:

• O TH for a única opção terapêutica;
• A possibilidade de obter um dador cadáver em tempo útil for baixa;
• O receptor tiver uma probabilidade elevada de sobreviver ao TH, com qualidade de vida;
• O risco de morte para o dador for inferior a 1% e a morbilidade previsível inferior a 10%;
• Nenhum tipo de pressão deve ser exercida sobre o potencial dador nos diálogos de decisão (o que na prática é utópico).

A lei previa inicialmente a doação entre indivíduos com graus de parentesco até ao 3º grau, mas foi revista recentemente (Lei nº 22/2007 de 29 de Junho), permitindo a doação entre casais ou entre pessoas com laços de proximidade.

Fígado auxiliar e transplante de células

Ambas são modalidades de transplante, exclusivas de Centros de Transplante Pediátrico de referência.

O TH com “fígado auxiliar” é tecnicamente mais complexo e aplicável a 2 tipos de situação:

1. Hepatites fulminantes, permitindo recuperar a catástrofe metabólica instalada na insuficiência
   hepática e substituir o fígado nativo até que haja recuperação total. A recuperação total foi demonstrada em pequenas séries, ocorrendo em 60 % dos doentes e permitindo em média, ao fim de um ano, abandonar a imunossupressão face à regeneração do fígado nativo. O enxerto sofre processo de atrofia e não necessita de ser removido. O paciente, ainda que de forma diferida, recupera o estado clínico e imunológico de normalidade;
2. Doenças metabólicas, em que o défice enzimático no fígado provoca lesões graves extrahepáticas, mas não há lesão hepática progressiva. O fígado auxiliar substitui a enzima deficiente e permite reter o fígado nativo até surgir a cura pela terapia génica (por exemplo: síndroma de Crigler-Najjar 1, acidémia propiónica, etc.).

Nos últimos 20 anos a ausência de avanços na terapia génica tornou questionável o uso de fígado auxiliar (porque tecnicamente mais complexo e menos acessível aos doentes em geral) e este procedimento tende a ser abandonado. Para patologias com deficiências enzimáticas de expressão hepática maioritária, novas técnicas como o transplante de hepatócitos ou de células progenitoras hepáticas (ainda mais promissora mas em início de investigação) são actualmente mais defensáveis.

Transplante de hepatócitos e células progenitoras hepáticas – stem-cells 

Estas alternativas ao transplante ortotópico clássico destinam-se essencialmente ao grupo de doenças metabólicas cujo defeito enzimático é predominantemente hepático não determinando cirrose avançada. Embora teoricamente possa ser usada em todas as doenças hepáticas, na prática os doentes com cirrose e hipertensão portal estabelecida obterão apenas, com este procedimento uma “ponte” para o transplante definitivo.

Até à data foram efectuados transplantes de hepatócitos num número reduzido de doentes pediátricos com as seguintes patologias: doença de Crigler-Najjar, acidémias orgânicas e hepatites fulminantes.

Tecnicamente é um procedimento simples, seguro e pouco invasivo para o doente, já que é apenas necessário inserir um cateter na veia porta para injecção diária de uma suspensão de hepatócitos (máximo 1×10⁸ células/kg peso da criança). Na prática a fundamentação é baseada na verificação de que em poucos dias os hepatócitos injectados no fígado receptor proliferam e são capazes de substituir a função dos hepatócitos nativos.

A médio-longo prazo esperava-se que as células injectadas se tornassem a população dominante, assumindo as funções metabólicas deficitárias.

Tal como no transplante clássico, é necessário usar imunossupressão em esquemas sobreponíveis.

De referir que a procura de fígados para obter hepatócitos viáveis enferma dos problemas da TH clássica, embora permita utilizar alguns segmentos de parênquima que seriam eliminados por anomalias biliares ou vasculares. No transplante de hepatócitos o laboratório de células é uma estrutura fundamental e o maior investimento a ter em conta quando se opta por aceder a esta técnica em determinada instituição. Por este motivo, raros centros na Europa a iniciaram, mantendo uma actividade clínica e de investigação nesta área. Uma década passada sobre o uso deste procedimento em vários centros não permite manter a euforia inicial já que vários mecanismos impedem a fixação prolongada dos hepatócitos de modo a libertar o doente totalmente da sua terapia de base seja a fototerapia (C. Najjar 1) ou as dietas restritivas no caso de doenças metabólicas. Espera-se que as células progenitoras hepáticas contornem este problema de manutenção e proliferação de uma massa hepatocitária saudável e permanente.

TH em Portugal na idade pediátrica

Em Portugal o TH pediátrico foi iniciado em 1994 em Coimbra pela equipa de Transplantação dos Hospitais da Universidade de Coimbra, chefiada por A. Linhares Furtado. Até 2012 foram transplantadas 155 crianças, a que correspondem 180 transplantes; estes incluem, desde 2001, 24 casos com DV. A sobrevida global actual é de 84%, com um seguimento em mediana de 10 anos. O processo de transição para os adultos é efectuado entre os 17 e 18 anos, salientando-se que a maioria destes jovens tem uma boa qualidade de vida e uma integração social plena.

Indicações e contraindicações

A atrésia das vias biliares extra-hepáticas (AVBEH) constitui 40-50% das indicações para TH em idade pediátrica (80% se considerarmos a faixa etária abaixo dos 2 anos). A falência hepática aguda representa 10-15%, e o grupo das doenças metabólicas, cerca de 20%. Os restantes 20% englobam várias situações como colestases progressivas intra-hepáticas, tumores, hepatites víricas, hepatites autoimunes.

As contraindicações absolutas têm vindo a diminuir ao longo do tempo e actualmente dizem respeito a: coexistência de sépsis e falência multiorgânica nos casos de insuficiência hepática aguda ou crónica agudizada, disseminação metastática tumoral e lesão neurológica grave associada. Os dados são ainda insuficientes para validar a indicação em doenças com envolvimento multissistémico como nas deleções de DNA mitocondrial de expressão inicial hepática. Os doentes com infecção pelo vírus VIH e as síndromas portopulmonares têm vindo a ser incluídos com critérios restritos.

No Quadro 1 estão representadas as principais indicações de TH em três centros europeus.