O Quadro 2 discrimina as principais entidades clínicas classificadas como doenças protrombóticas hereditárias, na sua maioria, de transmissão autossómica dominante ou desconhecida.

• Factor V de Leiden (principal determinante genético na resistência à proteína C activada) – o factor de risco genético mais comum para trombose venosa. Ocorre em 5% da população caucasiana, menos frequentemente noutras etnias. Em heterozigotia, a mutação condiciona um risco relativo 5-7 vezes maior de trombose; em homozigotia, 80-100 vezes maior. O risco é cumulativo com outros factores predisponentes.
• Mutação do gene da protrombina (G20210A) – resulta em níveis mais elevados de protrombina. Está presente em cerca de 2% da população caucasiana e associada a um risco relativo 2-3 vezes maior de desenvolvimento de trombose venosa.
• Deficiência das proteínas C, S e antitrombina (proteínas anticoagulantes) – o seu défice é mais raro, mas associa-se a um risco acrescido de fenómenos trombóticos. Os defeitos homozigóticos podem apresentar-se no período neonatal – quadro de púrpura neonatal fulminante.
• Homocistinúria – constituiu um raro defeito hereditário do metabolismo provocado pela deficiência de cistationa β-sintetase. Associa-se a trombose venosa e arterial de múltiplos territórios vasculares e a níveis sanguíneos muito elevados de homocisteína.
• Factor VIII em níveis elevados pode associar-se a um maior risco de trombose. Tais níveis, regulados por factores genéticos e ambientais, podem estar elevados em situações de inflamação.
• Lipoproteína (a) em níveis elevados – constituindo factor de risco independente para a ocorrência de TEV em idade pediátrica, possivelmente associado a inibição da fibrinólise.

2. Abordando de modo global as manifestações clínicas de doença tromboembólica, cabe salientar determinados sinais gerais:

1. 1. As tromboses arteriais geralmente manifestam-se por disfunção de órgão devida a isquémia (por ex. pele e extremidade fria, ausência de pulso);
   2. As tromboses venosas dos membros superiores ou inferiores manifestam-se por edema, extremidade não fria ou quente, e/ou rubor; as veias torácicas proximais constituem outra possível localização;
   3. As tromboses venosas profundas são, na maioria das vezes, assintomáticas até que se desenvolva embolia pulmonar;
   4. A embolia pulmonar resulta em geral de lesão endotelial provocada por cateter venoso central, derivação ventrículo-auricular no contexto de hidrocefalia, ou de endocardite associada a cardiopatia congénita; pode manifestar-se por dor de tipo pleurítico, tosse, hemoptise, febre, e padrão radiográfico do tórax anómalo;
   5. Os eventos vasculares oclusivos na idade pediátrica têm, como regra, aparecimento súbito.

Algumas características específicas associam-se ao local atingido. Destaca-se:

1. CVC – pode manifestar-se apenas por perda da permeabilidade e presença de circulação colateral superficial ou por sépsis, edema do membro homolateral e face, tromboembolismo pulmonar, síndroma da veia cava superior ou alargamento do mediastino;
2. tromboembolismo pulmonar (TEP) – raro em crianças – pode manifestar-se por dor pleurítica súbita, taquipneia, tosse, taquicárdia, dispneia súbita ou colapso.
3. trombose da veia renal (TVR) – mais frequente no período neonatal (fora deste período, surge na síndroma nefrótica, LES ou decorrendo de transplante renal); pode manifestar-se por hematúria, anúria, vómitos, hipovolémia, proteinúria e trombocitopénia, ou, exclusivamente, por uma complicação como TEP;
4. trombose da veia porta (TP) – no período neonatal relaciona-se com cateterismo umbilical e sépsis; em crianças mais velhas surge associado a transplante hepático, infecções, esplenectomia, doença falciforme, quimioterapia, ou a anticorpos antifosfolípidos; por vezes assintomática, pode apresentar-se com trombocitopénia e/ou elevação das enzimas hepáticas ou sob a forma de abdómen agudo, mais frequentemente em adolescentes; quando assintomática, pode atrasar o diagnóstico só realizado quando surgem sinais de hipertensão portal crónica (esplenomegália ou hemorragia gastrintestinal secundária a varizes esofágicas).

A síndroma pós-trombótica (SPT), complicação crónica do TEV, caracteriza-se por insuficiência venosa crónica, com consequente edema, dor crónica e ulceração do membro afectado. Estão implicados diversos mecanismos fisiopatológicos que incluem um processo inflamatório no interior do vaso afectado, obstrução do fluxo venoso, obstrução das válvulas venosas e refluxo venoso.

Como sintomatologia, destacam-se: edema localizado, dor, alterações da temperatura cutânea, assimetria do diâmetro dos membros, presença de veias varicosas e alterações cutâneas tróficas (dermatite de estase) e ulceração. Estima-se que, em idade pediátrica, o risco de surgimento de SPT após TEV seja ~10-70%.

Diagnóstico

Para o diagnóstico e caracterização da extensão da doença trombótica (ou tromboembólica) podem ser utilizados diversos exames, a destacar:

• Ecografia com estudo de doppler;
• Angiografia com contraste ou a angiorressonância (Angio-RM). Para avaliação ao nível dos membros inferiores, a ecografia com doppler será o exame mais adequado. A angio-RM permite caracterizar melhor as veias torácicas e as abdominais profundas podendo estar indicada, em casos especiais, a angiografia com contraste.

O estudo analítico da coagulação (“de rotina”) não tem utilidade para o diagnóstico de evento tromboembólico agudo. Para investigação de um episódio de TEV, para além de uma história clínica completa com identificação de factores de risco adquiridos, poderá estar indicado o estudo analítico das proteínas C, S, antitrombina (AT-III), factor V de Leiden e protrombina (G20210A). Em fase aguda o doseamento das proteínas anticoagulantes e antitrombina pode estar alterado devendo ser confirmado posteriormente, em consulta.

Um dos argumentos contra a indicação da pesquisa de trombofilia hereditária após um episódio de TEV secundário é o de que a sua identificação quase nunca influencia, de forma relevante, a intervenção terapêutica de anticoagulação na situação aguda.

Como excepção a esta atitude, cita-se o caso de criança com défice grave de proteína C ou S ou antitrombina (em homozigotia ou heterozigotia composta) que se apresente com purpura fulminans, trombose extensa de grandes vasos ou coagulação intravascular disseminada em que, de facto, o diagnóstico influencia a terapêutica; no entanto, estas situações são extremamente raras (1/250.000-1/500.000 nados-vivos).

O diagnóstico diferencial da doença tromboembólica depende do órgão afectado e do tipo de vaso. No caso de sinais de trombose arterial fundamentalmente há a considerar a hipótese de arterite no contexto de doença de Kawasaki e de LES. Verificando-se quadro de trombose venosa das extremidades, há que salientar que as lesões traumáticas e infecciosas originam idêntica sintomatologia.

Tratamento

Os objectivos da terapêutica antitrombótica em crianças com TEV são: (1) reduzir o risco de morte provocada pela extensão ou embolização do trombo; (2) reduzir a incidência de trombose recorrente; (3) limitar a lesão vascular de forma a reduzir o risco de síndroma pós-trombótica; (4) manter a permeabilidade do vaso, especialmente em doentes que necessitam de acesso vascular.

Anticoagulação

Aspectos gerais

Na idade pediátrica estão aconselhados essencialmente:

• Heparina de baixo peso molecular (HBPM) e não fraccionada (HNF) e;
• Antagonistas da vitamina K, orais.

Numa fase inicial deve ser usada heparina, nomeadamente a HBPM por apresentar maior facilidade na administração, e maior estabilidade e biodisponibilidade.

A HNF poderá estar indicada nas situações de instabilidade clínica (pós-operatório, cuidados intensivos).

Na terapêutica de manutenção pode estar indicado um antagonista da vitamina K (ex. varfarina). Em situações complexas, na presença de outras comorbilidades, ou em crianças pequenas, em que o controlo da terapêutica com varfarina pode ser difícil, está indicado manter a HBPM.

Aspectos específicos

• Início de HBPM em dose terapêutica – enoxaparina, na dose de 1-1,5 mg/kg de 12/12h (dependendo da idade), por via subcutânea (SC). A terapêutica poderá ser monitorizada através do doseamento da actividade anti-Xa – (alvo: 0,5-1 UI/mL).
• Se a decisão for proceder a anticoagulação com varfarina (antagonista de vitamina K), a mesma deverá ser iniciada (0,1 mg/kg/dose) mantendo-se, em simultâneo, a HBPM durante 5-6 dias, até INR superior a 2-2,5. A varfarina nunca deverá ser iniciada em monoterapia por poder condicionar um estado protrombótico nos primeiros dias de terapêutica (antagonismo das proteínas anticoagulantes C e S). A actividade da varfarina será monitorizada através do valor do INR, o que dependerá da patologia e do território vascular afetado.
• A terapêutica trombolítica – com a urocinase (UK) e o activador do plasminogénio tecidual (PAI), os agentes mais usados – apresenta ainda limitações em termos de eficácia, dose ou segurança em idade pediátrica. Actua através da conversão do plasminogénio em plasmina com consequente dissolução do trombo e aumento da permeabilidade vascular, aliviando a oclusão do vaso. Por apresentar um elevado risco hemorrágico, está reservada apenas para situações emergentes com compromisso de órgão ou membro, por exemplo, trombose extensa das veias da cavidade pélvica, veia cava superior ou inferior, locais intracardíacos ou tromboembolismo pulmonar (TEP).
• Nos casos de insucesso de trombólise pode estar indicada, em casos seleccionados, a ressecção cirúrgica do coágulo.

O tratamento da trombose associada a CVC pode implicar a sua remoção. Nestes casos, antes da remoção, deve realizar-se um mínimo de 3-5 dias de anticoagulação sistémica.

Duração do tratamento

• A duração da anticoagulação depende da etiologia da trombose; nos casos de trombose secundária cuja causa foi eliminada, deve ser realizado durante o tempo mínimo de 3 meses. Se a causa se mantiver (ex. CVC), a anticoagulação deverá ser mantida até à remoção do factor de risco conhecido.
• No caso do TEV idiopático, a anticoagulação deve ser mantida, no mínimo, durante 6 meses.
• Em casos de trombose recorrente idiopática ou associada a síndroma de anticorpos antifosfolípidos, pode haver necessidade de manter anticoagulação profiláctica durante toda a vida, dado o elevado risco de recorrência.