O ciclo de vida do protozoário em análise é complexo, estando adaptado à sobrevivência em diferentes meios celulares, quer no hospedeiro humano (na fase assexuada), quer no mosquito vector (na fase sexuada, com produção de gâmetas). Em termos quantitativos, a reprodução traduz-se no incremento de número de protozoários no organismo humano, da ordem de ~102 para ~1014, em duas fases (1ª fase, nas células parenquimatosas hepáticas – fase exoeritrocitária; e 2ª fase, nos eritrócitos – fase eritrocitária).

A fase exoeritrocitária começa com a picada do mosquito (entre o anoitecer e amanhecer), o qual injecta pequena quantidade de saliva contendo esporozoítos. Em minutos, os esporozoítos veiculados pelo sangue entram nos hepatócitos, onde se multiplicam assexuadamente (esquizontes ou esporozoítos em fase de multiplicação assexuada); cerca de 1-2 semanas depois os esporozoítos, transformando-se em merozoítos, provocam rupturas nos hepatócitos, libertam-se e entram na circulação sanguínea. A invasão dos eritrócitos ocorre através de receptores de superfície dos eritrócitos, específicos para cada uma das espécies de Plasmodium.

A fase eritrocitária inicia-se com a entrada nos eritrócitos de merozoítos, provenientes do fígado. O crescimento dos parasitas nos eritrócitos leva ao consumo do conteúdo eritrocitário, fundamentalmente a hemoglobina. No caso de P. falciparum, este começa a exibir após algumas horas nos eritrócitos, a proteína Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1), no exterior da superfície dos eritrócitos infectados, que medeia a ligação dos eritrócitos ao endotélio vascular; este mecanismo está associado às formas mais graves.

Uma vez no interior dos eritrócitos, os parasitas assumem a forma em anel, o qual aumenta de dimensões – é a evolução para trofozoítos (trofozoítos em fase precoce). Por sua vez, os trofozoítos multiplicam-se assexuadamente nos eritrócitos para produzirem um pequeno número de merozoítos eritrocitários os quais são libertados para a corrente sanguínea com a ruptura da membrana eritrocitária; esta invasão do sangue é acompanhada de febre.

Com o tempo, alguns merozoítos libertados dos eritrócitos diferenciam-se sexualmente, com formação de microgâmetas (gametócitos macho/M) e macrogâmetas (gametócitos fêmea/F), que são ingeridos durante uma refeição de sangue, através da picada do hospedeiro humano pela fêmea do mosquito Anopheles. No estômago do mosquito os microgâmetas penetram os macrogâmetas, dando origem ao zigoto que, após transformações sucessivas, origina os esporozoítos que migram para as glândulas salivares. O mosquito está agora em condições de inocular esporozoítos no próximo hospedeiro aquando da picada para se alimentar de sangue deste, completando o ciclo de vida de Plasmodium spp. Como particularidades deste ciclo há a referir que algumas formas de P. vivax e P. ovale – os hipnozoítos – poderão permanecer no fígado durante longos períodos e provocar recidivas, meses ou anos mais tarde.

Este processo biológico complexo gera alterações patológicas (febre, anemia, distúrbios imunopatológicos e hipóxia tecidual), as quais permitem compreender as manifestações clínicas.

A febre – como atrás foi dito – surge quando se verifica ruptura eritrocitária e libertação de merozoítos na circulação. A anemia explica-se pela hemólise, sequestração de eritrócitos no baço e outros órgãos, assim como pela repercussão sobre as células progenitoras eritropoiéticas da medula óssea dos mediadores libertados inflamatórios. Os distúrbios imunopatológicos associados à malária incluem essencialmente activação policlonal com diversas consequências: hipergamaglobulinémia, formação de imunocomplexos, imunodepressão, e excessiva formação de citocinas pró-inflamatórias (especialmente o factor de necrose tumoral alfa (TNF-α), interferão gama (IFN-γ) e interleucina-1 (IL-1)) com efeito patogénico multiorgânico incluindo hipóxia tecidual.

A adesão dos eritrócitos infectados ao endotélio vascular – ocorrendo mais frequentemente com P. falciparum – pode levar a obstrução do lume vascular e diminuição do débito sanguíneo, assim como a ruptura capilar com extravasão de sangue/plasma, fuga proteica e hipóxia tecidual. Como resultado da hipóxia, o metabolismo em anaerobiose origina hipoglicémia e acidose láctica.

Em suma, o conjunto destas alterações fisiopatológicas repercute-se em vários territórios com risco elevado de disfunção multiorgânica (designadamente ao nível do cérebro, coração, intestino e fígado).

A imunidade para a malária pode ser inata (isto é, geneticamente determinada), ou adquirida. A imunidade inata contribui para a destruição dos parasitas, através do baço, dos macrófagos e monócitos, principalmente os macrófagos da zona marginal do baço, através:

• de receptores de reconhecimento de padrões (PRR), como os Toll-like receptors (TLR) e NOD-like receptors (NLR), que reconhecem padrões moleculares associados ao patogénio altamente conservados;
• do papel activo do sistema complemento.

A imunidade adquirida pode ser passiva ou activa; a passiva pode ser devida à passagem transplacentar (mãe-feto) de anticorpos IgG anti-plasmódio; a activa desenvolve-se lentamente como resposta à infecção por plasmódios.

Nos mecanismos de imunidade contra plasmódios intracelulares têm papel fundamental os mediados por células (linfócitos T, macrófagos, polimorfonuclares, sistema reticuloendotelial do baço, etc.), enquanto os relacionados com anticorpos IgM, IgG e IgA (imunidade humoral) actuam fundamentalmente nos plasmódios extracelulares.

A imunidade após infecção por Plasmodium é incompleta, possibilitando ao hospedeiro evitar, até certo ponto, formas graves de doença, mas não a eliminação do parasita ou prevenir futuras infecções. Nalguns casos, a circulação de parasitas em pequeno número, na ausência de multiplicação rápida durante tempo prolongado, poderá originar formas clínicas não graves. No entanto, é possível que surjam episódios repetidos de doença, quando o parasita cria respostas imunes invasivas, tais como replicação intracelular, adesão eritrocitária ao endotélio vascular impedindo a sua passagem pelo baço, rápida variação antigénica e supressão ou depressão da resposta imune do hospedeiro.

Os eritrócitos contendo Hb S, Hb F, os que não têm antigénios do sistema Duffy, assim como os ovalócitos, são mais resistentes à malária.

Manifestações clínicas

O período médio de incubação da malária, considerando as várias espécies, é respectivamente: P. falciparum: 9-14 dias; P. knowlesi: 1-12 dias; P. vivax: 12-17 dias; P. ovale: 16-18 dias; P. malariae: 18-40 dias. Contudo, estes períodos podem ser mais longos, por vezes meses ou mesmo anos. Os grupos populacionais de maior risco são: crianças com idade inferior a cinco anos, grávidas e viajantes provenientes de áreas não endémicas.

Nalguns doentes ocorre um período prodrómico de 2-3 dias antes de os parasitas serem detectados no sangue, constituído por cefaleias, mialgias, febre ligeira, dor torácica e abdominal, artralgias e mal-estar geral. As manifestações clínicas da malária não grave, comuns nas cinco espécies, dependem do estado imunitário prévio dos pacientes e da idade. A maioria dos casos graves de malária ocorre em crianças entre os seis meses e os três anos de idade. Os sintomas mais leves ocorrem em crianças mais velhas e adultos, cuja parasitémia é geralmente mais baixa.

Na sua forma clássica, a malária tem um quadro de apresentação que raramente é observado noutras doenças infecciosas: paroxismos (com febre alta, arrepios, sudação intensa, cefaleias, dificuldade respiratória, mialgias, dores lombares e abdominais, anorexia, náuseas, vómitos, diarreia, palidez e icterícia), alternando com períodos de relativo bem-estar, embora com certo grau de fadiga.

Os referidos paroxismos coincidem com a ruptura dos esquizontes que ocorre com intervalos de 48 horas nos casos de P. vivax e P. ovale, e de que resultam “picos febris” em dias alternados; nos casos de P. malariae a referida ruptura ocorre com intervalos de 72 horas, com consequentes “picos febris” de 3-3 ou de 4-4 dias. A periodicidade torna-se menos aparente com P. falciparum, P. knowlesi e infecções mistas.

Os doentes com infecção primária, tais como viajantes provenientes de regiões não endémicas, podem também ter episódios sintomáticos irregulares durante 2-3 dias antes do início dos paroxismos regulares. Nas crianças com mais de dois meses não imunes, as manifestações clínicas de malária podem variar muito, entre febrícula e cefaleia, e febre alta associada a vómitos, diarreia, palidez, cianose, anemia, hepatoesplenomegália, trombocitopénia, leucopénia, por vezes em combinação.

As manifestações mais frequentes de malária grave (em geral associadas a P. falciparum) são alterações do estado de consciência que podem culminar no coma, dificuldade respiratória e anemia. Outras manifestações de gravidade incluem acidose metabólica, desidratação e sinais neurológicos (convulsões focais, rigidez de descerebração ou de descorticação, opistótono, reflexos plantares anormais, reflexos abdominais ausentes, etc.).

Quando a alteração do estado de consciência nos casos de malária por P. falciparum não pode ser explicada por hipoglicémia, convulsões ou qualquer outra causa, utiliza-se o termo de malária cerebral.

Descreve-se hoje um quadro de retinopatia da malária, não observável noutras infecções: áreas discretas de “branqueamento” da retina e aspecto de pequenos vasos de cor prateada, alaranjada ou esbranquiçada, em pequenos focos dispersos.

Outro aspecto particular ligado à malária por P. falciparum é a chamada esplenomegália hiperreactiva (associada a elevação de IgM, títulos elevados de anticorpos antimaláricos e a linfocitose sinusal hepática).

O Quadro 1 descreve a frequência relativa das manifestações clínicas e laboratoriais associadas a valor prognóstico, segundo critérios da OMS.

A recrudescência após ataque primário pode ocorrer devido à sobrevivência de formas eritrocitárias na corrente sanguínea. A recaída a longo prazo é provocada pela libertação de merozoítos a partir de fonte exoeritrocitária no fígado (P. vivax e P. ovale), ou persistência eritrocitária (P. malariae). A verificação de sintomatologia típica várias semanas após retorno de viajante de zona endémica é a favor de infecção por P. vivax, P. ovale ou P. malariae.

A malária por P. falciparum associada a mais intensa parasitémia corresponde, como foi referido, à forma mais grave, implicando medidas médicas de emergência. Com efeito, nesta forma a parasitémia em termos quantitativos relativos pode ser > 60% (explicável por infectar eritrócitos maturos e imaturos); em comparação, a parasitémia considerando em conjunto P. ovale e P. vivax (infectando somente eritrócitos imaturos), e P. malariae, (infectando somente eritrócitos maturos), é muito menor: < 2%.