Aspectos epidemiológicos

Os tumores cerebrais primários, originando-se em células progenitoras do cérebro ou espinhal medula, no seu conjunto são a segunda neoplasia mais frequente em idade pediátrica, logo a seguir às leucemias. A sua incidência ronda os 40 novos casos por 1.000.000 de menores de 15 anos.

No seu todo, podemos encontrar neoplasias de baixo grau de malignidade, e outras de uma agressividade tal que se colocam entre as mais malignas em Oncologia.

Determinadas síndromas hereditárias, incluindo neurofibromatose (tipos 1 e 2), síndroma de Li-Fraumeni, esclerose tuberosa, síndroma de Turcot e síndroma de von Hippel-Lindau comportam risco elevado de tumor do SNC.

O sistema nervoso central na idade pediátrica apresenta particularidades, entre as quais se destacam o seu crescimento e maturação, decorrendo daqui uma diferença fundamental entre as patologias e terapêuticas nesta idade e na idade adulta. A radioterapia, por exemplo, terapêutica habitual nos adultos, poderá não ter indicação formal nesta população considerando os efeitos secundários que determina a nível cognitivo.

Manifestações clínicas e exames complementares

No âmbito da avaliação clínica, a anamnese e o exame físico (incluindo exame neurológico com fundoscopia e estudo dos campos visuais) são fundamentais.

As cefaleias são o sintoma mais frequente numa criança com tumor cerebral. No entanto, dada a frequência desta queixa na população em geral, torna-se muito importante reconhecer as suas características específicas que são as da hipertensão intracraniana: cefaleias em regra nocturnas ou matinais; por vezes associadas a irritabilidade e prostração; melhorando ao longo do dia e repetindo-se diariamente. Ao progredirem, são quase sempre acompanhadas de vómitos matinais, tipicamente pré-prandiais.

A identificação de sinais de localização do tumor, tais como hemiparésia ou afasia, não é habitual nesta população. Por exemplo, um dos tumores mais frequentes, o glioma das vias ópticas, manifesta-se por perda da acuidade visual unilateral. No entanto, a idade não permite que a criança colabore no diagnóstico, já que a maior incidência do referido tumor se verifica abaixo dos 3 anos.

A crise epiléptica como forma de apresentação clínica não é frequente. Tal manifestação traduz-se geralmente por crises parciais, por vezes com uma semiologia atípica, como sejam as crises uncinadas (sensação de cheiro desagradável) dos tumores da face interna do lobo temporal.

Os tumores do cerebelo estão associados a ataxia e alteração na coordenação.

O Quadro 1 resume os sinais típicos de hipertensão intracraniana (HIC).

QUADRO 1 – Sinais de HIC

• Vómitos matinais

• Edema da papila

• Cefaleias nocturnas /matinais

• Estrabismo (paralisia do VI par)

• Nistagmo

• Ataxia

Perante a suspeita de lesão expansiva do SNC considera-se hoje a ressonância magnética cranioencefálica o exame de imagem de eleição. Em situação de emergência, pela maior facilidade de execução, a TAC cranioencefálica constitui uma alternativa. Nos casos de suspeita de HIC, qualquer destes exames de imagem deverá preceder obrigatoriamente uma eventual punção lombar (indicada para estudo do LCR, designadamente no âmbito da avaliação histológica/citocentrifugação, para detecção de doença metastática).

O exame de imagem revela, em mais de metade dos casos, sinais de tumor localizado na fossa posterior, condicionando hidrocefalia aguda.

Nos casos de tumores com elevada potencialidade metastática, como o meduloblastoma (ver adiante), torna-se necessário proceder ao estudo imagiológico cranioencefálico e espinhal total, assim como a estudos imagiológicos sistémicos (radiografia do tórax e ecografia abdominal).

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial das situações que se comportam clinicamente como massas intracranianas inclui tumores benignos e malignos do SNC, malformações arteriovenosas, aneurisma, cisticercose, doenças granulomatosas (tuberculose, sarcoidose), hemorragia intracraniana, pseudotumor cerebri, e tumor metastático.

Tratamento e tipos histológicos

Meduloblastoma

É o tumor mais frequente na criança, com localização na fossa posterior, no vermis do cerebelo. O seu nome tem origem na célula pluripotencial, seu ponto de partida.

Histologicamente, faz parte dos tumores de células pequenas redondas e azuis, como os tumores da família dos sarcomas de Ewing/PNET extracranianos.

A abordagem terapêutica actual destes tumores, de elevada malignidade, passa por uma remoção cirúrgica, o mais alargada possível, seguida de radioterapia sobre o leito tumoral e todo o SNC (cérebro e medula espinal) e, finalmente, quimioterapia. Com esta abordagem, é possível uma sobrevivência aos cinco anos de cerca de 70%.

Observam-se, frequentemente, sequelas importantes nos sobreviventes, sobretudo a nível endócrino e no desempenho cognitivo, tanto mais acentuadas quanto mais novos forem os doentes.

Astrocitoma pilocítico

Trata-se de um tumor com múltiplas localizações no SNC. Se histologicamente é um tumor de baixo grau de malignidade, na clínica a sua malignidade advém do facto de se encontrar em certas localizações que o tornam irressecável. As duas localizações mais frequentes ilustram este aspecto: se, por um lado, a localização cerebelosa permite uma remoção total sem sequelas major e a cura, já a localização nas vias ópticas torna impossível uma cirurgia eficaz sob pena de défices inaceitáveis.

Globalmente, a sobrevivência média aos cinco anos ultrapassa os 70%.

Também nestes tumores a terapêutica passa por longos protocolos de quimioterapia (são tumores de crescimento lento), cirurgia e, por vezes , radioterapia.

Importa assinalar a associação muito frequente deste tipo histológico, na localização das vias ópticas, com a neurofibromatose de tipo I.

Ependimoma

Este tumor, cuja célula de base é a célula do revestimento do sistema ventricular, tem a sua localização mais frequente na fossa posterior (IV ventrículo). Por isso, confunde-se imagiologicamente com o meduloblastoma. Existem diversos graus de malignidade, sendo mais frequentes os tumores menos anaplásicos, o que não invalida o facto de poderem metastizar, tal como o meduloblastoma.

A abordagem terapêutica actual assenta, em primeiro lugar, numa tentativa de remoção total, seguida de radioterapia sobre o leito tumoral, ou sobre todo o SNC se houver disseminação leptomeníngea; e quimioterapia.

É difícil avaliar a sobrevivência média porque nas séries mais antigas a definição de remoção total era complicada pela ausência de métodos de imagem precisos, como é o caso da ressonância magnética. A importância duma remoção total como principal factor prognóstico leva muitos neurocirurgiões a tentarem uma segunda abordagem cirúrgica quando a ressonância magnética revela tumor residual depois de uma primeira intervenção.

Glioma maligno

Este é, sem dúvida, o grupo de tumores com pior prognóstico.

Com origem nas células da glia – astrócito e oligodendrócito – existem vários tipos histológicos. Trata-se de um grupo com clara tendência para a indiferenciação pelo que, com a evolução no tempo, todos atingem o tipo histológico mais maligno de glioblastoma multiforme. Na data do diagnóstico pode encontrar-se um astrocitoma, um astrocitoma anaplásico, um glioblastoma multiforme, um oligodendroglioma, um oligodendroglioma anaplásico, ou tumores mistos com ou sem anaplasia, na grande maioria de localização supratentorial.

A abordagem terapêutica com cirurgia, radioterapia e quimioterapia resulta em sobrevivências de 1 a 3 anos. Existem dúvidas quanto à terapêutica dos tumores de menor grau de malignidade. O risco de recidiva é grande, dado o carácter infiltrativo que dificulta a remoção total.

Uma breve referência aos gliomas do tronco cerebral, de evolução rápida, conduzindo a défices neurológicos graves, evidentes já no momento do diagnóstico. Trata-se, em regra, de glioblastomas que, pela sua localização, não se biopsiam. Até ao momento, apesar das múltiplas terapêuticas experimentais, não se conseguiu alterar um dos prognósticos mais sombrios, em que a sobrevivência é, em regra, inferior a um ano.

Tumores de células germinativas

Têm como base células da linhagem germinativa que se podem encontrar no SNC em duas localizações típicas: hipotálamo/quiasma óptico e glândula pineal.

Dividem-se em dois grupos: germinomas puros e tumores secretores – coriocarcinoma, carcinoma embrionário, tumor do saco endodérmico e teratoma. A designação « secretora » deve-se ao facto de estes tumores produzirem marcadores (alfa-fetoproteína e beta HCG) que se encontram no soro e liquor. O germinoma é menos agressivo, sendo também o mais frequente (2/3 dos casos).

A terapêutica convencional do germinoma é a radioterapia do tumor e de todo o SNC. Quanto aos tumores secretores, tem-se tentado combinações de quimioterapia seguida de radioterapia, com resultados menos animadores.

Notas finais sobre o tratamento dos tumores do SNC

1. O tratamento deste tipo de patologia deve ser individualizado em função da localização, histologia, dimensões e sintomatologia associada.
2. Em muitos casos, a administração imediata de dexametasona em doses elevadas, após confirmação diagnóstica, pode ser eficaz quanto à redução do edema acompanhante do tumor.
3. No âmbito da terapêutica cirúrgica, o objectivo é proceder à excisão completa do tumor, o mais radical possível.
4. A correcta caracterização histológica é fundamental para definir estratégias terapêuticas.
5. No âmbito de recentes avanços no diagnóstico e tratamento, importa salientar duas linhas de investigação em fase experimental: 1-imunoterapia, com base no efeito citotóxico do sistema imune, utilizando células T activadas, que atravessam a barreira hematoencefálica; e 2 -biologia molecular, permitindo maior rigor no diagnóstico e personalização da terapêutica.

BIBLIOGRAFIA

Goldman L, Schafer AI (eds). Goldman-Cecil Medicine. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2016

Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, et al (eds). Hematology: Basic Principles and Practice. Philadelphia: Elsevier, 2018

Kieran MW, Walker D, Frappaz D, et al. Brain tumors: from childhood through adolescence into adulthood. J Clin Oncol 2010; 28: 4783 – 4789

Kliegman RM, Stanton BF, StGeme JW, Schor NF (eds). Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Elsevier, 2015

Kowsky PL. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Amsterdam: Academic Press, 2005

Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, et al. WHO classification of tumors of the central nervous system. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2007

McInerny T(ed). Tratado de Pediatria /American Academy of Pediatrics. Madrid: Panamericana, 2010

Moro M, Málaga S, Madero L. Cruz Tratado de Pediatria. Madrid: Panamericana, 2015

Pollack IF. Multidisciplinary management of childhood brain tumors: a review of outcomes, recent adavances, and challenges. J Neurosurg Pediatr 2011; 8: 135 – 148

Poplack DG, Pizzo PA (eds.) Principles and Pratice of Pediatric Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006

Ricafort R. Tumor markers in infancy and childhood. Pediatr Rev 2011;32:306-308

Rudolph CD, Rudolph AM, Lister GE, First LR, Gershon AA (eds). Rudolph´s Pediatrics. New York: McGraw -Hill Medical, 2011

Sayour EJ, Mitchell DA. Immunotherapy for pediatric brain tumors. Brain Sci 2017. 7(10). Pii: E137. doi: 10.3390/brainsci7100137.

Siegel DA, Li J, Ding H, et al. Racial and ethnic differences in survival of pediatric patients with brain and central nervous system cancer in the United States. Pediatric Blood & Cancer 2019; 66: e27501

Stevens SP, Main C, Bailey S, et al. The utility of routine surveillance screening with magnetic resonance imaging to detect tumor recurrence/progression in children with high‐grade central nervous system tumors: a systematic review. Pediatric Blood & Cancer 2019; 66: e27509

Uren A, Toretsky JA. Pediatric malignancies provide unique cancer therapy targets. Curr Opin Pediatr 2005; 17: 14-19

Vezina LG. Imaging of central nervous system in children: advances and limitations. J Child Neurol 2008; 23: 1128 – 1135

Zapotocky M, Ramaswamy V, Lassaletta A, et al. Adolescents and young adults with brain tumors in the context of molecular advances in neuro-oncology. Pediatr Blood Cancer 2018; https://doi.org/10.1002/pbc.26861

1. TUMOR de WILMS

Definição e aspectos epidemiológicos

O tumor de Wilms, descrito em 1899 pelo cirurgião alemão Max Wilms, também designado nefroblastoma, é o tumor renal e o tumor abdominal maligno mais frequente na criança, representando cerca de 5% dos tumores pediátricos. É um tumor de origem embrionária, histologicamente formado por três elementos (estroma, blastema e elementos epiteliais, em proporções variáveis), e com um grau de maior ou menor malignidade. Pode ser detectado no RN.

Atinge o pico de incidência pelos dois a três anos de idade, embora se possa encontrar em qualquer outro grupo etário pediátrico.

Etiopatogénese

Em cerca de 1-2% dos casos existem antecedentes familiares desta patologia (hereditariedade autossómica dominante). Em cerca de 20% dos casos foram demonstradas mutações no gene WT1 localizado em 11p 13.

Este tumor, considerado um exemplo da teoria de Kudsen, origina-se por perda funcional de alguns antioncogenes que actuariam frente à activação de determinados oncogenes.

As mutações produzindo inactivação do gene WT2 podem provocar a perda de restos nefrogénicos que, por mecanismos ainda desconhecidos, se podem transformar em tumor de Wilms.

Outros genes em 11p15 (WT2), WTX no cromossoma X, e nos 16q, 1p, e 7p têm também sido implicados. Contudo, a predisposição genética para tumor de Wilms é heterogénea. Uma característica genética designada pela sigla LOH (do inglês – loss of heterozygosity ou perda de heterozigotia), se verificada ao nível dos cromossomas 1p ou 16q, está asociada a maior risco de recaídas, agravando o prognóstico.

Cabe referir, a propósito, entre outras, 3 síndromas associadas a tumor de Wilms, por sua vez acompanhadas de anomalias cromossómicas e génicas que se relacionam com o mesmo tumor:

1. Síndroma de Beckwith – Wiedemann (macroglóssia, hemi-hipertrofia, onfalocele, visceromegália) em que existe risco (de 3-5%) de tumor de Wilms; uma das anomalias consiste em deleção 11p 15.5 (locus WT2);
2. Síndroma de Denys – Drash (insuficiência renal precoce associada a esclerose mesangial, pseudo-hermafroditismo masculino) associada a mutações no gene WT1;
3. Síndroma WAGR (atraso mental, aniridia, anomalias génito-urinárias) associada a deleção 11p 13 (loci WT1), onde também se localiza o gene PAX6).

Manifestações clínicas

Muitas vezes o tumor é assintomático, sendo a mãe ao cuidar do filho, ou o médico em exame de rotina, que palpa o tumor localizado num dos flancos, de consistência dura e de limites precisos. Com localização inicial lombar, desenvolve-se rapidamente no sentido póstero-anterior, simulando por vezes hepatomegália ou esplenomegália. Em cerca de 5% dos casos desenvolve-se bilateralmente. O tumor, que está contido pela cápsula do rim, é friável, pelo que a palpação deve ser cuidadosa.

Quando sintomático, a dor e a hematúria macroscópica são as manifestações mais frequentes.

A hipertensão arterial associa-se frequentemente ao tumor de Wilms pelas alterações vasculares renais por ele provocadas; contudo, raramente é manifestação responsável pelo diagnóstico. Salienta-se que pode ainda aparecer associado a alterações morfológicas como criptorquídia, hipospádia, aniridia ou hemi-hipertrofia.

Diagnóstico

Perante uma criança com dois ou três anos de idade com um tumor abdominal, o diagnóstico diferencial é feito, principalmente, entre tumor de Wilms e neuroblastoma. Os estudos de imagem são geralmente conclusivos porque: – o tumor de Wilms é, em regra, um tumor intrarrenal, mais lateral; e – o neuroblastoma abdominal, tendo como ponto de partida a suprarrenal ou os gânglios simpáticos para vertebrais, é mais central com tendência para expansão centrífuga.

No tumor de Wilms os estudos de imagem mais informativos são: – a ecografia abdominal com doppler; – a tomografia axial computadorizada (TAC) abdominal; e – a radiografia do tórax.

A ecografia confirma a existência de um tumor renal, informa sobre a sua estrutura sólida ou quística, detecta a existência de calcificações (em ~15% dos casos), de adenomegálias regionais ou de metástases hepáticas. Permite também verificar o grau de permeabilidade dos grandes vasos, assim como a eventual presença de trombo na veia renal e na veia cava inferior.

A TAC com injecção de produto de contraste confirma a existência do tumor e permite uma definição mais precisa da sua localização e dos seus limites, bem como da capacidade funcional do rim atingido. Permite, igualmente, examinar o rim oposto, excluindo a existência de tumor bilateral.

A radiografia do tórax permite detectar sinais de metástases nos pulmões que, com o fígado, constituem os locais mais frequentes de metastização. Alguns centros oncológicos privilegiam a TAC torácica em detrimento da radiografia convencional para detecção de metastização pulmonar, já que o seu poder de resolução é maior, embora o risco de falsos positivos seja significativo.

A ressonância magnética (RM) tem adquirido importância crescente por não empregar radiações ionizantes. Sobre as vantagens em relação com a TAC, apontam-se: o maior poder de resolução permitindo distinguir tumores de alta ou baixa celularidade (com a RM quantitativa); e a possibilidade de detecção de lesões de nefroblastomatose e de tecido necrótico em função da captação do contraste.

A SIOP (Société Internationale d’Oncologie Pédiatrique) considera três grupos de risco (baixo, intermédio e alto) em função do tipo histológico: – Baixo: nefroma mesoblástico; nefroblastomas quístico diferenciado em parte; e nefroblastoma necrótico por completo; – Intermédio: nefroblastomas de tipos epitelial, estromal, misto, regressivo e com anaplasia focal; – Alto: nefroblastomas de tipo blastémico ou com anaplasia difusa; sarcoma renal de células claras; e tumor rabdóide.

Tratamento

O tumor de Wilms é quimio e radiossensível. A terapêutica é, como na generalidade dos tumores sólidos, constituída por cirurgia, quimioterapia e, por vezes, radioterapia.

Na maioria dos centros oncológicos dos EUA a cirurgia é a primeira atitude terapêutica. Na UE em geral, a cirurgia só é inicial em lactentes com menos de 6 meses, em que a probabilidade de se tratar de tumor renal benigno é grande, ou quando, por qualquer razão, há dúvida sobre o diagnóstico. Se assim não for, a terapêutica inicia-se com quimioterapia, sendo a cirurgia protelada (quimioterapia neoadjuvante). Esta estratégia, entre outras vantagens, permite prioritariamente reduzir o volume tumoral, tornando a cirurgia mais fácil.

A radioterapia é hoje reservada para os estádios mais avançados em que, após a cirurgia, se verificou tumor residual, ou em que houve ruptura da cápsula do rim, ou ainda para os tumores cujo tipo histológico é desfavorável.

Prognóstico

A probabilidade de cura de uma criança com tumor de Wilms é actualmente de 90%, sendo preocupação dos protocolos actuais de tratamento a redução da toxicidade, sem prejudicar estes excelentes resultados. (ver alínea Etiopatogénese – critério genético LOH associado a prognóstico mais reservado).

De acordo com a SIOP foi estabelecida uma classificação em estádios – de I a V) (estadiamento) dependendo da localização do tumor e da sua invasão das estruturas vizinhas. No estádio I o tumor está localizado ao rim; o estádio IV corresponde à existência de sinais de metástases por via hematogénica (pulmão, fígado, osso, SNC), ou ganglionar (região abdominopélvica); o estádio V corresponde à verificação de tumores renais bilaterais no momento do diagnóstico, sendo que, a cada um dos tumores, poderá ser atribuída a classificação segundo o tipo histológico (ver atrás).

As possibilidades de cura de uma criança com tumor de Wilms nos EUA e UE, e nos países ditos desenvolvidos em geral, é cerca de 90%.

2. OUTROS TUMORES RENAIS

Os restantes tumores malignos do rim são muito raros em idade pediátrica. Em breve síntese cabe uma referência aos seguintes: sarcoma de células claras, tumor rabdóide, nefroma mesoblástico congénito e carcinoma renal.

Sarcoma de células claras

Trata-se do segundo tumor renal mais frequente, correspondendo a cerca de 5% das neoplasias renais. Predominando no sexo masculino, é mais comum apresentar-se nas primeiras idades (2-3 anos).

Dum modo geral, o prognóstico é mais reservado relativamente ao tumor de Wilms, o que obriga a regimes terapêuticos mais intensivos. Na sua forma clínica mais típica, metastiza no osso e SNC.

Tumor rabdóide

Tal como no anterior, surge nas primeiras idades. O seu nome deriva do facto de o citoplasma celular ser predominantemente acidófilo, com semelhanças ao dos rabdomioblastos. Contudo, não evidencia positividade para os marcadores imuno-histoquímicos dos miócitos esqueléticos.

Na sua base etiopatogénica está a inactivação do gene HSNF5/IN11 do cromossoma 22q11-12, do que resulta ausência da proteína IN11, a qual intervém na desregulação do ciclo celular. Podendo ter outras localizações para além da renal, este tipo de tumores obriga a quimioterapia e radioterapia intensivas.

Nefroma mesoblástico congénito

Este tumor aparece predominantemente em lactentes, dum modo geral com comportamento benigno. Com três padrões histológicos (formas clássica, variante celular, e mista), tem indicação cirúrgica.

Carcinoma renal

Mais frequente no adulto, corresponde na idade pediátrica a 5% dos tumores malignos, com início de manifestações mais tardias relativamente ao tumor de Wilms, cerca dos 10 anos de idade.

Em cerca de 30% dos doentes com esta afecção, foi identificada translocação genética implicando o gene TFE3 do cromossoma Xp11.2 ou do gene TFEB no cromossoma 6p21.

Como esta neoplasia é resistente à quimioterapia e radioterapia, está indicada a cirurgia como tratamento.

BIBLIOGRAFIA

Acha T, Calvo C, Alfaro J, et al. Wilms tumour: what’s new? Clin Transl Oncol 2005; 7: 81 – 94

Allen-Rhoades W, Whittle SB, Rainusso N. Pediatric solid tumors in children and adolescents: an overview. Pediatr Rev 2018; 39: 444-453

Geller E, Kochan PS. Renal neoplasms of childhood. Radiol Clin North Am 2011; 49: 689 – 709

Goldman L, Schafer AI (eds). Goldman-Cecil Medicine. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2016

Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, et al (eds). Hematology: Basic Principles and Practice. Philadelphia: Elsevier, 2018

Iaboni DSM, Yun Y, Yeonil C, et al. Outcome of Wilms tumor patients with bone metastasis enrolled on National Wilms Tumor Studies 1.5: A report from the Children’s Oncology Group. Ped Blood & Cancer 2019; 66: e27430

Kalapurakal JA, Dome JS, Perlman EJ, et al. Management of Wilms tumour: current practice and future goals. Lancet Oncol 2004; 5: 37 – 46

Kliegman RM, Stanton BF, StGeme JW, Schor NF (eds). Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Elsevier, 2015

Kowsky PL. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Amsterdam: Academic Press, 2005

Madero L, Muñoz A (eds). Hematologia y Oncologia Pediátricas. Madrid: Ergon, 2005

Moro M, Málaga S, Madero L. Cruz Tratado de Pediatria. Madrid: Panamericana, 2015

Phelps HM, Al-Jadiry MF, Corbitt NM. Molecular and epidemiologic characterization of Wilms tumor from Baghdad, Iraq. World J Pediatr 2018; 14: 585-593

Philip A, Poplack DG (eds). Principles and Practice of Pediatric Oncology. Walthman (USA): Wolters Kluwer, 2018

Pizzo PA, Poplack DG (eds). Principals and Practice of Pediatric Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011

Rudolph CD, Rudolph AM, Lister GE, First LR, Gershon AA (eds). Rudolph´s Pediatrics. New York: McGraw-Hill Medical, 2011

Sierrasesumaga L, Antillon F (eds). Tratado de Oncologia Pediátrica. Madrid: Pearson, 2005

Smets AM, De Kraker J. Malignant tumours of the kidney: imaging strategy. Pediatr Radiol 2010; 40: 1010 – 1018

Smets AM, van Tinteren H, Bergeron C, et al. The contribution of chest CT-scan at diagnos in children with unilateral Wilms tumour. Results of the SIOP 2001 study. Eur J Cancer 2012; 48: 1060 – 1065

Stefan DC, Rodriguez-Galindo C (eds). Pediatric Hematology-Oncology in Countries With Limited Resources. Berlin: Springer, 2014

van Poll D, Wilde J, van de Ven K, et al. Higher incidence of surgery‐related complications in Wilms tumor nephrectomy from clinical records analysis compared with central database registration. Pediatric Blood & Cancer 2019; 66: e27502

Vujanic GM, Sandstedt B. The pathology of Wilms tumour (nephroblastoma): the International Society of Paediatric Oncology approach. J Clin Pathol 2010; 63: 102 – 109

Introdução

Os tumores neuroblásticos (neuroblastoma, ganglioneuroblastoam e ganglioneuroma) derivam das células pluripotenciais da crista neural que emigram no período embrionário para formar os gânglios simpáticos e a medula suprarrenal. Daí, a sua grande diversidade quanto a localizações anatómicas e a manifestações clínicas.

Definição e aspectos epidemiológicos

O neuroblastoma é, pois, uma neoplasia de origem embrionária com ponto de partida nas células da crista neural. Com uma prevalência de 1/7.000 nados-vivos, constitui o tumor sólido mais frequente no lactente, e o segundo na primeira década da vida, logo depois dos tumores do SNC. Representa cerca de 10% dos tumores malignos na idade pediátrica.

O uso sistemático da ecografia durante a gravidez e no período pós-natal tem permitido o diagnóstico pré-natal e pós-natal imediato dum número crescente de neuroblastomas.

Etiopatogénese

A etiopatogénese do neuroblastoma é desconhecida. De referir a ocorrência de mutações no gene PHOX2B (regulador do desenvolvimento neuronal autonómico), em casos de associação deste tipo de tumores a situações caracterizadas por alterações do desenvolvimento da crista neural (neurocristopatias), como neurofibromatose do tipo 1, síndroma de hipoventilação central e doença de Hirschprung, as quais poderão ser consideradas factores predisponentes.

Por outro lado, mutações genéticas no cromossoma 6p22 estão associadas a risco aumentado de neuroblastoma.

Reportando-nos à teoria de Knudson (ver atrás), cabe referir que a maioria dos casos familiares/hereditários se relaciona com mutações no gene ALK.

A diversidade do comportamento evolutivo do neuroblastoma (adiante salientada) poderá ser explicada pela expressão dos receptores de neurotrofina, determinada geneticamente.

Os grupos de investigação sobre o neuroblastoma consideram importante para o prognóstico – adiante abordado – valorizar a eventual amplificação do oncogene N-myc.

Manifestações clínicas

O espectro clínico é muito variável, existindo muitas interrogações pelo seu comportamento, por vezes, enigmático.

Na verdade, enquanto alguns neuroblastomas metastizados, com repercussão grave inicial sobre o estado geral do doente, podem regredir, espontaneamente ou tratados com quimioterapia de curta duração, pelo contrário, outros neuroblastomas, em estádios mais localizados e sem aparente repercussão geral podem progredir inexoravelmente, apesar dos tratamentos efectuados.

E, quando se fala em evolução do neuroblastoma, importa ainda salientar a evolução possível, quer para ganglioneuroma, benigno, quer para doença com metástases.

De acordo com a sua origem embrionária, o tumor primitivo localiza-se ao longo das estruturas nervosas simpáticas; mais frequentemente no abdómen, na glândula suprarrenal ou ao longo da goteira paravertebral; outras vezes, no tórax, mediastino posterior; mais raramente, na região cervical ou pélvica.

No abdómen, o tumor pode atingir dimensões apreciáveis antes de originar sinais e sintomas. Os mais frequentes são a dor e a distensão abdominal que se manifestam numa criança em regra emagrecida e com aspecto de doença grave, já que, geralmente, a doença se apresenta num estádio avançado.

No tórax, as manifestações são respiratórias, circulatórias ou neurológicas (síndroma de Claude Bernard Horner, por exemplo), devido à compressão das estruturas anatómicas pelo tumor. Nalguns casos, porém, poderá ser um achado ocasional numa radiografia do tórax.

Na região cervical, uma massa tumoral, associada ou não a dor, é o sinal mais frequente.

Como resultado da localização na pelve, surgem alterações do trânsito intestinal ou queixas urinárias, resultantes da compressão do recto ou da bexiga.

Mas, independentemente das localizações anatómicas anteriormente referidas, tratando-se de um tumor paravertebral, pode sempre manifestar-se inicialmente por sinais neurológicos de gravidade variável, quer por compressão das raízes nervosas, quer por invasão do canal medular. Neste último caso, o tratamento torna-se verdadeiramente urgente a fim de evitar sequelas neurológicas graves.

Para além destas manifestações relacionadas com o tumor primitivo, outras podem surgir resultantes da metastização tumoral: dor óssea, por invasão óssea; anemia e trombocitopenia, por invasão da medula óssea; nódulos cutâneos, por invasão da pele; proptose e equimoses palpebrais, por infiltração da órbita; e, em fases muito avançadas da doença, pode assistir-se a metastização pulmonar ou no SNC.

Uma forma peculiar de apresentação que merece referência é a síndroma de Pepper: surge no lactente e caracteriza-se por um tumor localizado na suprarrenal havendo, simultaneamente, infiltração maciça do fígado. A hepatomegália resultante é então a primeira manifestação da doença, observando-se um lactente com estado geral em regra bom, com abdómen volumoso em que se palpa o fígado aumentado de volume.

Algumas vezes esta hepatomegalia é de tal forma exuberante, que se instala um quadro de dificuldade respiratória, e/ou edema do escroto e membros inferiores, e/ou vómitos frequentes e má-nutrição, explicáveis por compressão exercida pelo fígado aumentado de volume sobre as estruturas vizinhas.

Em cerca de 1 a 3% dos doentes podem fazer parte das manifestações clínicas 3 tipos de síndromas paraneoplásicas por:

1. VIP (Vasoactive intestinal peptide) – por secreção tumoral de VIP [diarreia secretora intratável, hipopotassémia, distensão abdominal, desidratação, etc.. Está em geral associada a ganglioneuroma ou ganglioneuroblastoma];
2. OMA (opsomioclonus-mioclonus-ataxia) – associada a autoanticorpos antineuronais [abalos mioclónicos erráticos, movimentos oculares descontrolados e “olhos e pés dançarinos”, por vezes, ataxia cerebelosa];
3. SEC (secreção excessiva de catecolaminas) [taquicárdia, HTA, palpitações, sudação profusa, crises de rubor, sintomatologia que é clássica no feocromocitoma].

Enquanto a patogénese da HTA, no caso de neuroblastoma, tem forte componente de causa renovascular, no feocromocitoma é, sobretudo, comparticipada pelas catecolaminas com um abdómen muito volumoso, em que se palpa o fígado aumentado de volume.

Sob o ponto de vista semiológico, o neuroblastoma apresenta-se frequentemente como uma massa abdominal de consistência endurecida, com superfície lisa, lobulada, fixa, ultrapassando a linha média, ocupando a loca renal e deslocando o rim para baixo e para fora. O diagnóstico diferencial pode fazer-se com o tumor de Wilms, salientando-se que, nesta última situação, a massa não ultrapassa a linha média, sendo em cerca de 5% dos casos bilateral.

Para avaliar o estádio ou grau de extensão da doença (“estadiamento”), diversos grupos cooperativos de investigação a nível mundial consideram fundamentalmente dois critérios: – o International Neuroblastoma Staging System relativo ao estadiamento pós-cirúrgico (estádios 1, 2A, 2B, 3, 4, 4S); e – o International Neuroblastoma Risk Group Staging System relativo ao estadiamento pré-cirúrgico (estádios L1, L2, M, MS).

Para avaliar a resposta ao tratamento consideram-se os critérios internacionais designados por International Neuroblastoma Response Criteria considerando as respostas adiante definidas pelas siglas RC, MBRP, RP, RM, EE, PE.

Dadas as características generalistas desta obra e considerando que os critérios em pormenor podem ser consultados através da bibliografia, apenas se resumem os estádios 1, L1, MS, e RC:

• 1: Tumor localizado com excisão macroscópica completa, com doença residual microscópica ou sem ela; gânglios linfáticos ipsilaterais microscopicamente negativos para o tumor.
• L1: Tumor localizado não afectando estruturas vitais .
• MS: Doença metastática em menores de 18 meses com metástases confinadas à pele, fígado e ou medula óssea.
• RC: Resposta completa: desaparição total do tumor, sem indícios de doença; concentrações normais de ácido vanilmandélico/VMA e de ácido homovanílico/HVA.

O Quadro 1 resume as manifestações clínicas mais e menos frequentes do neuroblastoma. A Figura 1 mostra um lactente com distensão abdominal e hepatomegália.

QUADRO 1 – Clínica do Neuroblastoma

Manifestações frequentes

Dor óssea Marcha claudicante Hepatomegália Massa abdominal (a partir da supra-renal) Palidez Emagrecimento

Manifestações raras

Nódulos cutâneos Proptose Equimoses periobitárias Adenomegálias Paraplegia Síndromas paraneoplásicas (VIP, OMA,SEC) – consultar texto

FIGURA 1. Lactente com distensão abdominal por hepatomegália relacionada com neuroblastoma (NIHDE).

Exames complementares e diagnóstico diferencial

Dada a diversidade de manifestações clínicas do neuroblastoma, tal situação poderá ser confundida com outras neoplasias ou situações não neoplásicas. As dificuldades poderão ser maiores nos casos de neuroblastomas que não produzem catecolaminas em excesso, e em cerca de 1% dos casos em que não é obvia a identificação de tumor primário.

As síndromas VIP podem ser confundidas com doença inflamatória intestinal, e os casos com manifestações de OMA poderão corresponder a uma situação neurológica primária.

As equimoses periorbitárias poderão levantar a hipótese de maus tratos/abuso, pelo que a anamnese se torna fundamental. A verificação de anemia, neutropénia, ou trombocitopénia pode levar, em função do contexto clínico ao diagnóstico diferencial com leucemia.

O estudo imagiológico do doente por TAC ou TAC com emissão de positrões (PET) e ou ressonância magnética (RM) revela um tumor de localização e dimensões variáveis, muitas vezes com calcificações, as quais são sugestivas do diagnóstico.

As Figuras 2 e 3 exibem imagens de neuroblastoma de localização intratorácia.

FIGURA 2. Imagem opaca arredondada paravertebral torácica superior de neuroblastoma desviando o esófago visualizado com contraste. (NIHDE)

FIGURA 3. Imagem de TAC torácica de perfil evidenciando tumor esférico pré-vertebral (neuroblastoma) ocupando praticamente o terço superior da cavidade torácica. (NIHDE)

Na Figura 2 (radiografia de tórax), em incidência póstero-anterior, observa-se opacidade para vertebral de contorno arredondado ao nível de D1-D4 desviando o esófago contrastado.

A Figura 3 mostra a imagem de um neuroblastoma de localização pré-vertebral superior intratorácia (D2-D7) de contorno arredondado e grandes dimensões (TAC de perfil).

O estudo isotópico com injecção de metaiodobenzilguanidina (MIBG), metabólito que é fixado electivamente pelas células do neuroblastoma, permite determinar com precisão a localização do tumor primitivo e suas metástases, tendo também importância no seguimento dos doentes.

Tratando-se de um tumor produtor de catecolaminas (em 90% dos casos), estas podem ser doseadas na urina, encontrando-se, em geral, aumentadas no início da doença, normalizando com o tratamento. Os ácidos vanilmandélico (VMA) e homovanílico (HVA) são assim importantes, não só no diagnóstico, mas também no estudo evolutivo.

[Nota: valores de referência: VMA (urina): 83±26µg/kg/dia (ou 2-12µg/mg de creatinina); HVA (urina): 3-16µg/mg de creatinina; catecolaminas totais (urina): 0,4-2µg/kg/dia].

O mesmo se aplica à enolase sérica e LDH, marcadores que, não sendo específicos, se encontram elevados nas formas mais avançadas da doença.

O diagnóstico é confirmado por exame citológico ou histológico do tumor, obtido por citologia por agulha fina ou por biópsia, colhendo-se igualmente material para estudos genéticos (para classificação genómica).

Actualmente, utilizam-se marcadores genéticos com valor prognóstico, tais como:

• deleção do cromossoma 1, amplificação e mutações no cromossoma 6p22 ;
• amplificação do oncogene N myc.

Em síntese: os requisitos mínimos para estabelecer o diagnóstico de neuroblastoma são:

• diagnóstico anatomopatológico do tecido tumoral com imuno-histoquímica ou sem ela, microscopia electrónica ou elevação do nível de catecolaminas urinárias;
• infiltração da medula óssea (aspirado ou biópsia) por células tumorais e aumento da excreção urinária de catecolaminas.

Tratamento

O neuroblastoma é um tumor quimio e radiossensível. O tratamento é programado de acordo com os critérios que definem o prognóstico do doente no início. Entre estes destacam-se: a idade (inferior ou superior a um ano); o estádio do tumor (localizado e ressecável, localizado e irressecável, disseminado); os marcadores genéticos (N-mys, CHD5 ); e o tipo histológico (favorável, desfavorável).

Assim, alguns doentes serão apenas sujeitos a cirurgia; outros serão submetidos a quimioterapia e cirurgia; outros, ainda, após quimioterapia e cirurgia serão sujeitos a megaterapia com auto transplantação com células estaminais, complementada posteriormente com radioterapia sobre o leito tumoral.

Alguns protocolos prevêem ainda terapia sobre a doença residual persistente após os tratamentos anteriormente referidos, a qual se ensaia com o uso de anticorpos monoclonais, ou com indutores da maturação do neuroblasto (como a isotretinoína), ou ainda com terapia com radioisótopos.

Prognóstico

A probabilidade de cura depende dos vários factores prognósticos acima descritos:

• muito elevada nos estádios localizados sem marcadores genéticos de mau prognóstico e, ao invés,
• reduzida nos estádios avançados ou com marcadores genéticos desfavoráveis, apesar das terapêuticas intensivas a que estes últimos doentes são actualmente sujeitos.

Como marcadores citogenéticos de prognóstico mais reservado de neuroblastoma citam-se:

• a amplificação do proto-oncogene MYCN (ou N-myc) e
• a identificação do gene supressor CHD5 relacionado com deleção 1p36.1.

Relacionando tais noções com a classificação por estadiamento anteriormente descrita, importa destacar alguns dados decorrentes de estudos realizados:

• a amplificação do oncogene N-myc localizado em 2p24 é evidenciada em 20% dos neuroblatomas, sobretudo em formas avançadas (33%) e, em menor proporção, nos estádios 1, 2, 3 e 4S ;
• nos pacientes com neuroblastoma no estádio L1 de qualquer idade e no estádio MS, todos eles sem amplificação do gene N-myc, o prognóstico é excelente; nestes casos é requerido tratamento mínimo, em geral, apenas cirurgia, exceptuando na eventualidade de sintomatologia de compressão medular ou compromisso hepático.

BIBLIOGRAFIA

Brodeur GM. Spontaneous regression of neuroblastoma. Cell Tissue Res 2108; 372: 277-286

Cheung NK, Zhang J, Lu C, et al. Association of age at diagnosis and genetic mutations in patients with neuroblastoma. JAMA 2012; 307: 1062 – 1071

Elzembely MM, Dahlberg AE, Pinto N, et al. Late effects in high-risk neuroblastoma survivors treated with high-dose chemotherapy and stem cell rescue. Ped Blood & Cancer 2019; 66: e27421

Granata C, Fagnani AM, Gambini C, et al. Features and outcome of neuroblastoma detected before birth. J Pediatr Surg 2000; 35: 88 – 91

Kliegman RM, Stanton BF, StGeme JW, Schor NF (eds). Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Elsevier, 2015

Kowsky PL. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Amsterdam: Academic Press, 2005

MacFarland S, Bagatell R. Advances in neuroblastoma therapy. Curr Opin Pediatr 2019; 31:14-20

Madero L, Muñoz A (eds). Hematologia y Oncologia Pediátricas. Madrid: Ergon, 2005

Matthay KK, Shulkin B, Ladenstein R, et al. Criteria for evaluation of disease extent by (123)I-metaiodobenzylguanidine scans in neuroblastoma: a report for the International Neroblastoma Risk Group (INRG) Task Force. Br J Cancer 2010; 102: 1319 – 1326

Moro M, Málaga S, Madero L. Cruz Tratado de Pediatria. Madrid: Panamericana, 2015

Pizzo PA, Poplack DG (eds). Principals and Practice of Pediatric Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011

Rubie H, De Bernardi B, Gerrard M, et al. Excellent outcome with reduced treatment in infants with non metastatic and unresectable neuroblastoma without MYCN amplification. J Clin Oncol 2011; 29: 449 – 455

Rudolph CD, Rudolph AM, Lister GE, First LR, Gershon AA (eds). Rudolph´s Pediatrics. New York: McGraw – Hill Medical, 2011

Sharma R, Mer J, Lion A, Vik TA. Clinical presentation, evaluation, and management of neuroblastoma. Pediatr Rev 2018; 39: 194-203; DOI: 10.1542/pir.2017-0087

Sierrasesumaga L, Antillon F (eds). Tratado de Oncologia Pediátrica. Madrid: Pearson, 2005

Stefan DC, Rodriguez-Galindo C (eds). Pediatric Hematology-Oncology in Countries With Limited Resources. Berlin: Springer, 2014

Zimmerman MW, Liu Y, He S, et al. MYC drives a subset of high risk pediatric neuroblastomas and is activated through mechanisms including enhancer hijacking and focal enhancer amplification. Cancer Discov 2018; 8: 320-335

Definição e aspectos epidemiológicos

O linfoma de Hodgkin, tradicionalmente designado como doença de Hodgkin, designação abandonada pela OMS, tem o nome do médico que primeiro o descreveu, no início do século XIX. Trata-se dum processo maligno do sistema linforreticular de localização ganglionar, evidenciando escassez de células neoplásicas no gânglio afectado; neste, predomina uma população maioritariamente (90-99%) de células reactivas não neoplásicas, linfócitos, macrófagos e eosinófilos.

Constituindo cerca de 5% dos casos de cancro em idade pediátrica, surge nos países industrializados com um primeiro pico de incidência por volta dos vinte anos, e outro, a partir dos cinquenta anos. Raro antes dos 7 anos de idade, ao contrário dos outros linfomas, surge principalmente na pré-adolescência ou adolescência.

As relações entre esta doença e o vírus de Epstein Barr são conhecidas, já que, como foi referido anteriormente, o genoma do vírus se encontra com grande frequência na célula neoplásica.

O linfoma de Hodgkin é mais frequente em crianças com imunodeficiência, tendo sido descrito o seu aparecimento em “epidemias” familiares, porventura relacionadas com infecções víricas.

Manifestações clínicas

FIGURA 1. Linfoma de Hodgkin: opacidade esferóide “gigante” com ponto de partida mediastínico ocupando o campo pulmonar direito (NIHDE).

Clinicamente, caracteriza-se por ter um início insidioso, com aparecimento de adenomegálias principalmente cervicais, supraclaviculares ou mediastínicas. Mais raramente, a localização é infradiafragmática. Os gânglios são elásticos, não dolorosos, sem sinais inflamatórios, de crescimento muito lento. Por vezes, apresentam regressão espontânea durante algum tempo, no que o linfoma de Hodgkin se distingue da generalidade dos outros linfomas. Em fases mais avançadas, as adenomegálias podem confluir, formando conglomerados mais ou menos volumosos.

As adenomegálias do mediastino são assintomáticas de início, podendo ser um achado ocasional em radiografia. Mais tarde, os gânglios comprimem as estruturas vizinhas, podendo originar dispneia, disfagia e rouquidão (Figura 1). A progressão da doença faz-se, em regra, por via linfática, atingindo sucessivamente os territórios ganglionares vizinhos.

A presença de várias manifestações sistémicas (temperatura superior a 38ºC durante pelo menos três dias, emagrecimento superior a 10% do peso nos últimos seis meses, prurido e sudação nocturna), está associada a prognóstico mais reservado, o que obriga a terapêutica mais intensiva.

Diagnóstico

O diagnóstico é feito por biópsia de um gânglio que revela as células de Reed-Sternberg e suas variantes, num fundo de células inflamatórias (linfócitos, plasmócitos, eosinófilos, histiócitos), com fibrose. As células de Reed-Sternberg, de origem desconhecida durante muito tempo, foram identificadas imunologicamente como células linfóides de linhagem B, englobando-se esta doença actualmente no grupo dos linfomas.

As referidas células têm grande diâmetro (15-45 µm) e são multinucleadas ou com núcleo multilobulado. Reiterando o que foi referido antes, no linfoma de Hodgkin, ao contrário de outras neoplasias, as células neoplásicas correspondem a não mais do que 1% das células que se encontram nos gânglios atingidos, sendo as restantes células inflamatórias; tal particularidade poderá dificultar o diagnóstico.

De acordo com as células predominantes no gânglio e o grau de fibrose, classifica-se o linfoma de Hodgkin em: – com predomínio linfocitário; – com esclerose nodular; – com celularidade mista; e – com depleção linfocitária (classificação de Rye).

A esclerose nodular, com um excelente prognóstico, e surgindo em geral sob a forma localizada, predomina em adolescentes e adultos jovens; por sua vez, corresponde ao tipo histológico mais habitual entre nós e nos países desenvolvidos.

A celularidade mista predomina em crianças mais jovens.

A depleção linfocitária surge associada a formas generalizadas da doença, de prognóstico mais reservado.

Após o diagnóstico, é indispensável a caracterização do estádio evolutivo para programar a terapêutica. Usa-se habitualmente a classificação de Ann Arbor, englobando quatro estádios, em função:

• do número e localização dos territórios ganglionares afectados e;
• da eventual infiltração de estruturas não linfóides, como o pulmão, o fígado, ou a medula óssea.

Pormenorizando:

• o estádio I corresponde a compromisso de um único gânglio ou de um só órgão ou local extralinfático; e que;
• os estádios II e III correspondem ao compromisso ganglionar (2 ou mais gânglios), e/ou de órgão ou tecido extraganglionar, respectivamente, dum lado ou dos dois lados do diafragma, o qual serve como referência topográfica.
• o estádio IV corresponde à forma disseminada, com vários órgãos ou tecidos extralinfáticos afectados, com ou sem compromisso ganglionar.

Para determinação do estádio, usam-se várias técnicas imagiológicas como ecografia, tomografia axial computadorizada (incluindo a de alta definição, com emissão de positrões), ressonância magnética e ou estudos isotópicos como as cintigrafias com gálio e tecnécio. Trata-se de técnicas complementares, que adicionam à informação anatómica outros dados sobre a actividade da doença.

Salienta-se que tais técnicas sofisticadas permitem a identificação relativamente rigorosa do estádio, sem necessidade de recurso a técnicas invasivas como a linfangiografia ou a laparotomia exploradora, que pertencem ao passado.

Tratamento

A terapêutica é planeada de acordo com o estádio do doente e a existência ou não, de manifestações associadas a pior prognóstico.

Na idade pediátrica, usam-se esquemas combinados de quimioterapia e radioterapia, com excelentes resultados. Estes esquemas têm vindo a adaptar-se progressivamente, de forma a reduzir a intensidade da quimioterapia e a dose e os campos da radioterapia, sem diminuir a probabilidade de cura. Hoje, é possível obter a cura de doentes usando apenas quimioterapia, com base nos critérios de resposta imagiológica e metabólica aos ciclos inicias de quimioterapia.

Nos casos em que tal resposta não é completa, a terapêutica é complementada com radioterapia, usando doses que não ultrapassam os 20 – 25 Gy, por oposição aos 35 – 40 Gy usados anteriormente. (Nota: 1 unidade de radiação (1 GYY) = 100 rads)

A probabilidade de cura é grande (80 a 90%), mesmo para os estádios mais avançados, com as modalidades modernas de tratamento: duas a seis faixas de quimioterapia, consoante a extensão da doença, seguidas, ou não, de radioterapia.

Os efeitos secundários da quimioterapia são os referidos no capítulo sobre tratamento; considerando-se mais temíveis os efeitos traduzidos pelo aparecimento de neoplasias secundárias, principalmente cancro da tiroideia e da mama, importa, contudo, referir que a sua incidência no contexto de linfoma de Hodgkin é superior à verificada em doentes com outras neoplasias. Este facto parece ser devido ao surgimento e persistência de imunodeficiência celular após cura deste tipo de linfoma.

A este efeito somam-se os efeitos secundários da radioterapia: atrofia das partes moles; perturbações do crescimento ósseo; disfunção da tiroideia; e transformação neoplásica dos tecidos irradiados. Tal significa que estes doentes devem ser seguidos cuidadosamente durante muitos anos numa perspectiva de detecção atempada dos problemas surgidos.

BIBLIOGRAFIA

Abramson SJ, Price AP. Imaging of pediatric lymphomas. Radiol Clin North Am 2008; 46: 313 – 338

Cader FZ, Kearns P, Young L, et al. The contribution of yhe Epstein-Barr virus to the pathogenesis of childhood lymphomas. Cancer Treat Rev 2010; 36: 348 – 353

Castellino SM, Geiger AM, Mertens AC, et al. Morbidity and mortality in long-term survivors of Hodgkin lymphomas: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood 2011; 117: 1806 – 1816

Choeyprasert W, Anurathapan U, Pakakasama S, et al. Pediatric non‐Hodgkin lymphoma: Characteristics, stratification, and treatment at a single institute in Thailand. Pediatr Intern 2019; 61: 49-57

Goldman L, Schafer AI (eds). Goldman-Cecil Medicine. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2016

Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, et al (eds). Hematology: Basic Principles and Practice. Philadelphia: Elsevier, 2018

Kliegman RM, StGeme JW, Blum NJ, Shah SS, Tasker RC, Wilson KM (eds). Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Elsevier, 2020

Kline MW, Blaney SM, Giardino AP, Orange JS, Penny DJ, Schutze GE, Shekerdemien LS (eds). Rudolph’s Pediatrics. New York: Mc Graw Hill Education, 2018

Kowsky PL. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Amsterdam: Academic Press, 2005

Madero L, Muñoz A (eds). Hematologia y Oncologia Pediátricas. Madrid: Ergon, 2005

Moro M, Málaga S, Madero L. Cruz Tratado de Pediatria. Madrid: Panamericana, 2015

Pizzo PA, Poplack DG (eds). Principals and Practice of Pediatric Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011

Seelisch J, Sung L, Kelly MJ, et al. Identifying clinical practice guidelines for the supportive care of children with cancer: A report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood & Cancer 2019;66: e27471

Sierrasesumaga L, Antillon F (eds). Tratado de Oncologia Pediátrica. Madrid: Pearson, 2005

Weinstein HJ, Husdon MM, Link MP. Pediatric Lymphomas. Berlin: Springer, 2007

Weinstock MS, Patel NA, Smith LP. Pediatric cervical lymphadenopathy. Pediatr Rev 2018; 39: 433-443

Introdução aos linfomas

Os linfomas na sua generalidade, representando cerca de 15% do total de tumores na idade pediátrica, constituem o terceiro grupo de doenças neoplásicas mais frequentes, depois das leucemias e dos tumores do SNC.

A incidência aumenta ao longo da vida, salientando-se a sobrevivência de > 80% nos países industrializados. Pouco frequentes em menores de 4 anos, alcançam uma incidência anual ~5,7 casos por milhão de menores de 15 anos, e de ~ 34,7 casos por milhão de adolescentes entre 15 e 18 anos.

Dividem-se em dois grandes grupos: Linfomas não Hodgkin e Linfomas de Hodgkin.

Neste capítulo são abordados os linfomas não Hodgkin.

Definição e aspectos epidemiológicos

Os linfomas não Hodgkin são neoplasias de linfócitos maduros ou de células precursoras dos linfócitos que, por mutação genética, perderam as capacidades de maturação e de apoptose, ou seja, de autodestruição. Ao contrário dos linfomas não Hodgkin do adulto, são de grande agressividade.

Os linfomas não Hodgkin são muito menos frequentes na criança do que no adulto, aumentando a incidência de forma progressiva, com a idade. Podem encontrar-se, no entanto, em crianças muito jovens, por vezes lactentes.

Classificação

A caracterização imunológica dos linfócitos patológicos veio originar uma classificação simples dos linfomas não Hodgkin da criança, o que tem vindo a permitir abandonar progressivamente as inúmeras classificações clássicas, baseadas na morfologia e nas características citoquímicas, pouco claras e em regra sem grande relação com a clínica.

De forma resumida, os linfomas não Hodgkin pediátricos classificam-se actualmente, de acordo com a linhagem linfóide afectada, em linfomas B de linfócitos maduros, linfomas T de linfócitos maduros, e linfomas pré T ou pré B que, como o nome indica, são linfomas de células precursoras não maduras de linhagem T ou B.

Aos linfomas B de células maduras correspondem, na classificação da Organização Mundial de Saúde, uma das classificações antigas mais usadas, as categorias histológicas de linfoma de Burkitt, Burkitt like e linfoma B de grandes células.

Aos linfomas T de células maduras corresponde a categoria histológica de linfoma anaplásico de grandes células na mesma classificação; e aos linfomas pré T ou pré B, a categoria de linfoma linfoblástico.

Como sucede com outras neoplasias, são descritas algumas situações predisponentes de linfomas, em geral relacionadas com imunodeficiência congénita ou adquirida. No entanto, para a maioria dos casos diagnosticados, não se consegue encontrar uma causa, como sucede para a generalidade das neoplasias da criança.

1. LINFOMAS B: Linfoma de Burkitt, Linfoma Burkitt like e Linfoma B de grandes células

Definição

O linfoma de Burkitt é, como se referiu, uma neoplasia de linfócitos B maduros que se apresenta morfologicamente como um linfoma de pequenas células redondas, não clivadas.

É muito provavelmente o tumor pediátrico com multiplicação celular mais rápida e crescimento mais veloz.

Formas clínicas

A sua forma endémica foi a primeira a ser descrita, na década de 50, na África equatorial, pelo cirurgião irlandês Burkitt, de quem recebeu o nome. É o tumor mais frequente naquela região de África. Caracteriza-se pela localização preferencial no maxilar superior, podendo atingir igualmente o abdómen e o SNC. Mais tarde, relacionou-se este tumor com o vírus de Epstein-Barr, cujo genoma se encontra quase constantemente no núcleo do linfócito B neoplásico e, também, com a malária, já que a área endémica desta doença é também a área endémica do linfoma de Burkitt.

Admite-se que a infecção pelo plasmódio facilite, pela imunossupressão que lhe é inerente, a proliferação incontrolada dos linfócitos B infectados pelo vírus de Epstein-Barr, causando a doença.

Na União Europeia e nos EUA, esta neoplasia é muito menos frequente, sendo a forma típica de apresentação clínica a de um tumor abdominal de crescimento muito rápido, localizado de início na fossa ilíaca direita e estendendo-se rapidamente a todo o abdómen, o qual se apresenta muito distendido e doloroso. À palpação, encontram-se várias formações tumorais de consistência dura. A ecografia ou a TAC revelam várias massas tumorais intrabdominais, por vezes com infiltração nodular do fígado, baço, ou rins, e adenomegalias mesentéricas e retroperitoneais. Pode haver ascite e derrame pleural.

Com menos frequência, a massa linfóide tumoral, que se localiza de início, preferencialmente, na região terminal do íleo, pode originar um íleo mecânico, que é então a manifestação clínica inaugural. Neste caso, é a cirurgia para resolução do íleo que permite o diagnóstico.

Em estádios avançados o linfoma pode atingir o SNC, com massas tumorais que se localizam principalmente no espaço epidural, e também na medula óssea (comportando-se então como LLA de linfócitos B maduros). Menos frequentemente, o linfoma de Burkitt pode surgir com outras localizações: mediastino; gânglios linfáticos cervicais; e anel de Waldeyer.

Diagnóstico

O diagnóstico é feito por estudos morfológicos, citoquímicos, imunológicos e genéticos. Os dois primeiros revelam a existência de um tumor de pequenas células redondas, não clivadas; os métodos imunológicos permitem a detecção de marcadores de maturidade do linfócito B; e a genética revela as translocações típicas: t (8;14), t(2;8) e t(8;22). O material para estes estudos pode obter-se por citologia do tumor por agulha fina, ou por estudo das células existentes em suspensão no líquido ascítico ou no derrame pleural.

Tratamento

FIGURA 1. Linfoma B difuso de grandes células; radiografia do tórax:adenomegalia mediastínica

O tratamento do linfoma de Burkitt/LLA B constitui um dos maiores sucessos da oncologia moderna. Actualmente, com os modernos protocolos de quimioterapia intensiva, a probabilidade de cura é superior a 90%.

É importante, para além do diagnóstico, caracterizar o estádio da doença, já que os protocolos de quimioterapia possuem vários ramos de intensidade crescente.

Os estádios intermédios tratam-se durante cerca de 4 meses, e as formas mais graves, em que há invasão da medula óssea ou do SNC, durante cerca de 8 meses. Os resultados finais acabam por ser semelhantes.

O linfoma B de grandes células e o linfoma Burkitt like são variantes histológicas na classificação da Organização Mundial de Saúde, mas são igualmente neoplasias de linfócitos B maduros.

Surgem em crianças de grupo etário superior e caracterizam-se pelo aparecimento, não de grandes massas tumorais, como no linfoma de Burkitt, mas de gânglios linfáticos aumentados (adenomegálias) em territórios periféricos ou profundos (intrabdominais e/ou torácicos).

A localização mediastínica (Figura 1) é mais frequente na forma de linfoma B de grandes células do que no linfoma de Burkitt. Este último é tipicamente abdominal, como foi dito.

Embora haja diferenças morfológicas entre estes linfomas B e o linfoma de Burkitt, o tratamento é semelhante e os resultados são igualmente bons.

2. LINFOMAS PRÉ T e PRÉ B: Linfoma linfoblástico

O linfoma pré T, constituído por linfoblastos precursores de linhagem T, é tipicamente supra diafragmático, atingindo o mediastino numa grande percentagem de casos, e também os gânglios dos territórios cervicais, supra claviculares e axilares. Dor torácica, dispneia e disfagia por compressão das vias aéreas ou do esófago, edema e estase venosa do pescoço e parte superior do tórax por compressão da veia cava superior – síndroma da veia cava são as manifestações mais frequentes. (Figura 1)

Em estádios mais avançados, pode haver invasão do SNC ou da medula óssea. Esta última põe problemas de diagnóstico diferencial entre linfoma e leucemia. Por convenção será linfoma se o número de linfoblastos na medula óssea for inferior a 30%.

O linfoma pré B, constituído por linfoblastos precursores de linhagem B, atinge igualmente os territórios linfáticos periféricos, ou profundos, toracoabdominais, não havendo aqui, contudo, volumosas massas tumorais, como sucede no linfoma de Burkitt. Pode, igualmente, em fases avançadas, atingir o SNC ou a medula óssea, pondo iguais problemas de diagnóstico diferencial com leucemia.

A distinção entre leucemia e linfoma é importante já que existem diferenças nos protocolos de tratamento em relação à quimioterapia e à radioterapia.

3. LINFOMA T: Linfoma anaplásico de grandes células

Trata-se de uma entidade nova, durante muito tempo confundida com o linfoma de Hodgkin, hoje diferenciada pelas características imunológicas e genéticas da célula neoplásica.

Manifesta-se por adenomegálias nos territórios periféricos ou toracoabdominais sem, contudo, haver formação de grandes massas tumorais, ao contrário do que sucede com o linfoma de Burkitt, ou o linfoma linfoblástico (o primeiro no abdómen, o segundo no tórax). Pode infiltrar certos órgãos como a pele, o pulmão ou o osso, mas raramente atinge o SNC ou a medula óssea. É, sobretudo, a evolução lenta, com períodos de regressão espontânea, e a repercussão no estado geral, com febre e emagrecimento, que diferenciam este linfoma dos outros e o aproximam do linfoma de Hodgkin.

Não há unanimidade na terapêutica ideal, mas têm sido referidos bons resultados com quimioterapia muito semelhante à utilizada para o linfoma de Burkitt.

BIBLIOGRAFIA

Abramson SJ, Price AP. Imaging of pediatric lymphomas. Radiol Clin North Am 2008; 46: 313 – 338

Cader FZ, Kearns P, Young L, et al. The contribution of yhe Epstein-Barr virus to the pathogenesis of childhood lymphomas. Cancer Treat Rev 2010; 36: 348 – 353

Choeyprasert W, Anurathapan U, Pakakasama S, et al. Pediatric non‐Hodgkin lymphoma: Characteristics, stratification, and treatment at a single institute in Thailand. Pediatr Intern 2019; 61: 49-57

Goldman L, Schafer AI (eds). Goldman-Cecil Medicine. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2016

Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, et al (eds). Hematology: Basic Principles and Practice. Philadelphia: Elsevier, 2018

Kliegman RM, StGeme JW, Blum NJ, Shah SS, Tasker RC, Wilson KM (eds). Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Elsevier, 2020

Kline MW, Blaney SM, Giardino AP, Orange JS, Penny DJ, Schutze GE, Shekerdemien LS (eds). Rudolph’s Pediatrics. New York: Mc Graw Hill Education, 2018

Kowsky PL. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Amsterdam: Academic Press, 2005

Madero L, Muñoz A (eds). Hematologia y Oncologia Pediátricas. Madrid: Ergon, 2005

Moro M, Málaga S, Madero L. Cruz Tratado de Pediatria. Madrid: Panamericana, 2015

Pizzo PA, Poplack DG (eds). Principals and Practice of Pediatric Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011

Seelisch J, Sung L, Kelly MJ, et al. Identifying clinical practice guidelines for the supportive care of children with cancer: A report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood & Cancer 2019;66: e27471

Sierrasesumaga L, Antillon F (eds). Tratado de Oncologia Pediátrica. Madrid: Pearson, 2005

Weinstein HJ, Husdon MM, Link MP. Pediatric Lymphomas. Berlin: Springer, 2007

Weinstock MS, Patel NA, Smith LP. Pediatric cervical lymphadenopathy. Pediatr Rev 2018; 39: 433-443

Definição e aspectos epidemiológicos

As leucemias podem ser definidas como um grupo de doenças malignas provocadas por anomalias genéticas de células precursoras hematopoiéticas, do que resulta proliferação clonal anárquica, com diferenciação e maturação anormais (clone leucémico). Poderá tratar-se de uma célula precursora hematopoiética da linhagem linfóide, T ou B (leucemia linfoblástica aguda, LLA T ou LLA B), ou da linhagem mielóide (leucemia mieloblástica aguda, LMA).

As células que constituem o clone leucémico têm uma taxa aumentada de proliferação e uma taxa diminuída de apoptose espontânea, o que leva a disfunção e falência da medula óssea.

As leucemias agudas (LA) representam cerca de um terço das neoplasias da criança.

Cerca de três quartos das leucemias das crianças são linfoblásticas agudas, sendo as restantes mieloblásticas agudas. As leucemias mielóides crónicas são muito raras na criança. As leucemias linfocíticas crónicas não se verificam.

A incidência anual de novos casos de leucemia aguda nos países ocidentais é cerca de 40 por milhão de crianças com menos de quinze anos. No nosso País estima-se que haverá cerca de 60 a 70 casos novos por ano. Destes, aproximadamente 50 serão leucemias linfoblásticas agudas.

O gráfico que integra a Figura 2 do capítulo 128 mostra a casuística do Serviço de Pediatria do IPOFG de Lisboa referente a 3 anos.

A LLA tem um pico de incidência máximo entre os 2 e os 4 anos, que corresponde a uma forma particular de leucemia com características fenotípicas (linhagem B, CALLA +) e de quimiossensibilidade particulares, que lhe conferem um bom prognóstico. São menos frequentes antes ou depois deste grupo etário. No adolescente, a LLA de linhagem T é mais habitual. Pelo contrário, no lactente predomina a LLA de linhagem B muito indiferenciada e, em regra, de mau prognóstico.

A LMA tem um pico de incidência ao longo dos dois primeiros anos de vida, altura em que é quase tão frequente como a LLA, tornando-se depois menos frequente (15 a 25% das LA), e só voltando a aumentar de frequência na adolescência.

Etiopatogénese

O capítulo dedicado ao Ambiente e Genética resume os conhecimentos actuais sobre a oncogénese em geral, referindo os aspectos particulares relacionados com as leucemias. Como foi aí referido, para a generalidade das neoplasias e também para a generalidade das leucemias não há uma causa identificada. Em situações muito pontuais, identificam-se certos agentes microbianos víricos, químicos, e radiações ionizantes, bem como alterações genéticas, que se encontrarão envolvidos na génese das leucemias.

A proliferação incontrolada do clone leucémico num espaço fechado (como é aquele em que está contida a medula óssea), a sua incapacidade de diferenciação e maturação em células hematopoiéticas normais, e a disseminação por via sanguínea com fixação noutros orgãos, traduzem-se nas manifestações típicas das leucemias agudas descritas a seguir.

Manifestações clínicas e exames de imagem nas LA

As manifestações clínicas das LA são, fundamentalmente:

• Dor: tipicamente nos ossos longos ou na região lombar (corresponde à localização da medula óssea). A criança tem alguma dificuldade em a localizar com precisão. Não está relacionada com os movimentos e as articulações não apresentam, em regra, sinais inflamatórios. Por vezes é incapacitante e pode ser a única manifestação durante algum tempo, levando ao diagnóstico diferencial com doenças reumáticas.
• Diátese hemorrágica: é a tradução clínica da trombocitopénia; valores plaquetários inferiores a 10.000/mm³ são responsáveis por hemorragias nas mucosas oral e/ou nasal (gengivorragia e/ou epistaxe); valores entre 10000 e 50000/mm³, por petéquias (pequenas hemorragias punctiformes de origem capilar), equimoses (hemorragias multipetéquiais) e hematomas (hemorragias volumosas) intramusculares ou subcutâneos.

Por vezes, outras causas podem associar-se a este mecanismo de hemorragia, tornando a etiologia da diátese mais complexa, como a falência hepática por infiltração leucémica, ou a libertação pelas células neoplásicas de proteínas com actividade anticoagulante, como sucede nalgumas formas particulares de LMA, em especial a leucemia promielocítica (LMA M3). (*) Nestes casos, o início da quimioterapia, com destruição maciça dos promieloblastos e libertação destas proteínas, pode originar uma diátese hemorrágica devastadora.

* M3, M4, M5 (ver explicação adiante)

• Anemia: traduz uma progressiva diminuição do número de glóbulos vermelhos e da hemoglobina por falência de produção. Manifesta-se por palidez da pele e mucosas, taquicardia, tonturas, etc.. De referir que os valores de hemoglobina encontrados são, por vezes, muito baixos (3 ou 4 g/dL) mas relativamente bem tolerados, devido à lenta instalação da anemia.
• Febre, em regra não muito elevada, está relacionada com os mecanismos fisiopatológicos da leucemia: libertação de pirogénios pelos blastos ou pelos macrófagos e linfócitos que procuram controlar o clone leucémico. Desaparece com o início do tratamento. No entanto, pode ser consequência de infecção, facilitada pela redução do número de leucócitos normofuncionantes. 
  Na verdade, muitas crianças podem ter, como uma das primeiras manifestações da doença, infecções recorrentes ou de evolução arrastada, mais habitualmente do foro ORL, que respondem mal à antibioticoterapia.
• Organomegália que traduz a infiltração de vários órgãos pelos blastos circulantes: hepatomegália; esplenomegália; e adenomegálias (gânglios linfáticos maiores que 1 cm) localizadas ou generalizadas, e de dimensões variáveis, são encontradas com frequência no exame objectivo da criança. Numa radiografia do tórax pode encontrar-se uma massa mediastínica, o que é muito sugestivo de LLA de fenótipo T, mais habitual no adolescente do sexo masculino. Tal traduz infiltração do timo ou dos gânglios linfáticos dos hilos pulmonares.
  Nas LMA não é raro haver infiltração cutânea inicial pelas células neoplásicas (leucemia cutis). Esta infiltração também se pode encontrar nas LLA, mas em formas terminais.
• Cloromas: são massas tumorais de tamanho variável que se encontram com relativa frequência nas LMA, principalmente de tipo M4 e M5 (ver adiante – classificação das LMA). Localizando-se preferencialmente na região periorbitária ou ao longo da coluna vertebral, podem então originar manifestações neurológicas. Algumas vezes, estes cloromas precedem o diagnóstico de leucemia, tendo sido descritos em crianças ainda antes de haver envolvimento da medula óssea.
  Ainda nas LMA M4 ou M5, pode haver hiperplasia gengival por infiltração.
• SNC: encontra-se igualmente atingido, muitas vezes, no início da doença pela migração dos blastos que, por via sanguínea, se vão fixar preferencialmente na pia-máter. O número de células neoplásicas é, no entanto, insuficiente para originar sintomas na generalidade dos casos. É a chamada doença subclínica do SNC. Mas se houver infiltração maciça, particularmente a partir dos plexos coroideus, especialmente ricos em vasos sanguíneos, podem surgir sinais de hipertensão intracraniana, tais como cefaleias e vómitos, ou sinais neurológicos focais.
• Exames de imagem, como a ecografia ou a tomografia axial computadorizada mostram igualmente que outros órgãos como os rins ou os ovários estão frequentemente infiltrados no início da doença, apresentando-se de dimensões aumentadas.
  No sexo masculino, embora raramente, pode detectar-se, no início da doença, aumento do volume testicular que é indolor, sem sinais inflamatórios, sendo os testículos de consistência dura.

Diagnóstico das LLA

O hemograma revela alterações sugestivas: anemia normocítica e normocrómica; quase sempre trombocitopenia; e leucopénia ou leucocitose. O exame do esfregaço do sangue periférico pode mostrar a existência de blastos circulantes. Por vezes, em cerca de 10% dos casos, não há alterações significativas no hemograma.

O diagnóstico é feito a partir de colheita de medula óssea, em geral numa crista ilíaca. As células assim obtidas são sujeitas a exame morfológico e citoquímico usando os corantes clássicos, a tipagem imunológica através de painéis de anticorpos monoclonais, a estudos de genética convencional para determinação de alterações no número e estrutura dos cromossomas e, mais modernamente, a estudos de genética molecular, mais sensíveis e específicos que os anteriores.

Assim, é possível diagnosticar uma leucemia se o número de blastos na medula óssea for superior a 30% da celularidade total, e classificá-la recorrendo aos estudos morfológicos e imunológicos, de acordo com a linhagem afectada (linfoblástica, de linhagem B ou T). As alterações genéticas encontradas, quer em cariótipo convencional, quer em genética molecular, confirmam o diagnóstico, já que muitas são específicas de um tipo de leucemia e estabelecem, também, o prognóstico. Por exemplo, um clone leucémico hiperdiplóide, em que o número de cromossomas é superior a 50, é particularmente sensível à quimioterapia com citostáticos do grupo dos antimetabólitos, sendo de bom prognóstico. Por outro lado, o achado da translocação (t) (9; 22), o chamado cromossoma de Philadelphia, a que corresponde a fusão molecular BCR-ABL, indica só por si, a necessidade de recorrer a transplantação de medula óssea (TMO) uma vez obtida a remissão, já que os resultados obtidos com quimioterapia convencional são maus. Da mesma forma a t (4;11) com alterações envolvendo o gene MLL, frequentemente encontrada em lactentes com LLA, implica um prognóstico ominoso, que não parece sequer melhorar com TMO. Ao invés, a t (12;21) envolvendo os genes TEL-AML1 parece conferir à LLA, pelo menos com alguns protocolos de quimioterapia, um prognóstico mais favorável.

Diagnosticada a leucemia, torna-se imprescindível detectar a existência de blastos no SNC, um dos factores prognósticos mais importantes, o que se consegue por exame morfológico, citoquímico e, se necessário, imunológico, das células encontradas no liquor após centrifugação. Em geral, não há blastos detectáveis. Um número de blastos superior a cinco por campo implica pior prognóstico e obriga a uma terapêutica mais intensiva para obtenção de melhores resultados. Este achado é mais frequente em adolescentes do sexo masculino com LLA de fenótipo T, ou em lactentes com LLA hiperleucocitária de linhagem B muito indiferenciada. O achado de um número de blastos inferior a cinco por campo tem actualmente um significado não totalmente compreendido, dividindo-se os centros oncológicos sobre a necessidade de intensificar ou não o tratamento.

Tratamento das LLA

O tratamento das LLA é uma história de sucesso que se foi construindo ao longo dos últimos cinquenta anos. Actualmente é possível curar cerca de 85% das crianças com LLA.

Os protocolos de quimioterapia, com algumas variações subtis, compreendem uma fase inicial de indução de remissão que dura cerca de um mês. No final, a criança deve estar assintomática, com observação normal, e com percentagem de blastos inferior a 5% na medula óssea. Seguem-se uma fase de terapêutica profiláctica do SNC, uma fase de intensificação/consolidação, e um período final de manutenção. Globalmente, a terapêutica dura cerca de dois anos.

Muito esquematicamente, a evolução da terapêutica ao longo dos anos, até à obtenção dos excelentes resultados actuais, foi a seguinte:

• no final de década de 40, iniciaram-se as primeiras tentativas terapêuticas com citostáticos em monoterapia, tendo o pediatra Farber, em Boston, obtido pela primeira vez uma remissão de curta duração usando um antimetabólito, a aminopterina;
• na década de 50, foram induzidas associações de fármacos: antimetabólitos, vincristina, prednisolona e asparaginase. As remissões obtidas eram mais longas, mas a doença recidivava passados alguns meses, sendo metade das recidivas a nível do SNC;
• iniciou-se então, na década de 60, a terapêutica profiláctica do SNC com radioterapia crânio-encefálica e do neuro-eixo numa primeira fase e, posteriormente, apenas craniana, associada a quimioterapia intratecal, o que permitiu a redução do número de recidivas no SNC para cerca de 5%;
• na década de 70, utilizavam-se sistematicamente esquemas terapêuticos com indução, profilaxia do SNC e manutenção. Surgiu a definição de grupos de risco, percebendo-se que a doença não tinha sempre a mesma gravidade. Estes grupos baseavam-se, principalmente, em critérios clínicos, como a idade e a organomegália, e em critérios laboratoriais, como o número de leucócitos iniciais, e a classificação imunológica, ainda que rudimentar, dos blastos;
• na década de 80, aperfeiçoaram-se os critérios que definem estes grupos de risco, principalmente com os progressos na classificação imunológica do clone leucémico e, posteriormente, com o advento da biologia molecular.

À definição destes grupos de risco corresponde uma adaptação da intensidade da quimioterapia, de forma a obter os melhores resultados com a menor toxicidade. Na década de 90, ensaiaram-se métodos imunológicos e genéticos para detecção da doença mínima residual em fases determinadas do tratamento, procurando determinar o seu significado prognóstico.

Assim, actualmente, após o diagnóstico é imprescindível definir o grupo de risco do doente, o qual condicionará a escolha da terapêutica.

Em linhas gerais, consideram-se de alto risco:

• os grupos etários inferiores a 1 ano, ou superior a 10 anos; – a LLA de linhagem T; – a LLA de linhagem B com mais de 50.000 glóbulos brancos/mm³; e
• a LLA com invasão do SNC.

Consideram-se de muito alto risco: – a LLA que não está em remissão no final da indução ou cuja doença mínima residual avaliada por biologia molecular é significativa (> 0,001); – a LLA com t (9;22) ou com rearranjos do gene MLL (no cromossoma 11); e – a LLA acompanhada de hipodiploidia (menos de 44 cromossomas).

Os doentes destes grupos de alto e muito alto risco são sujeitos a quimioterapia mais intensiva que permite, no final, obter resultados sensivelmente idênticos ao grupo de risco standard.

Consideram-se de risco standard os outros casos, ou seja, as LLA de linhagem B com menos de 50.000 glóbulos brancos/mm³ no sangue periférico, em crianças com mais de um ano e menos de dez, e sem invasão inicial do SNC.**

Em situações especiais de muito alto risco, assim como naqueles em que se verifica recaída, poderá estar indicado o transplante alogénico de progenitores hematopoiéticos.

**A síndroma mielodisplásica(SMD) e a síndroma mieloproliferativa (SMP) correspondem a um grupo heterogéneo de alterações hematopoiéticas clonais explicando menos de 10% das doenças malignas de origem mielóide. Na SMD, que representa um estado pré-leucémico (no sentido de LMA em meses, ou anos), verifica-se hematopoiese ineficaz, maturação displásica dos progenitores mielóides da medula óssea, aumento da apoptose e hipercelularidade. Existe pancitopénia e predisposição para infecções relacionável com neutropénia. A hipercelularidade e as anomalias cromossómicas como deleção do cromossoma 5q, trissomia 8 ou monossomia 7 permitem a destrinça com anemia aplástica grave. Na SMP verifica-se abundante proliferação e maior sobrevivência dos progenitores hematopoiéticos, do que resulta elevado número de eritrócitos, leucócitos e plaquetas no sangue periférico. Neste âmbito, destacam-se as entidades trombocitémia essencial e policitémia vera associadas a mutações genéticas.

Diagnóstico das LMA

O diagnóstico das LMA é feito através da colheita de medula óssea, em regra efectuada por punção da crista ilíaca. Ao contrário do que acontece com as LLA, convencionou-se ser necessário um número de blastos superior a 20% e não a 30%, para a sua confirmação.

O procedimento para a caracterização dos blastos é semelhante em ambos os tipos de LA: estudos morfológicos, imunocitoquímicos, de fenotipagem e genéticos. A classificação das LMA é mais complexa que a das LLA, já que mais linhagens celulares podem ser afectadas, sendo a classificação morfológica FAB (Franco-Americana-Britânica) a mais usada internacionalmente: M1 e M2 (mieloblástica), M3 (promielocítica), M4 (mielomonocítica), M5 (monocítica), M6 (eritroleucemia), M7 (megacariocítica) e M0 (indiferenciada). A designação M corresponde, pois, a tipos morfológicos.

Embora os estudos de genética não tenham actualmente o impacte no diagnóstico e no prognóstico que têm nas LLA, algumas alterações são já devidamente valorizadas: t (8;21), inv (16) e t (15;17) implicam um prognóstico mais favorável, e são específicas de certos tipos de LMA; a monossomia do cromossoma 7 ou do cromossoma 5, a del (5) e o rearranjo do gene MLL associam-se a pior prognóstico e são considerados factores de alto risco.

Tratamento das LMA

Ao contrário das LLA, com o tratamento das LMA não são obtidos tão bons resultados. Globalmente, a probabilidade de cura ronda os 65%. Isto porque os blastos se revelam pouco quimiossensíveis e o aparecimento de resistências é frequente.

O número de citostáticos realmente eficazes é pequeno, reduzindo-se aos grupos das antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona), epipodofilotoxinas (VP16, VM26) e alguns antimetabólitos (Ara C). A terapêutica de manutenção, tão útil na generalidade das LLA, não parece ter tanto interesse nesta forma de leucemia, preferindo-se, na maioria dos centros, proceder antes a quimioterapia intensiva que se prolonga por seis a oito meses, com associações de citostáticos, alguns em altas doses, e originando longos períodos de aplasia medular.

Nalgumas formas de LMA, em função da resposta à quimioterapia, existe indicação para transplante de medula óssea.

Duas formas particulares de LMA são, contudo, excepção neste panorama pessimista.

A primeira diz respeito a crianças com Trissomia 21 (síndroma de Down) que adoecem com LMA que é, em regra, M7 (classificação FAB). Os megacarioblastos destas crianças são particularmente sensíveis ao Ara C por razões genéticas, tendo estes doentes uma elevada probabilidade de cura com quimioterapia não muito intensiva.

A segunda diz respeito à LMA M3 (promielocítica) que apresenta, quase sempre, a t (15;17), a que corresponde um arranjo genético envolvendo os genes PML e RARA. É hoje possível induzir, no início do tratamento, a maturação dos promieloblastos típicos desta forma de LMA com a administração de ácido transretinóico, o que permite reduzir o risco de coagulopatia característico da fase inicial da terapêutica, já que a destruição dos blastos induzida pelos citostáticos liberta grandes quantidades de proteínas anticoagulantes. O uso de ácido transretinóico ao longo da indução e, posteriormente, na manutenção, nesta forma particular de LMA, adquiriu grande importância permitindo uma probabilidade de cura vizinha dos 90%.

A LMA M3 é, pois, um bom exemplo dos progressos registados no tratamento das neoplasias com a utilização de fármacos que actuam, não por destruição celular como é típico dos citostáticos, mas induzindo a maturação do clone neoplásico. Esta forma de LA é também um bom exemplo da importância que a monitorização genética tem no prognóstico dos doentes, já que a fusão PML-RARA deverá deixar de ser detectada a partir de determinada fase do tratamento. A sua persistência, ou reaparecimento, prenuncia uma má evolução.

BIBLIOGRAFIA

Bonney DK. An update on leukaemia. Paediatr Child Health 2012; 22:85-91

Creutzig U, Van del Heuvel-Eibrink MM, Gibson B, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents / AML Committee of the International BFM Study Group. Blood 2012; 120: 3187 – 3125

Davidson MB, Thakkar S, Hix J, et al. Pathophysiology, clinical consequences, and treatment of tumor lysis syndrome. Am J Medicine 2004; 116: 546-554

Goldman L, Schafer AI (eds). Goldman-Cecil Medicine. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2016

Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, et al (eds). Hematology: Basic Principles and Practice. Philadelphia: Elsevier, 2018

Hunger S, Lu X, Devidas M, et al. Improved survival for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia from 1990-2005: a report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2012; 30: 1663- 1669

Kliegman RM, StGeme JW, Blum NJ, Shah SS, Tasker RC, Wilson KM (eds). Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Elsevier, 2020

Kline MW, Blaney SM, Giardino AP, Orange JS, Penny DJ, Schutze GE, Shekerdemien LS (eds). Rudolph’s Pediatrics. New York: Mc Graw Hill Education, 2018

Kowsky PL. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Amsterdam: Academic Press, 2005

Lacerda AF, Chagas M, Neto A, Vieira E, Ribeiro MJ, Pereira F, Ambrósio A, Sousinha M. Leucemia linfoblástica aguda na criança – experiência de 10 anos com o protocolo DFCI 81/01. Acta Med Port 1999;12: 287-292

Madero L, Muñoz A (eds). Hematologia y Oncologia Pediátricas. Madrid: Ergon, 2005

Moro M, Málaga S, Madero L. Cruz Tratado de Pediatria. Madrid: Panamericana, 2015

Pizzo PA, Poplack DG (eds). Principals and Practice of Pediatric Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011

Pulsipher M, Peters C, Pui CH. High risk pediatric acute lymphoblastic leukemia: to transplant or not to transplant? Biol Blood Marrow Transplant 2012; 17: S137 – S148

Reaman GH, Smith FO (eds.) Childhood Leukemia – A Practical Handbook. Berlin: Springer Verlag, 2019

Rubnitz J. How I treat pediatric acute myeloid leukemia. Blood 2012; 119: 5980 – 5988

Seelisch J, Sung L, Kelly MJ, et al. Identifying clinical practice guidelines for the supportive care of children with cancer: A report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood & Cancer 2019;66: e27471

Shrappe M, Hunger S, Pui CH, et al. Outcomes after induction failure in childhood lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2012; 366: 1371 – 1381

Sierrasesumaga L, Antillon F (eds). Tratado de Oncologia Pediátrica. Madrid: Pearson, 2005

Stefan DC, Rodriguez-Galindo C (eds). Pediatric Hematology-Oncology in Countries With Limited Resources. Berlin: Spranger, 2014

Introdução

Os progressos realizados nas últimas décadas no âmbito do tratamento do cancro em idade pediátrica foram muito importantes. Na União Europeia, a mortalidade por neoplasias diminuiu cerca de 60% entre os anos de 1960 e 1990, proporção que corresponde a cerca de 4.500 mortes anuais evitadas.

Tais progressos devem-se essencialmente a três factores: 1- descoberta de novos fármacos e moléculas; 2 – adopção de estratégias terapêuticas em obediência a normas de orientação clínica rigorosas e cientificamente controladas (as chamadas guidelines); 3 – tratamento dos pacientes com patologia do foro oncológico em centros de referência especializados, com todos os recursos técnicos e humanos, conduzindo a superioridade de resultados relativamente aos obtidos em serviços de pediatria geral.

Generalidades

As leucemias e linfomas são tratados, geralmente, apenas com quimioterapia.

Os tumores sólidos tratam-se, em regra, com quimioterapia numa fase inicial e, posteriormente, com terapia local: cirurgia e/ou radioterapia.

A quimioterapia inicial, com o seu efeito sistémico, tem a dupla vantagem de destruir precocemente focos de micrometástases normalmente existentes (reduzindo assim o risco de recidiva) e de diminuir as dimensões do tumor primitivo, permitindo uma remoção cirúrgica mais fácil e com menos sequelas. Da mesma forma, a quimioterapia inicial permite que os campos a irradiar sejam menores, caso seja necessário recorrer à radioterapia.

A cirurgia será realizada numa fase inicial apenas quando o tumor, pelas suas dimensões ou localização, for facilmente extirpável, ou nas situações em que não haja necessidade de outras formas de tratamento.

O tratamento de uma criança com doença oncológica e o apoio necessário à sua família devem envolver um enorme grupo de especialistas, para além dos técnicos de saúde habituais. Assim, assistentes sociais, educadores de infância, professores, técnicos de animação, voluntários, são hoje imprescindíveis, fazendo parte integrante do grupo de técnicos existente nos centros oncológicos.

Pela sua importância, apresentamos alguns conceitos básicos de quimioterapia e radioterapia, referindo os seus efeitos secundários mais frequentes, com os quais o médico oncologista e o médico da criança têm que saber lidar.

Quimioterapia

A quimioterapia consiste na administração de fármacos citotóxicos que interferem no ciclo de vida celular. Pode ser utilizada como única forma de terapêutica de doenças neoplásicas ou em combinação com radioterapia e/ou cirurgia. Em geral, quanto maior for o índice mitótico das células tumorais, maior é a sensibilidade e resposta à quimioterapia, verificando-se o contrário nos tumores que se apresentam com uma percentagem significativa de células em fase G0, ou seja, “inactivas”.

Os fármacos utilizados em quimioterapia podem ser subdivididos em dois grandes grupos:

1. fármacos que actuam em determinadas fases específicas do ciclo celular (por exemplo, alcalóides da vinca, metotrexato, 6-mercaptopurina, citosina arabinosido e etoposido)
2. fármacos sem especificidade de fase (por ex. agentes alquilantes, 5-fluorouracilo e actinomicina).

É comum o protocolo de quimioterapia incluir fármacos de diferentes grupos, de forma a potenciar os mecanismos de acção sobre as células tumorais. Faz-se referência aos mais utilizados.

1. Alcalóides da vinca

(vincristina, vimblastina, vindesina, vinorelbina)

Os alcalóides da vinca são derivados da planta Vinca rosea e a sua acção citotóxica resulta da capacidade de se ligarem à tubulina. Esta proteína é fundamental na formação do fuso mitótico, ao longo do qual os cromossomas migram durante a mitose. Os alcalóides da Vinca interferem com a função do fuso mitótico, impedindo a conclusão da mitose.

Os efeitos secundários mais comuns, resultantes da sua administração, integram a seguinte sintomatologia: obstipação, podendo mesmo ocorrer situações de íleo paralítico, e neurotoxicidade periférica (com perda dos reflexos aquilianos e rotulianos, dificuldade na marcha e “pé pendente”). Regra geral, estes efeitos são reversíveis com a interrupção da terapêutica. A vimblastina é menos neurotóxica, mas, ao contrário da vincristina, causa mielossupressão.

2. Antimetabólitos

(metotrexato, citosina-arabinosido, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina)

Trata-se de fármacos estruturalmente semelhantes a determinados compostos essenciais às células tumorais e que competem com, ou inibem, esses mesmos compostos.

2.1. Metotrexato (MTX)

É semelhante ao ácido fólico e inibe a di-hidrofolato redutase, a enzima responsável pela manutenção de níveis adequados de tetra-hidrofolatos intracelulares. A utilização de MTX causa uma acumulação de folatos na sua forma oxidada inactiva, conduzindo à morte celular. Após a administração de MTX em doses elevadas, ou seja, superiores a 1 g/m², os níveis séricos deste fármaco devem ser vigiados durante, pelo menos 48 horas, sendo necessária a administração de ácido folínico de forma a permitir a sobrevivência das células não tumorais. O MTX é hepatotóxico e, em altas doses, nefrotóxico. Em dose baixa, administra-se em regime ambulatório como parte integrante dos esquemas de manutenção.

2.2. Citosina-arabinosido (Ara C)

É semelhante à desoxicitidina e inibe a polimerase do DNA, pelo que interfere com a replicação e transcrição do DNA. Utiliza-se, tal como o MTX, em doses muito variáveis que, nos protocolos mais intensivos, podem chegar a vários gramas por metro quadrado por dia, durante alguns dias.

2.3. 6-Mercaptopurina e 6-tioguanina

São compostos semelhantes aos nucleótidos hipoxantina e guanina. Quando incorporados no DNA, provocam alterações na sua estrutura comprometendo a transcrição. São administrados por via oral, fazendo parte dos esquemas de manutenção de quimioterapia.

3. Antibióticos

(antraciclinas, bleomicina, actinomicina D)

Estes fármacos têm uma origem bacteriana ou fúngica e possuem uma actividade simultaneamente antimicrobiana e antitumoral.

3.1. Antraciclinas

(daunorrubicina; doxorrubicina; epirrubicina; idarrubicina)

A acção citotóxica destes fármacos resulta de vários mecanismos, incluindo a inibição da actividade da topoisomerase II (e consequente interferência na leitura do DNA) e a formação de radicais livres de oxigénio, capazes de causar lesão tecidual directa. São potencialmente cardiotóxicas, sobretudo se utilizados em doses cumulativas superiores a 200 mg/m². Nos doentes submetidos a esquemas terapêuticos que incluam doses elevadas de antraciclinas, deve realizar-se uma avaliação prévia da função cardíaca, mantendo, posteriormente, um esquema regular de vigilância com ecocardiograma.

3.2. Bleomicina

Consiste numa mistura de glicopéptidos de origem fúngica, capazes de degradar o DNA. Pode causar toxicidade pulmonar.

3.3. Actinomicina D

Interfere com a síntese de DNA e RNA por ruptura e distorção da dupla hélice de DNA. Tal como as antraciclinas, pode potenciar a toxicidade das radiações ionizantes, pelo que estes fármacos não devem ser utilizados simultaneamente com a radioterapia.

4. Agentes alquilantes

(ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucil, melfalan, busulfan)

Formam ligações covalentes com as bases no DNA, pelo que alteram a sua integridade estrutural impedindo a transcrição. A ifosfamida e a ciclofosfamida são especialmente tóxicas a nível renal e vesical, pelo que a sua administração deve incluir vigilância da função renal, e medidas de hiper-hidratação e protecção da mucosa vesical.

5. Compostos de platina

(cisplatina, carboplatina)

Tal como os agentes alquilantes, alteram a estrutura do DNA e inibem a sua síntese. Os efeitos secundários mais frequentes são: diminuição da taxa de filtração glomerular e diminuição da acuidade auditiva para frequência elevadas, sobretudo com a utilização da cisplatina. Estes efeitos adversos são mais frequentes quando os referidos fármacos são utilizados em crianças com menos de 5 anos de idade.

6. Epipodofilotoxinas

[etoposido – (VP 16), teniposido – VM 26)]

Estes fármacos são derivados sintéticos da podofilotoxina, um composto da planta de mandrake. São inibidores da topoisomerase II, interferindo com a transcrição do DNA. Podem provocar alterações leucemogénicas na medula óssea e conduzir ao aparecimento de síndromas mielodisplásicas ou leucemias secundárias, sobretudo nos dez anos seguintes à sua administração.

7. Outros

(Asparaginase, hidroxiureia, corticosteróides, anticorpos monoclonais)

A asparaginase degrada a asparagina sérica em ácido aspártico e amónia. Tem uma actividade antitumoral específica atendendo a que, ao contrário das células normais, os linfoblastos não possuem a capacidade de sintetizar asparagina, pelo que dependem do seu fornecimento exógeno. É, ainda hoje, um dos citostáticos mais importantes no tratamento das leucemias linfáticas agudas (LLA).

Os seus efeitos secundários mais frequentes são pancreatite aguda, disfunção hepática, incluindo alterações na síntese dos factores de coagulação, dislipidémia, hipoalbuminémia, e reacção de sensibilização.

A hidroxiureia, substância análoga da ureia, impede a síntese do DNA por inibição do sistema enzimático da redutase dos ribonucleótidos.

Os corticóides são frequentemente utilizados em neoplasias hematológicas, atendendo a mecanismos ainda não bem esclarecidos, mas que parecem envolver a existência de receptores para estes fármacos nas células tumorais. Os referidos fármacos são igualmente incluídos em diversos protocolos terapêuticos no alívio de determinados sintomas, tais como quadros de hipertensão intracraniana e dores ósseas.

Os inibidores da tirosina-cinase (por ex. imatimib e dasatinib) são exemplos de terapia molecular dirigida, evidenciando ausência da toxicidade nos tecidos normais. A sua utilização na terapêutica das leucemias mielóides crónicas e nas leucemias agudas que expressam a t (9;22) tem permitido aumentar drasticamente a sobrevivência destes doentes.

Os anticorpos monoclonais são um grupo novo e promissor de fármacos. Cabe aqui destacar o bortezomib (inibidor proteassómico) e o blinatumomab (uma molécula que medeia a toxicidade celular ao estabelecer uma ligação entre as células leucémicas que expressam o antigénio CD19 e as células T citotóxicas). Estas duas moléculas têm mostrado resultados muito promissores na terapêutica de recaídas em conjugação com os fármacos de quimioterapia convencional.

Efeitos secundários da quimioterapia

Os efeitos secundários da quimioterapia são, em geral, proporcionais à intensidade do tratamento, ou seja, ao número de citostáticos usados, às doses administradas e ao intervalo com que as faixas da quimioterapia são prescritas.

As náuseas e os vómitos constituem os efeitos secundários mais frequentes. Por outro lado, podem conduzir a desequilíbrio hidro-electrolítico grave e a má-nutrição.

Há, todavia, antieméticos muito potentes que ultrapassam estas complicações com relativa facilidade. Preferencialmente, a terapêutica antiemética deve ser instituída antecipadamente, antes da quimioterapia, e não apenas após o início dos sintomas. Os antieméticos mais utilizados em oncologia pediátrica são os antagonistas da serotonina e a metoclopramida, podendo combinar-se com a dexametasona e uma benzodiazepina de forma a obter potenciação de efeitos. A duração da terapêutica antiemética deve prolongar-se, pelo menos 24 horas após a administração de citostáticos muito emetizantes, como sejam a cisplatina, a ifosfamida e o melfalan.

A mucosite, sobretudo a nível da orofaringe, esófago e mucosa intestinal, é um dos efeitos secundários mais vulgarmente observados; manifesta-se por secura e palidez das mucosas, aparecimento de placas esbranquiçadas, ulcerações, disfagia, dores abdominais, diarreia e proctite.

Os fármacos mais frequentemente implicados são as antraciclinas, a citosina-arabinosido, a actinomicina D e o metotrexato em alta dose. Nos doentes com pancitopénia, a lesão da mucosa do tubo digestivo pode funcionar como “porta de entrada” de microrganismos, gerando infecções oportunistas potencialmente graves, sobretudo fúngicas e bacterianas (E. coli, Klebsiella e Pseudomonas).

É importante que as crianças submetidas a quimioterapia mantenham hábitos regulares de higiene oral, com utilização de escovas suaves e dentífricos adequados. A terapêutica com nistatina tópica é eficaz nas situações de mucosite fúngica por Candida, podendo ser necessário, em casos mais graves, utilizar antifúngicos sistémicos, antibióticos e antivíricos nas crianças com neutropénia febril.

As queixas álgicas causadas pela mucosite não devem ser negligenciadas, uma vez que podem perturbar francamente o bem-estar da criança e o seu estado nutricional. Devem ser utilizados analgésicos, de acordo com a gravidade da situação clínica: incluem, desde anestésicos tópicos, até perfusões sistémicas de opiáceos. Deve, igualmente, ser instituída uma dieta de consistência e conteúdo adequados. (ver adiante)

A depressão medular pode resultar da progressão da doença oncológica em si (como no caso das leucemias) ou ser consequência da quimioterapia. A incidência de infecções aumenta de forma inversamente proporcional ao número de neutrófilos, considerando-se risco grave de infecção se se verificar número absoluto de neutrófilos inferior a 0,5 x 10⁹/L.

As infecções são a complicação mais grave e a principal causa de morte durante a quimioterapia, exigindo um elevado nível de suspeição clínica, atendendo a que os sinais e sintomas inflamatórios clássicos poderão estar ausentes em doentes neutropénicos. Sempre que o nível de neutropénia o justifique, estes doentes devem ser isolados, evitando-se o contacto com fontes exógenas potencialmente infectantes.

Como foi já referido anteriormente, a integridade da mucosa digestiva deve ser preservada através de uma correcta higiene oral e peri-rectal. É igualmente importante evitar a utilização de termómetros por via rectal, assim como a administração de enemas em doentes neutropénicos.

Nas crianças com cateteres venosos centrais, os cuidados de assépsia devem ser rigorosos em todas as manipulações do cateter; aplica-se o mesmo princípio em todos os procedimentos que impliquem lesão da barreira cutânea, como punções venosas, lombares ou biópsias ósseas.

A imunossupressão a que estão sujeitas pela quimioterapia impede que estas crianças sejam imunizadas, particularmente com vacinas vivas.

Quando as crianças frequentam escolas (e devem ser incentivadas a fazê-lo fora dos períodos de neutropénia), os pais e médicos responsáveis devem ser imediatamente avisados sobre o contacto com crianças com varicela, (doença que pode ter um efeito devastador), a fim de serem tomadas medidas de suporte adequadas.

Nas situações de trombocitopénia grave, sobretudo se o número de plaquetas for inferior a 10-15 x 10⁹/L, o risco de hemorragia gastrintestinal e do sistema nervoso central é elevado. Estas crianças devem evitar actividades físicas que possam causar traumatismos, assim como fármacos que interfiram com o número e actividade das plaquetas, como o ácido acetilsalicílico e o ibuprofeno. Sempre que se julgue necessário, a trombocitopénia deve ser corrigida através da transfusão de concentrado plaquetário (geralmente, 1 Unidade / 10 kg de peso). A transfusão de plaquetas associa-se com frequência a reacções caracterizadas por febre e tremores, o que se obvia com a irradiação sistemática do material transfundido e com a utilização de terapêutica prévia com hidrocortisona e clemastina. (ver Parte Hematologia)

A anemia é um problema comum nas crianças com doença neoplásica sob tratamento. A decisão de transfundir (geralmente, 10 ml de concentrado eritrocitário / kg peso) deve ter em conta, não só os critérios definidos por cada instituição, mas também os sinais e sintomas que a criança apresente, tais como: hemorragia activa, cansaço extremo ou dispneia. Devem ser tomados os mesmos cuidados de irradiação do produto a transfundir e de terapêutica prévia atrás indicados.

A alopécia é um dos efeitos secundários da quimioterapia mais frequentemente observados (sobretudo com as antraciclinas, a actinomicina, o etoposido e os agentes alquilantes). Habitualmente, é reversível com o fim da terapêutica citotóxica.

Tem sido descrito o aparecimento de tumores secundários, principalmente após a administração de citostáticos alquilantes, epipodofilotoxinas e antraciclinas, alguns anos após a utilização destes fármacos. São, habitualmente, leucemias mieloblásticas agudas, por vezes precedidas por síndromas mielodisplásicas, ou linfomas não Hodgkin. O prognóstico é, geralmente, muito reservado.

A síndroma de lise tumoral é uma emergência oncológica grave e potencialmente fatal, resultante da destruição maciça de células malignas com elevado potencial mitótico associada à quimioterapia. Como resultado surgem: hiperuricémia; hiperpotassémia; hiperfosfatémia; e hipocalcémia (poderá surgir hipercalcémia em contexto de destruição óssea).

A síndroma de lise tumoral não tratada pode conduzir à insuficiência renal e morte. As medidas profilácticas e terapêuticas incluem hiper-hidratação, alcalinização da urina (mantendo um pH entre 7 e 8), alopurinol, ou, em alternativa, rasburicase (um análogo da urato oxidase, uma enzima que não existe no Homem, e que cataboliza a transformação de ácido úrico em alantoína, solúvel na urina).

Radioterapia

A radioterapia consiste na administração de radiações ionizantes com o objectivo de destruir as células tumorais, por lesão directa a nível do ADN, e por acção indirecta através da ionização da água intracelular, o que causa a formação de radicais livres tóxicos.

Pode ser administrada externamente (a forma mais habitual) sendo o feixe de radiações emitido a uma determinada distância do doente, ou internamente (braquiterapia), a partir de uma fonte de radiações colocada no tumor.

Um terceiro tipo de técnica consiste na administração sistémica de um radioisótopo que é captado preferencialmente pelas células tumorais, como é exemplo a ¹³¹I-metaiodobenzilguanidina (MIBG terapêutica) em certos estádios de neuroblastoma.

Efeitos secundários da radioterapia

As radiações ionizantes lesam todas as células, tumorais e não tumorais, dentro do território irradiado. Os efeitos secundários dependem do tipo de radiação, da dose, da duração do tratamento, da região anatómica, do volume corporal exposto e da tolerância individual. A pele, o couro cabeludo, a medula óssea e o tracto gastrintestinal são especialmente sensíveis às radiações. No entanto, os efeitos adversos tendem a desaparecer após o término da radioterapia, pela capacidade de renovação/cicatrização destes tecidos. Pelo contrário, órgãos com limitada replicação celular, como o encéfalo, a medula espinal, o coração e os rins, podem sofrer lesões que tendem a aparecer mais tardiamente e a ser irreversíveis. A idade da criança é igualmente um factor importante, já que quando um órgão é irradiado durante a sua fase de crescimento, as sequelas são mais graves. São exemplos as assimetrias de crescimento dos ossos irradiados antes do encerramento das cartilagens de conjugação, ou a radioterapia do sistema nervoso central antes dos cinco anos de idade, podendo provocar défice cognitivo e disfunção endócrina central.

As complicações agudas mais frequentes, dependendo da área irradiada, são: mal-estar geral; anorexia; náuseas e vómitos; disfagia; diarreia; cólicas abdominais; cistite; e alopécia. A irradiação do sistema nervoso central pode causar edema cerebral e uma síndroma de sonolência, fadiga, meningismo e febre podendo ocorrer até 6 a 8 semanas depois do início daquela.

A pele dos territórios irradiados torna-se especialmente sensível, exibindo lesões que podem ir, desde um vulgar eritema difuso, a queimaduras graves com descamação. Os doentes devem evitar o uso de roupas apertadas e utilizar, com regularidade, cremes hidratantes, protectores solares e, eventualmente, anti-inflamatórios tópicos.

A irradiação da medula óssea (como acontece na radioterapia da coluna vertebral) pode provocar pancitopenia transitória.

A longo prazo, e como já referido anteriormente, a radioterapia pode provocar alterações no crescimento e maturação de tecidos e órgãos, e induzir o aparecimento de segundas neoplasias.

Cuidados paliativos

Os cuidados paliativos a prestar aos doentes oncológicos são uma componente obrigatória do respectivo tratamento, com o objectivo fundamental de aliviar a dor, mal-estar e sofrimento daqueles, assim como da família e dos próprios prestadores dos cuidados.

Assim, assistentes sociais, psicólogos, educadores de infância, professores, técnicos de animação, voluntariado, são hoje imprescindíveis, fazendo parte integrante do grupo de profissionais existente nos centros oncológicos. É também importante uma boa articulação entre a unidade de Oncologia e outros Serviços de Saúde, permitindo o apoio local possível; tal estratégia contribui para a racionalização dos meios.

No que respeita a medidas gerais de promoção do máximo (possível) conforto, torna-se fundamental a presença dos pais e a atitude de humanização de todos os profissionais da equipa assistencial.

A dor nos doentes com cancro pode resultar da lesão do órgão afectado, de lesão óssea secundária a metástases, ou de compromisso neuropático. Pode ser combatida com fármacos opióides e não opióides de acordo com protocolos que ultrapassam o âmbito do capítulo. Entre os não opióides são utilizados o paracetamol e AINE.

Devem ser utilizados analgésicos de acordo com a gravidade da situação clínica: incluem, desde anestésicos tópicos (com lidocaína, por exemplo), até perfusões sistémicas de opiáceos. Neste caso, é frequente o uso de sulfato de morfina em perfusão contínua IV, começando por uma dose de 0,6 mg/kg/dia. Podem administrar-se em SOS bolus de 10% da dose da morfina nas horas seguintes, para se obter uma analgesia adequada. O somatório dos bolus após 24 h é então adicionado à dose inicial nos dias seguintes. Também podem ser usados adesivos de fentanil, de absorção transdérmica, que têm uma duração de cerca de três dias, e que obviam à necessidade de haver uma veia canalizada. Existem tabelas que permitem converter as doses de morfina em fentanil. Deve, igualmente, ser instituída uma dieta de consistência e conteúdo adequados.

Os capítulos sobre “Analgesia” e “Dor no RN” (Partes XXVIII e XXXI) proporcionam uma informação complementar.

BIBLIOGRAFIA

Davidson MB, Thakkar S, Hix J, et al. Pathophysiology, clinical consequences, and treatment of tumor lysis syndrome. Am J Medicine 2004; 116: 546-554

Goldman L, Schafer AI (eds). Goldman-Cecil Medicine. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2016

Hansford JR. Personalised medicine in paediatric oncology: ethical practice outside the clinical trial framework? J Pediatr Child Health 2019; 55: 10-12

Kliegman RM, StGeme JW, Blum NJ, Shah SS, Tasker RC, Wilson KM (eds). Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Elsevier, 2020

Kline MW, Blaney SM, Giardino AP, Orange JS, Penny DJ, Schutze GE, Shekerdemien LS (eds). Rudolph’s Pediatrics. New York: Mc Graw Hill Education, 2018

Kowsky PL. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Amsterdam: Academic Press, 2005

Madero L, Muñoz A (eds). Hematologia y Oncologia Pediátricas. Madrid: Ergon, 2005

Moro M, Málaga S, Madero L. Cruz Tratado de Pediatria. Madrid: Panamericana, 2015

Pizzo PA, Poplack DG (eds). Principals and Practice of Pediatric Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011

Seelisch J, Sung L, Kelly MJ, et al. Identifying clinical practice guidelines for the supportive care of children with cancer: A report from the Children’s Oncology Group. Pediatr Blood & Cancer 2019; 66: e27471

Sierrasesumaga L, Antillon F (eds). Tratado de Oncologia Pediátrica. Madrid: Pearson, 2005

Stefan DC, Rodriguez-Galindo C (eds). Pediatric Hematology-Oncology in Countries With Limited Resources. Berlin: Spranger, 2014

Uren A, Toretsky JA. Pediatric malignancies provide unique cancer therapy targets. Curr Opin Pediatr 2005; 17: 14 -19

O processo diagnóstico

O processo diagnóstico duma neoplasia maligna inicia-se no momento em que o clínico levanta a suspeita. Uma vez que o diagnóstico precoce contribui para melhorar o prognóstico, o doente deverá ser dirigido o mais brevemente possível para um serviço especializado em oncologia pediátrica tendo em perspectiva e probabilidade de realização de exames complementares. Efectivamente, o atraso no diagnóstico conduzirá a estádios mais avançados da doença e, por isso, a menor possibilidade de cura.

Sendo uma patologia pouco frequente e curável na globalidade dos casos, é de boa prática concentrar as crianças com cancro num número reduzido de centros oncológicos, detentores dos meios cada vez mais sofisticados de diagnóstico e tratamento.

Manifestações clínicas

Os sinais e sintomas dos tumores da criança são em geral incaracterísticos, pelo que poderá haver um período de latência relativamente longo entre o início das manifestações e o diagnóstico, o qual pode ser de semanas ou, nalguns casos, de meses.

Uma das características da maioria dos tumores da criança é a de serem embrionários, derivados da mesoderme ou da neuroectoderme sendo, por isso, do ponto de vista histológico, sarcomas. Por este facto, a sua localização raramente se verifica num órgão específico, ao contrário do que acontece com os tumores do adulto, que são predominantemente carcinomas de um determinado órgão. Há, naturalmente, excepções, como o retinoblastoma, quase sempre localizado no globo ocular, ou o osteossarcoma que é o tumor ósseo mais frequente, ou ainda o tumor de Wilms, localizado habitualmente num rim. Mas o rabdomiossarcoma e outros sarcomas das partes moles, o sarcoma de Ewing/PNET, o neuroblastoma, os teratomas e muitos outros tumores designados por “sólidos” podem ter topografia diversa, sendo a sua sintomatologia variável consoante a sua localização.

Nestes tumores sólidos, a primeira manifestação resulta, em regra, de um efeito de massa que o tumor exerce sobre as estruturas adjacentes: assim, o crescimento do tumor provoca dor, quer por compressão das raízes nervosas vizinhas, quer por estiramento da cápsula do órgão que o contém; pode induzir alterações neurológicas focais, quer por lesão de raízes nervosas, quer por compressão da medula espinhal por crescimento intracanal através dos buracos de conjugação; pode originar estase venosa por compressão vascular; pode induzir dificuldade respiratória por compressão das vias aéreas. Todos estes sinais e sintomas dependem, assim, da topografia do tumor e não do seu tipo.

Se o tumor for intracraniano, crescendo numa caixa pouco distensível, manifesta-se inicialmente por sinais de hipertensão intracraniana, de que as cefaleias matinais persistentes ou que acordam a criança de noite e que aliviam com o vómito são o paradigma. Outras vezes, convulsões não febris e sinais neurológicos focais que variam com a localização do tumor são as manifestações inaugurais. Qualquer destes sinais e sintomas deverá levar a um exame neurológico cuidadoso e urgente.

Os tumores torácicos originam, em regra, sintomas e sinais mais precocemente que os tumores abdominais, devido à menor elasticidade da caixa torácica: dificuldade respiratória (quer por compressão das vias aéreas, quer por derrame pleural, quer, ainda, por efeito mecânico sobre o diafragma); síndroma da veia cava superior por compressão venosa; ou síndroma de Claude Bernard Horner (ptose palpebral, miose, endoftalmia). Se a localização do tumor for o mediastino posterior, as manifestações inaugurais serão muito provavelmente neurológicas por compressão de raízes nervosas ou da espinhal-medula, podendo também haver, se o tumor atingir grandes dimensões, outras manifestações acima referidas.

Os tumores abdominais podem atingir grande volume antes de provocarem sintomas e a sua primeira manifestação pode ser apenas distensão abdominal, ou massa que se palpa mas que é assintomática, como sucede com frequência no tumor de Wilms, muitas vezes detectado pela mãe ao dar banho ao filho, ou pelo médico em observação de rotina. Outras vezes, a distensão abdominal é extrema e dolorosa, como acontece com o linfoma de Burkitt. Mais raramente, são as manifestações à distância, devidas a focos metastáticos, que levam a procurar o tumor primitivo, como sucede com frequência no neuroblastoma abdominal que pode revelar-se, por exemplo, por metastização óssea causadora de dor, ou cutânea, com o aparecimento de nódulos.

Os tumores pélvicos manifestam-se, em regra, por perturbação da micção e/ou defecação por compressão directa da bexiga ou do recto, ou por perturbação do funcionamento dos esfíncteres por compressão de nervos. Outras vezes, as primeiras manifestações são as parestesias dos membros inferiores por compressão radicular.

Se o tumor se localizar no osso, uma dor persistente sem história de traumatismo, uma massa tumoral palpável, ou uma fractura patológica, são os sinais e sintomas habituais, quer nos tumores primitivos (como o osteossarcoma ou o sarcoma de Ewing), quer nos metastáticos (como o neuroblastoma).

Nos restantes tumores (leucemias e os linfomas), as manifestações mais comuns são o aumento das dimensões dos gânglios linfáticos (adenomegálias), do fígado (hepatomegália), do baço (esplenomegália), febre, diátese hemorrágica e dor óssea. O que se torna difícil é valorizar correctamente estas manifestações. Na verdade, com excepção da diátese hemorrágica, que é menos habitual e mais preocupante, devendo levar à realização de exames complementares de diagnóstico urgentes (começando por um hemograma), as outras manifestações confundem-se com patologias infecciosas víricas ou bacterianas, de fácil resolução.

Assim, adenomegálias (gânglios linfáticos com diâmetro superior a 1 cm) na região cervical superior ou submandibular são geralmente secundárias a focos infecciosos bacterianos regionais, tão frequentes na criança, ou infecções víricas (Epstein Barr, citomegalovírus – CMV), ou outras, como a toxoplasmose. Caracterizam-se por regredirem facilmente com antibioticoterapia, ou espontaneamente, podendo reaparecer perante novo foco infeccioso. Será a sua persistência ou um aumento progressivo, apesar dos tratamentos habituais, que deverá levantar a hipótese de uma causa neoplásica (leucemia, linfoma, rabdomiossarcoma, carcinoma da nasofaringe, neuroblastoma), obrigando a um exame mais cuidadoso.

As adenomegálias cervicais inferiores, supra claviculares ou axilares têm, em regra, um significado mais ominoso, sendo mais frequentemente de origem neoplásica que infecciosa. São persistentes e têm consistência firme. Não têm sinais inflamatórios, não são dolorosas, e podem fundir-se em conglomerados. Deverão evocar, entre outros, o diagnóstico de neuroblastoma num lactente ou numa criança muito jovem, de linfoma não Hodgkin numa criança em idade pré-escolar ou escolar, ou de linfoma de Hodgkin em crianças mais velhas.

Por outro lado, as adenomegálias generalizadas com ou sem febre, acompanhadas ou não de hepatosplenomegália, deverão evocar o diagnóstico de infecção, muito provavelmente vírica (Epstein Barr, CMV, etc.). Também aqui será a não confirmação do respectivo diagnóstico, a persistência das manifestações, e o eventual aparecimento de sinais e sintomas mais preocupantes, como diátese hemorrágica ou dor óssea, que levarão a admitir a hipótese diagnóstica de leucemia/linfoma.

Há, contudo, alguns sinais/sintomas que são preocupantes ab initio, e devem orientar o médico para um diagnóstico urgente. Enumeram-se os principais (cuja identificação implica o encaminhamento atempado da criança para centro especializado):

• O aparecimento de massa tumoral nas partes moles do tronco ou membros, num lactente ou criança jovem, sem história de traumatismo, é sugestivo de rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing/PNET, ou neuroblastoma.
• A instalação de estrabismo fixo num lactente, ou o achado de leucocória (opacificação esbranquiçada na pupila), também designada como “olho-de-gato”, obrigarão a uma observação urgente por oftalmologista, com fundoscopia, de preferência sob anestesia, com a forte suspeita de retinoblastoma.
• Convulsões não febris, cefaleias persistentes que acordam a criança de madrugada e que aliviam com o vómito, sinais neurológicos focais, são manifestações que sugerem fortemente neoplasia do SNC, tornando fundamental uma observação cuidadosa por neurologista.
• Manifestações de opsomioclonus (mioclonias associadas a movimentos erráticos dos globos oculares) devem evocar a possibilidade de neuroblastoma.
• A instalação da síndroma de Claude Bernard Horner (ptose palpebral, miose, endoftalmia) poderá ser o primeiro sinal de um tumor cervical ou do tórax superior.
• O diagnóstico de miastenia gravis deve evocar a possibilidade de timoma ou neuroblastoma.
• Diarreia crónica pode ser a primeira manifestação de neuroblastoma ou de histiocitose de células de Langerhans.
• Diabetes insípida pode preceder o diagnóstico de histiocitose de células de Langerhans ou de tumor do SNC.
• Diátese hemorrágica (equimoses/petéquias/epistaxes/gengivorragias, etc.) podem traduzir patologia da medula óssea.
• Síndroma febril indeterminada e/ou perda de peso poderão ser as únicas manifestações de uma neoplasia oculta durante muito tempo, impondo esclarecimento.

Caracterização do estádio evolutivo (estadiamento)

Colocada a hipótese diagnóstica de neoplasia, duas providências se tornam urgentes: confirmar o diagnóstico e caracterizar o estádio evolutivo da doença, ou seja, determinar a grau de extensão da mesma.

Todas as crianças com cancro têm, à partida, uma determinada probabilidade de cura que varia, naturalmente, com o tipo de tumor e o respectivo estádio evolutivo. Tal probabilidade é superior à da generalidade dos adultos com cancro, já que os tumores da criança são mais químio-sensíveis e rádio-sensíveis que os do adulto.

No entanto, para serem atingidos os bons resultados actuais, é necessário um diagnóstico e uma caracterização do estádio correctos, que permitam optar pelo protocolo terapêutico mais adequado. Deste último dependerá, finalmente, o sucesso do tratamento.

O diagnóstico das neoplasias da criança tem sofrido nos últimos anos uma grande evolução. Ao exame macroscópico, à microscopia óptica e à citoquímica tradicionais, juntaram-se os estudos de microscopia electrónica, de imunologia, de genética e de biologia molecular. Contudo, pela sua complexidade e custos, não são exequíveis em centros sem diferenciação oncológica.

Por isso, adoptando uma política de saúde quanto a concentração de recursos, existem actualmente no nosso País apenas quatro centros oncológicos pediátricos, localizados dois no Porto, no Hospital de S. João e Instituto Português de Oncologia de Francisco Gentil, um em Coimbra no Hospital Pediátrico, e um em Lisboa no Instituto Português de Oncologia de Francisco Gentil, onde são assistidas para diagnóstico, tratamento e seguimento, as cerca de 300 crianças que surgem anualmente com cancro.

As hipóteses diagnósticas são equacionadas de acordo com os dados colhidos e com a idade da criança: alguns tumores são mais frequentes na criança muito jovem, como o neuroblastoma e o tumor de Wilms; outros no adolescente, como o linfoma de Hodgkin, o osteossarcoma, ou o sarcoma de Ewing.

Os exames complementares são solicitados com base nas hipóteses diagnósticas mais pertinentes, partindo sempre dos mais simples, para os mais complicados, por exemplo do hemograma para o mielograma.

A este respeito cabe referir os chamados biomarcadores tumorais, substâncias encontradas em teores anormais em diversos fluidos orgânicos (sangue, urina, LCR, exsudados, transudados) ou em tecidos, os quais podem contribuir para o diagnóstico, caracterização do estádio evolutivo e para a avaliação dos resultados do tratamento.

Os dois mais comuns em Oncologia Pediátrica são glicoproteínas: a alfa-fetoproteína (AFP) e a beta-gonadotrofina coriónica humana (b-HCG), salientando-se, no entanto, que a elevação sérica dos mesmos poderá surgir em situações não neoplásicas (por ex, a AFP em doença hepática aguda, atrésia das vias biliares extra-hepáticas, hepatite, ataxia telangiectásia e tirosinémia).

Citam-se outros, alguns dos quais identificados por metabolómica e proteómica:

LDH, fosfatase alcalina, homocisteína, galectina-3, IGF-1(factor de crescimento), VEGF (factor de crescimento endotelial vascular) e endostatina, micro RNA, células tumorais circulantes, etc..

De referir igualmente que, ao contrário do que acontece no âmbito da medicina de adultos, em que os marcadores podem ser utilizados como rastreio (designadamente, dos cancros colo-rectal e da mama), em Pediatria a utilização dos marcadores tumorais deverá ser selectiva, estando em geral reservada para determinadas síndromas genéticas que predispõem a cancro (por ex. síndroma de Beckwith-Wiedemann, comportando risco elevado de hepatoblastoma e de tumor de Wilms).

O ácido vanilmandélico e o ácido homovanílico, metabólitos da norepinefrina e dopamina, são marcadores tumorais do neuroblastoma, o mais frequente tumor sólido extracraniano em idade pediátrica.

Como marcadores citogenéticos de prognóstico de neuroblastoma, citam-se a amplificação do proto-oncogene MYCN (ou N-myc) e a identificação do gene supressor CHD5, relacionado com deleção 1p36.1.

Os estudos de imagem a realizar para diagnóstico e definição do estádio (as radiografias convencionais, a ecografia, o ecodoppler, a tomografia axial computadorizada, a ressonância magnética, os estudos isotópicos com gálio, tálio, tecnécio, metaiodobenzilguanidina, ou crómio, a tomografia com emissão de positrões / de alta definição) têm as suas indicações precisas, que devem ser conhecidas e aplicadas criteriosamente.

A colheita de material para diagnóstico é combinada com os especialistas que vão processar o material, o qual deverá ser conservado em meios apropriados tendo em conta a realização de estudos subsequentes.

Esta colheita pode ser feita por punção do tumor por agulha fina (citologia aspirativa), com anestesia local, e realizada no próprio gabinete de consulta se o tumor tiver localização superficial. O número de células assim obtido é relativamente reduzido, mas os progressos operados ultimamente quanto ao processamento e ao estudo do material permitem, muitas vezes, um diagnóstico seguro. Nos tumores de localização profunda, esta punção terá que ser feita com controlo imagiológico e o doente anestesiado.

Nos tumores sólidos, a citometria de fluxo utiliza-se em especial para determinar o conteúdo de ADN como marcador prognóstico, sobretudo nos tumores cerebrais e medulares. Nos últimos anos verificou-se que tal técnica é de grande utilidade no diagnóstico de neuroblastoma e sarcoma de Ewing. E, com a incorporação de novos anticorpos monoclonais e sondas, espera-se alargar a aplicação e utilidade da referida técnica a outros tumores pediátricos.

Nalguns casos, a colheita de líquido ascítico ou pleural permite obter um número suficiente de células neoplásicas para se fazer o diagnóstico, como sucede frequentemente nos linfomas. Outras vezes, o material obtido é insuficiente e torna-se necessário recorrer a biópsia.

Por qualquer destes meios, o material colhido é estudado em microscopia óptica e caracterizado por técnicas de imunofenotipagem, de genética e biologia molecular e, por vezes, de microscopia electrónica. Desta forma, é possível obter informações conducentes a um diagnóstico seguro e identificar factores prognósticos que permitam optar pela terapêutica mais adequada.

BIBLIOGRAFIA

Alonso J, Sastre A. Genética del cancer infantil. An Pediatr Contin 2005; 3: 34 – 39

Del Pozo J, Redondo A, Gancedo M, Bolivar V (eds). Tratado de Pediatria Extrahospitalaria. Madrid: Ergon, 2010

Fischbach BV, Trout KL, Lewis J, et al. WAGR syndrome. A clinical review of 54 Cases. Pediatrics 2005; 116: 984-988

Goldman L, Schafer AI (eds). Goldman-Cecil Medicine. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2016

Kliegman RM, StGeme JW, Blum NJ, Shah SS, Tasker RC, Wilson KM (eds). Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Elsevier, 2020

Kline MW, Blaney SM, Giardino AP, Orange JS, Penny DJ, Schutze GE, Shekerdemien LS (eds). Rudolph’s Pediatrics. New York: Mc Graw Hill Education, 2018

Knapke S, Hagarajan R, Correll J, et al. Hereditary cancer risk assessment in a pediatric oncology follow-up clinic. Pediatr Blood Cancer 2012; 58: 85 – 89

Kowsky PL. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Amsterdam: Academic Press, 2005

Moro M, Málaga S, Madero L. Cruz Tratado de Pediatria. Madrid: Panamericana, 2015

Philip A, Poplack DG (eds). Principles and Practice of Pediatric Oncology. Waltham (USA): Wolters Kluwer, 2018

Pizzo PA, Poplack DG (eds). Principals and Practice of Pediatric Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011

Rednam SP. Updates on progress in cancer screening for children with hereditary cancer predisposition syndromes. Curr Opin Pediatr 2019; 31: 41-47

Ricafort R. Tumor markers in infancy and childhood. Pediatr Rev 2011; 32:306 -308

Rodriguez-Galindo C, Krailo M, Frazier L, et al. Children’s Oncology Group’s 2013 blueprint for research: rare tumors. Pediatr Blood Cancer 2013; 60:1016 -1021

Schiffman JD. Hereditary cancer syndromes: if you look, you will find them. Pediatr Blood Cancer 2012; 58: 5 – 6

Sebire NJ. Implications of molecular advances for diagnostic pediatric oncological pathology. Open Pathol J 2010; 4: 40 – 44

Sisk BA, et al. Communication in Pediatric Oncology: state of the field and research agenda. Pediatr Blood Cancer 2017; 65 DOI:10.1002/pbc.26727

Stutchfield CJ, Tyrrell J. Evaluation of lymphadenopathy in children. Paediatrics and Child Health 2012; 22: 98 -102

Tan GJS, Gerrand CH, Rankin KS. Blood-borne biomarkers of osteosarcoma: A systematic review. Ped Blood & Cancer 2019; 66; e27462

ten Berg S, Loeffen EAH, van de Wetering MD, et al. Development of pediatric oncology supportive care indicators: Evaluation of febrile neutropenia care in the north of the Netherlands. Pediatric Blood & Cancer 2019; 66: e27504

Varma N, Naseem S. Application of flow cytometry in pediatric hematology-oncology. Pediatr Blood Cancer 2011; 57: 18 – 29

Weinstock MS, Patel NA, Smith LP. Pediatric cervical lymphadenopathy. Pediatr Rev 2018; 39: 433-443

Young G, Toretsky JA, Campbell AB, Eskenazi AE. Recognition of common childhood malignancies. Am Fam Physician 2000; 61: 2144 – 2154

Influência do ambiente

É consensual que os factores ambientais têm um papel preponderante na génese dos tumores do adulto e do idoso. A importância das radiações ionizantes, das substâncias químicas e das infecções víricas na oncogénese é bem conhecida. São numerosos os exemplos de exposições repetidas ao longo de anos que acabam por originar a neoplasia. O tabaco é um paradigma dessa situação.

Na criança, o primeiro ano de vida é o que corresponde a incidência de neoplasias é maior, reduzindo-se aquela progressivamente nos anos seguintes, para voltar a aumentar no início da adolescência. Assim sendo, se os factores ambientais têm alguma importância na génese dos tumores pediátricos, deduz-se que eles terão que actuar muito precocemente, por vezes ainda in utero ou até antes, a nível das gónadas dos progenitores.

Sendo um tema ainda controverso, apresentam-se seguidamente três exemplos que ilustram tal noção.

O primeiro diz respeito a pais que desempenharam profissões, antes ainda da concepção, em que houve exposição a determinados metais ou radiações, e em cujos filhos se tem descrito maior incidência de neoplasias.

O segundo exemplo é relativo a certas formas de leucemia mieloblástica da criança, diagnosticadas no primeiro ano de vida, as quais parecem ser devidas a uma exposição in utero a determinadas substâncias químicas do grupo dos inibidores da topoisomerase II. Estas leucemias caracterizam-se por rearranjos genéticos específicos no clone leucémico envolvendo o gene MLL, muitas vezes apenas detectado em genética molecular e não em genética convencional. Sucede que estes mesmos rearranjos genéticos são descritos como característicos de neoplasias secundárias da criança mais velha e do adulto, que foram tratados alguns anos antes, para uma primeira neoplasia, com citostáticos dos grupos das epipodofilotoxinas ou das antraciclinas. O que há de comum entre as epipodofilotoxinas e as antraciclinas é que são ambas inibidoras da topoisomerase II. Ora, algumas substâncias químicas entram, ainda que em pequenas doses, na indústria alimentar, e alguns antibióticos de uso corrente, do grupo dos inibidores da topoisomerase II, poderão fazer parte da dieta ou da prescrição medicamentosa da grávida. Naturalmente que nem todas as grávidas que se expõem a estas substâncias durante a gestação terão um filho com leucemia. Admite-se ter de haver uma predisposição genética na mulher grávida, que a tornará particularmente sensível a estes fármacos.

O terceiro exemplo diz respeito a substâncias químicas que, consumidas ou usadas durante a gravidez, são implicadas no aparecimento de neoplasias no filho, tais como a marijuana, o álcool, o benzeno e os pesticidas.

À semelhança do adulto, também algumas infecções víricas estão na origem de certas formas de cancro na criança: são bem conhecidas as relações entre a infecção pelo vírus da hepatite B e o carcinoma hepatocelular; pelo vírus do papiloma (HPV) e o cancro do colo do útero; e as relações entre o vírus de Epstein Barr e o linfoma de Burkitt africano ou a doença de Hodgkin.

Finalmente, a relação entre as radiações ionizantes e as neoplasias é conhecida desde o final do século XIX (Marie Curie terá falecido com leucemia). Ficaram tristemente célebres as crianças que, após irradiação do crânio para tratamento de infestação por pediculus capitis, surgiram com tumores do SNC ou que, após irradiação dum timo hiperplásico, surgiram com tumores deste órgão.

Actualmente, é bem conhecido o risco de incidência de tumores das partes moles, do osso, ou do SNC, em crianças previamente irradiadas para tratamento de neoplasias anteriores.

Por outro lado, estudos recentes encontraram uma relação entre o emprego de óxido nítrico (NO) aplicado em ventilação neonatal e cancro na idade pediátrica.

Se os factores ambientais acima referidos são hoje associados à génese das neoplasias da criança, convém notar, contudo, que estes casos são excepcionais e que para a maioria dos tumores pediátricos a relação com supostos factores ambientais não se conseguiu ainda estabelecer.

Genética

Na génese dos tumores intervêm fundamentalmente três tipos de genes: 1) os genes supressores (ou antioncogenes) dos tumores; 2) os oncogenes, derivados dos proto-oncogenes, que promovem a transformação maligna de determinadas células; e 3) os genes que promovem a estabilidade e a reparação do ADN.

Os genes supressores dos tumores (GST ou TSG) em situações de normalidade controlam a proliferação celular e promovem a apoptose (morte celular programada). Se houver inactivação de ambos os alelos de um TSG por mutação ou deleção, surgirá proliferação celular descontrolada, contribuindo para a formação de tumores.

Os oncogenes normalmente potenciam a proliferação celular, sendo que a mutação de um só alelo é suficiente para produzir crescimento celular descontrolado. Por outro lado, os genes de reparação e estabilidade do ADN, se forem inactivados, permitirão que as células portadoras de ADN alterado se transformem em células malignas e proliferem.

Abordando aspectos básicos de genética associados à oncologia, terá interesse para o clínico conhecer o significado da sigla da língua inglesa – MEN, muitas vezes citada na literatura: neoplasia endócrina múltipla. Tal conceito integra 3 diferentes doenças: MEN tipo 1 (MEN 1) causada por mutação no gene supressor; e MEN 2A e MEN 2B, causadas por mutações no proto-oncogene (designado RET). Como exemplo prático, e relativamente ao feocromocitoma, a situação de MEN 2A comporta um risco deste tumor ~ 50%, e a de MEN 2B superior a 50%.

Há tumores de transmissão hereditária em que é possível encontrar história familiar: é o caso do retinoblastoma e de certos adenocarcinomas da tiroideia de tipo medular em que, (40%, e 50 a 80% dos casos, respectivamente), há antecedentes de doença igual num dos progenitores.

Há famílias em que a incidência de determinadas neoplasias é muito superior à da população em geral. Cita-se a síndroma de Li-Fraumeni, em que a frequência de leucemia, de tumores das partes moles, nomeadamente rabdomiossarcoma, e de carcinoma da mama é, em várias gerações da mesma família, muito superior à habitual.

Há crianças com determinadas alterações genéticas em que há maior incidência de neoplasias. É o que sucede na trissomia 21 em que o risco de aparecimento de leucemia é vinte vezes superior ao das outras crianças. É também o caso da síndroma de WAGR, síndroma caracterizada por aniridia e atraso do desenvolvimento intelectual, em que é muito grande a probabilidade de tumor do rim (tumor de Wilms). É ainda o que sucede nas síndromas de instabilidade cromossómica como a síndroma de Bloom, a ataxia-telangiectasia ou a anemia de Fanconi, em que a ocorrência de linfomas é superior à da população pediátrica em geral.

Em todos os casos acima referidos há alterações genéticas que predispõem para o aparecimento de neoplasias por mecanismos ainda mal conhecidos.

Nas últimas décadas, têm sido descritas alterações genéticas nas células tumorais, não verificadas nas células normais. Algumas dessas alterações são aleatórias, traduzindo apenas uma grande instabilidade genética e, portanto, sem significado particular. Outras são, no entanto, específicas e têm hoje importância no diagnóstico, prognóstico e compreensão da génese do tumor.

A primeira alteração genética característica de uma neoplasia foi descrita na década de sessenta do século passado. Trata-se de uma translocação entre o cromossoma 9 e o cromossoma 22 no clone celular da leucemia mielóide crónica. Este cromossoma recebeu o nome de Philadelphia em homenagem à cidade onde foi inicialmente descrito. Muitas outras alterações cromossómicas estruturais (translocações, deleções) e quantitativas, ou seja, com variação do número de cromossomas, foram sendo descritas posteriormente, com maior frequência na última década, em leucemias, linfomas e tumores sólidos.

Com o advento da genética molecular percebeu-se que estas alterações são responsáveis por rearranjos do material genético, típicos de cada tumor, e com importância na oncogénese. Os progressos obtidos nesta nova ciência tornaram-se tão importantes que, actualmente, muitos diagnósticos são feitos, não pelos métodos clássicos da morfologia e imunocitoquímica, mas por Genética.

À medida que os conhecimentos em Genética vão progredindo, novas noções sobre oncogénese vão surgindo, ultrapassando o âmbito deste capítulo.

Justifica-se, no entanto, fazer referência à teoria de Greaves, pela visão global que lança sobre as eventuais causas de uma forma “nova” de leucemia aguda da criança, que poderá ser considerada como paradigma da oncogénese.

Nos países ocidentais regista-se um pico de incidência de leucemia aguda linfoblástica na criança entre os dois e os quatro anos de idade, não descrito noutras zonas do mundo. Trata-se de uma leucemia particularmente quimiossensível e, portanto, de melhor prognóstico. Curiosamente, esta forma particular de leucemia da criança, descrita pela primeira vez na Grã-Bretanha no final da década de 40, só foi encontrada nos EUA na década de 60, primeiro nas crianças de raça branca, e só depois nas crianças de raça negra, tendo atingido, apenas nos anos 80, o Japão.

A teoria de Greaves admite como possível uma relação entre o aparecimento deste tipo novo de leucemia e alterações registadas na vida das crianças destes países, a partir do final da segunda guerra mundial. Assim, o parto hospitalar em condições de assepsia em substituição do parto no domicílio, o curto período de aleitamento materno e sua substituição por leites dietéticos, a redução das fratrias e a substituição precoce do ambiente familiar pelo ambiente do infantário, condicionariam uma anormal estimulação de um sistema imunitário ainda imaturo que levaria à neoplasia.

Mais recentemente, verificou-se que muitas crianças com este tipo «novo» de leucemia apresentam no seu clone leucémico uma translocação (t) envolvendo os cromossomas 12 e 21, a t (12;21), o que condiciona uma fusão dos genes TEL e AML1.

Greaves demonstrou, através do exame do sangue destas crianças armazenado nos cartões de papel de filtro, (usados para o diagnóstico precoce de certas doenças no período neonatal, contendo sangue capilar), que esta t (12;21) era já detectável à nascença, ou seja, 2 a 4 anos antes de as mesmas adoecerem. Verificou-se, posteriormente, que apenas cerca de 1% das crianças nas quais é detectada esta translocação no período neonatal irá adoecer, de facto, com leucemia, admitindo-se, assim, ser necessário outro ou outros factores (infecciosos, na teoria de Greaves) para continuar o processo de oncogénese.

A teoria multifactorial desenvolvida por este autor para explicar a génese deste tipo de leucemia já era aplicada a outras neoplasias, como o retinoblastoma. Na verdade, segundo a teoria de Knudson, são necessárias duas deleções sucessivas no cromossoma 13 para que o retinoblastoma surja. Se ambas as mutações ocorrerem numa célula somática da retina, o tumor é esporádico, unilateral e mais tardio. Se a primeira mutação se der na célula progenitora, e a segunda na célula somática da retina, o tumor é hereditário, muitas vezes bilateral, e surge muito precocemente nos primeiros meses de vida.

Reportando-nos ao papel dos genes, (oncogenes e genes supressores) cabe referir que o HPV 19 induz transformação maligna inactivando o gene supressor do tumor.

O desenvolvimento do cancro pode ainda estar ligado ao imprinting do genoma, e que consiste na inactivação selectiva de um de dois alelos de certo gene.

Verifica-se, assim, haver uma relação entre Genética e Ambiente, aspecto subjacente na oncogénese da generalidade dos tumores pediátricos, desconhecendo-se, no entanto, muitos dos mecanismos íntimos de tal relação.

BIBLIOGRAFIA

Alonso J, Sastre A. Genética del cancer infantil. An Pediatr Contin 2005; 3: 34 – 39

Blaney SM. Recent advances in pediatric oncology. Curr Opin Pediatr 2019; 31:1-2

Dixon F, Ziegle DS, Bajuk B, et al. Treatment with nitric oxide in the neonatal intensive care unit is associated with increased risk of childhood cancer. Acta Paediatrica 2018; 107: 2092-2098

Fischbach BV, Trout KL, Lewis J, et al. WAGR syndrome. A clinical review of 54 Cases. Pediatrics 2005; 116: 984-988

Goldman L, Schafer AI (eds). Goldman-Cecil Medicine. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2016

Kliegman RM, StGeme JW, Blum NJ, Shah SS, Tasker RC, Wilson KM (eds). Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Elsevier, 2020

Kline MW, Blaney SM, Giardino AP, Orange JS, Penny DJ, Schutze GE, Shekerdemien LS (eds). Rudolph’s Pediatrics. New York: Mc Graw Hill Education, 2018

Knapke S, Hagarajan R, Correll J, et al. Hereditary cancer risk assessment in a pediatric oncology follow-up clinic. Pediatr Blood Cancer 2012; 58: 85 – 89

Kowsky PL. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Amsterdam: Academic Press, 2005

Moro M, Málaga S, Madero L. Cruz Tratado de Pediatria. Madrid: Panamericana, 2015

Philip A, Poplack DG (eds). Principles and Practice of Pediatric Oncology. Waltham (USA): Wolters Kluwer, 2018

Pizzo PA, Poplack DG (eds). Principals and Practice of Pediatric Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011

Plon SE, Nathanson K. Inherited susceptibility for pediatric cancer. Cancer J 2005; 11: 255 – 267

Plon SE, Wheeler DA, Strong LC, et al. Identification of genetic susceptibility to childhood cancer through analysis of genes in parallel. Cancer Genetics 2011; 204: 19 – 25

Schiffman JD. Hereditary cancer syndromes: if you look, you will find them. Pediatr Blood Cancer 2012; 58: 5 – 6

Sisk BA, et al. Communication in Pediatric Oncology: state of the field and research agenda. Pediatr Blood Cancer 2017; 65 DOI:10.1002/pbc.26727

Taraseviciute A, Pulsipher M A. Advances in hematopoietic cell transplant for the treatment of hematologic malignancies. Curr Opin Pediatr 2019; 31: 3-13

Van der Mei IAF, Otahal P, Simpson Jr S, et al. Meta-analyses to investigate gene environment interactions in neuroepidemiology. Neuroepidemiology 2014; 42: 39-49

Importância do problema

Poucas áreas da Medicina sofreram tantas alterações nos últimos anos como a Oncologia Pediátrica. A maioria dos cancros em Pediatria tornou-se tratável. Doenças que eram incuráveis, como a leucemia linfoblástica aguda, atingiram probabilidades de cura superiores a 80%. Estes resultados devem-se, não só aos progressos no diagnóstico e tratamento, mas também à melhoria dos meios de suporte. As terapêuticas são cada vez mais estratificadas, de acordo com os diversos critérios de risco. Os conhecimentos adquiridos em ciências básicas como a Imunologia e a Genética, vieram abrir novas perspectivas no campo do diagnóstico e do tratamento. Os protocolos cooperativos internacionais permitiram acrescentar experiências, obtendo-se cada vez melhores resultados. Cirurgias e outras terapêuticas que causavam mutilações graves foram substituídas por técnicas que poupam a função e a estética. O objectivo deixou de ser o de “tratar a todo o custo”, para o de “tratar ao menor custo possível”.

Sendo a Oncologia Pediátrica uma subespecialidade ou ramo da Pediatria, este capítulo limitar-se-á a uma apresentação genérica de tópicos que, pela sua importância, deverão ser do conhecimento de todos os médicos.

Numa primeira parte, os mesmos serão abordados dando especial ênfase aos conceitos fundamentais sobre oncogénese, semiologia, diagnóstico e tratamento; e, numa segunda parte, aos grupos mais representativos da Oncologia Pediátrica: hemopatias malignas (leucemias, linfomas) e tumores sólidos (neuroblastoma e tumor de Wilms).

O retinoblastoma é abordado na parte referente à Oftalmologia, noutro volume do livro.

Aspectos epidemiológicos

A doença oncológica é rara na idade pediátrica. No entanto, no mundo ocidental o cancro representa a principal causa de morte em tal faixa etária. A incidência anual de novos casos é cerca de 16 por cada 100.000 crianças com menos de 15 anos, sendo um pouco mais elevada (21 por cada 100.000) até aos 18 anos.

Em Portugal, de acordo com o INE, há cerca de um milhão e setecentas mil crianças e jovens com idade inferior a quinze anos, estimando-se que o número de novos casos por ano atinja a cifra de cerca de trezentos e cinquenta.

Nas Figuras 1 e 2 e Quadro 1 são discriminadas, respectivamente, as neoplasias mais habituais na criança, segundo os dados estatísticos do National Cancer Institute (NCI) dos EUA, e do Serviço de Pediatria do Instituto Português de Oncologia de Lisboa.

FIGURA 1 – Distribuição percentual dos diferentes tipos de cancro em crianças com < 15 anos. SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results program), 1973-2010

FIGURA 2 – Incidência de cancro em idade pediátrica ao longo das últimas décadas. SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results program), 1975-2012

QUADRO 1 – Neoplasias mais frequentes no Serviço de Pediatria do Instituto Português de Oncologia Francisco Gentil, Lisboa

Anos	2016	2015	2014
LEUCEMIAS	37	50	29
TUMORES DO SNC	27	45	32
LINFOMAS	23	25	15
NEUROBLASTOMAS	14	8	12
SARCOMAS	12	15	17

Em ambas as quantificações se poderá verificar que as leucemias agudas e os tumores do sistema nervoso central (SNC) representam cerca de 50% da totalidade dos casos. Os linfomas (doença de Hodgkin e linfoma não Hodgkin) representam cerca de 10% dos tumores.

As restantes neoplasias, designadas vulgarmente por tumores sólidos, constituem um leque vasto de tumores diferentes, destacando-se, por ordem decrescente de frequência: neuroblastoma; sarcoma das partes moles; tumor de Wilms; e tumores ósseos.

A frequência dos vários tumores nos diferentes grupos etários é muito característica e serve para orientação diagnóstica. O neuroblastoma, o tumor de Wilms, a leucemia mieloblástica aguda, os tumores do SNC e os tumores das partes moles, principalmente o rabdomiossarcoma, são as neoplasias predominantes nos primeiros cinco anos de vida.

Por outro lado, a doença de Hodgkin, o osteossarcoma e o sarcoma de Ewing são mais frequentes na pré-adolescência e adolescência. As leucemias linfoblásticas agudas têm um “pico” de incidência entre os dois e os quatro anos de idade.

A incidência das neoplasias em Pediatria tem vindo a aumentar gradualmente ao longo dos anos. Os estudos epidemiológicos mostram um aumento de 11,5% em vinte anos, ou seja, um aumento anual rondando os 0,5%.

Esta evolução não se verificou, no entanto, de igual modo em todas as neoplasias. Com maior relevância nas leucemias, tumores do SNC, osteossarcomas e hepatoblastomas, as variações são difíceis de interpretar e as opiniões dividem-se:

• reflexo de um maior acesso das populações ao serviços de saúde?
• melhoria nos meios de diagnóstico? ou
• verdadeiro aumento do número absoluto de casos?

Seguimento e resultados globais

A maioria das crianças com cancro vai sobreviver cinco ou mais anos após o diagnóstico. A percentagem global de sobrevida ronda os 80 % nos diagnósticos depois de 2004. Este aumento de sobrevida foi especialmente relevante nas leucemias linfoblásticas agudas, o cancro mais frequente em Pediatria, passando de 0% na década de 50 para os cerca de 85% na actualidade. No entanto, noutros casos, a mortalidade continua a ser muito elevada e inaceitável, como é o caso de alguns tumores do sistema nervoso central.

Uma interrogação frequente é saber sobre o que sucede aos sobreviventes. Estudos que envolvem grandes grupos de sobreviventes mostram que existe uma incidência cumulativa crescente de risco de morbilidade e mortalidade, em comparação com os mesmos indicadores na população em geral. O risco de morte prematura é maior nas primeiras décadas após o diagnóstico, diminuindo com os anos. Estas mortes devem-se, sobretudo, a recaídas tardias, a segundas neoplasias, e a patologias cardio-vasculares ou respiratórias.

Os doentes tratados mais recentemente evidenciam melhores resultados em termos de morbilidade e mortalidade, reflectindo as melhorias das terapêuticas antineoplásicas, quer em termos de eficácia, quer em termos de menor grau de efeitos secundários tardios.

Em suma, o acompanhamento a longo prazo destes sobreviventes tem permitido:

• um reconhecimento e tratamento precoces de sequelas comprometendo a qualidade de vida; e
• uma aquisição de conhecimentos sobre como continuar a melhorar os tratamentos das crianças com cancro.

BIBLIOGRAFIA

Cancer Research. UK, 2012. http://info.cancerresearchuk.org/prod_consump/groups/cr_common@nre/@sta/documents/generalcontent/cr_078887.pdf (acesso em Março de 2019)

Cockle JV, Scott KJ. What is oncolytic virotherapy? Arch Dis Child Educ Pract Ed 2018; 103: 43-45

Forrest S, Georger B, Janeway K. Precision medicine in pediatric oncology. Curr Opin Pediatr 2018; 30: 17-24

Gatta G, Zigon G, CapocacciaR, et al. Survival of European children and young adults with cancer diagnosed 1995-2002. Eur J Cancer 2009; 45: 992 – 1005

Gibson P, Pole JD, Lazor T, et al. Treatment-related mortality in newly diagnosed pediatric cancer: a population-based analysis. Cancer Med 2018; 7: 707-715

Hansford JR. Personalised medicine in paediatric oncology: ethical practice outside the clinical trial framework? J Pediatr Child Health 2019; 55: 10-12

Kaatsch P, Spix C. Annual Report 2006/07 (1980-2006). German Childhood Cancer Registry (GCCR). Mainz: IMBEI, 2008

Kliegman RM, StGeme JW, Blum NJ, Shah SS, Tasker RC, Wilson KM (eds). Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Elsevier, 2020

Kline MW, Blaney SM, Giardino AP, Orange JS, Penny DJ, Schutze GE, Shekerdemien LS (eds). Rudolph’s Pediatrics. New York: Mc Graw Hill Education, 2018

Knapke S, Hagarajan R, Correll J, et al. Hereditary cancer risk assessment in a pediatric oncology follow-up clinic. Pediatr Blood Cancer 2012; 58: 85 – 89

Kowsky PL. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Amsterdam: Academic Press, 2005

Lacour B, Guyot-Goubin A, Guissou S, et al. Incidence of childhood cancer in France : National Children Cancer Registries, 2000-2004. Eur J Can Prev 2010; 19: 173 – 181

Moro M, Málaga S, Madero L. Cruz Tratado de Pediatria. Madrid: Panamericana, 2015

Peris Bonet R, Salmerón D, Martinez-Beneito MA, et al. Childhood cancer incidence and survival in Spain. Ann Oncol 2010; 21: iii103 – 110

Philip A, Poplack DG (eds). Principles and Practice of Pediatric Oncology. Waltham (USA): Wolters Kluwer, 2018

Pizzo PA, Poplack DG (eds). Principals and Practice of Pediatric Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2011

Sisk BA, Kang TI, Mack JW. Sources of parental hope in pediatric oncology. Pediatr Blood Cancer 2018; 65(6):e26981. Doi 10.1002/pbc.26981. Epub 2018 Jan 25