Definições e importância do problema
O agente Streptococcus pneumoniae ou pneumococo é uma bactéria Gram-positiva (diplococo) que tem uma estrutura e um comportamento biológico muito complexos, uma vez que na sua cápsula, fortemente antigénica, existem 93 polissacáridos química e imunologicamente diferentes, com patogenicidade e virulência variáveis. A patogenicidade e virulência traduzem-se designadamente no impedimento da fagocitose pelos polimorfonucleares do hospedeiro. Segundo a classificação actual, existem 40 serogrupos e 93 serótipos.
Os anticorpos protectores são dirigidos contra os polissacáridos capsulares e são específicos de tipo; ou seja, a imunização contra determinado serótipo não protege das infecções provocadas por outros serótipos, o que explica a possibilidade de ocorrência de múltiplas infecções por este agente.
Colonizando o tracto respiratório superior, é a causa mais frequente de infecções do tracto respiratório superior (otite média, rino-sinusite) e inferior (pneumonia), doença invasiva (pneumonia, bacteriémia, meningite) e bacteriémia no período pós-neonatal. Pode ainda causar osteomielite, artrite séptica, pericardite e peritonite. Em regra, emprega-se o termo de doença pneumocócica para designar o conjunto de infecções provocadas por este agente. Esta entidade tem forte impacte em saúde pública pelo aumento crescente de estirpes resistentes à penicilina e a outros antibióticos em todo o mundo.
Calcula-se que anualmente este micorganismo seja responsável por 1 milhão de mortes em crianças com < 5 anos de idade, sobretudo em países em vias de desenvolvimento. A imunização universal com vacinas conjugadas tem vindo a modificar a epidemiologia da infecção penumocócica, reduzindo o número de portadores na nasofaringe e a prevalência dos serótipos mais virulentos. Tal facto tem tido repercussões na redução da incidência de doença pneumocócica, não só em crianças vacinadas, como também em crianças e adultos não vacinados pelo efeito de imunidade de grupo conferida pela vacina. Nos EUA, os Centers for Disease Control and Prevention (CDC) reportam que a doença pneumocócica invasiva (DIP) diminuiu de 100/100.000 casos em 1998 para 9/100.000 em 2015. Se avaliarmos apenas a doença invasiva causada pelos 13 serótipos cobertos pela vacina pneumocócica conjugada 13-valente (PVC13), então esta entidade diminuiu, entre 1998 e 2015, de 91/100.000 para 2/100.000 casos.
Em Portugal, a vacina conjugada para 7 serótipos – heptavalente (PVC7) passou a ser comercializada, extra-Programa Nacional de Vacinação/PNV em 2001 e, em 2010, subtituída pela PVC13. Neste período, em que as taxas de vacinação variaram entre 60-80%, a incidência da DIP diminui de 52/100.000 para 33/100.000 casos em crianças com menos de 12 meses de idade, com uma diminuição global da incidência em todos os grupos etários.
A PVC13 foi introduzida no PNV em Julho de 2015 no nosso País, passando a DIP a ser considerada doença de declaração obrigatória.
Aspectos epidemiológicos
Os pneumococos são ubíquos. A bactéria coloniza a nasofaringe de indivíduos saudáveis (~50% de crianças e ~8% de adultos), ocorrendo a transmissão através de gotículas de saliva. O período de contágio é desconhecido, salientando-se que se mantém enquanto a bactéria estiver presente nas secreções respiratórias. O período de incubação varia de acordo com o tipo de infecção, entre 1 a 3 dias.
A incidência da doença pneumocócica varia com grupo etário, sexo, raça e origem geográfica. A DIP é mais frequente em crianças com menos de 2 anos, em adultos com mais de 65 anos de idade, no sexo masculino, em africanos, indianos e nativos do Alasca. A incidência também é mais elevada em países em vias de desenvolvimento. Estas diferenças quanto a frequência da afecção relacionam-se com factores socioeconómicos e possivelmente também com factores genéticos.
A morbilidade e mortalidade da doença invasiva também é mais elevada em crianças com síndromas de imunodeficiência humoral (infecção por VIH, agamaglobulinémia, deficiência selectiva de subclasses de IgG), deficiência de complemento (sobretudo C1, C2, C3 e C4), disfunção dos neutrófilos ou neutropenia, deficiente ou ausente função esplénica (asplenia congénita ou cirúrgica, doença de células falciformes, outras hemoglobinopatias), síndroma nefrótica, insuficiência renal crónica, status pós-transplantação de órgão, doença oncológica, diabetes mellitus, condições associadas à diminuição do processo de depuração respiratória (asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, bronquite crónica) e insuficiência cardíaca. Os doentes com defeitos congénitos e fístula de comunicação exterior e eliminação de LCR, fractura craniana ou submetidos a intervenção neurocirúrgica, comportam também risco mais elevado de doença invasiva pneumocócica.
A permanência em locais com aglomerados de pessoas aumenta o risco de infecção pneumocócica por haver uma maior exposição e possibilidade de transmissão do agente. As crianças que frequentam infantários, onde se combinam vários factores de risco de disseminação do pneumococo, têm também risco mais elevado de otite e doença invasiva. As infecções víricas do tracto respiratório superior são outro factor predisponente de infecções pneumocócicas, o que poderá explicar a sua maior frequência nos meses de Inverno.
Os portadores de Streptococus pneumoniae, ou seja, pessoas assintomáticas, sem doença, transmitem a bactéria a outras pessoas. As crianças, sobretudo em idade pré-escolar, constituem um importante reservatório e potencial disseminador da infecção (salientando-se, a propósito, que nos adultos as taxas de colonização são mais elevadas quando convivem com crianças).
A prevalência do estado de portador depende ainda da interacção bactéria/hospedeiro, da idade, da situação imunológica e da relação entre pneumococo e outros microrganismos da nasofaringe. Vários outros factores potenciam o estado de portador: a frequência de infantário, exposição a fumo de tabaco e uso recente e abusivo de antibióticos.
O Quadro 1 sintetiza os principais factores de risco de doença pneumocócica invasiva.
QUADRO 1 – Factores de risco de doença pneumocócica invasiva.
| Alto risco (> 150 casos/100.000/ano) |
|
| Alto risco provável |
|
| Risco moderado (~20-150 casos/100.000/ano) |
|
Etiopatogénese
Nas crianças, principalmente nas mais pequenas, ao ser adquirido um novo serótipo do pneumococo, surge doença clínica em 15% dos casos, cerca de um mês depois. A progressão do estado de colonização para o estado de doença depende habitualmente da aquisição de um serótipo para o qual o hospedeiro não está imune (ver atrás), e da existência de factores predisponentes.
Quando o pneumococo atinge a nasofaringe, a respectiva cápsula (de cuja espessura poderá depender a virulência) limita a fagocitose. Por outro lado, desencadeiam-se mecanismos locais de depuração que tentam remover o agente, ao mesmo tempo que ocorre resposta imune que inclui produção de anticorpos específicos para a cápsula do serótipo em causa, os quais influem na opsonização e fagocitose, na produção de IL-6, TNF, IL-1 e no influxo de neutrófilos para o local de infecção.
Estudos in vitro demonstraram o papel importante duma proteína A ligada à colina (CbpA) na superfície capsular que facilita a entrada do pneumococo nas células do epitélio, o que é facilitado se tiver havido uma infecção vírica prévia.
O agente infeccioso pode progredir para o ouvido médio, tracto respiratório inferior, ou corrente sanguínea e atingir órgãos e tecidos vários (por ex. articulações), espaço subaracnoideu e meninges (podendo estas últimas ser invadidas por extensão directa através do ouvido médio ou seios perinasais).
Por outro lado, foi demonstrado o papel duma toxina (pneumolisina -Ply) com acção lesiva na estrutura e função das células epiteliais brônquicas, designadamente na destruição dos cílios o que, comprometendo os mecanismos de depuração brônquica, facilita a disseminação do agente para as vias mais distais. Outra acção da Ply é a inibição da produção de citocinas pelos neutrófilos e a toxicidade para as células cocleares, o que explica a ocorrência de perda auditiva em crianças com antecedentes de doença pneumocócica.
Manifestações clínicas
Otite média aguda
Na criança a infecção mais frequente causada por Streptococcus pneumoniae é a otite média aguda (OMA). Por outro lado, o referido agente é também a causa mais frequente de otite na idade pediátrica, estimando-se que seja responsável por 40 a 60% de todos os episódios de OMA entre os 6 meses e os 2 anos de idade; a otalgia, a irritabilidade na criança mais pequena, a febre e o eritema da membrana timpânica são habitualmente mais marcados que nas otites de outra etiologia. Comparativamente a outros agentes, na otite pneumocócica a remissão espontânea na ausência de tratamento é mais rara e o aparecimento de complicações é mais frequente.
Mastoidite e sinusite
Streptococcus pneumoniae é responsável por cerca de 45% dos casos de mastoidite aguda, a complicação mais frequente da OMA; de salientar que um elevado número de casos se associa a uma incorrecta terapêutica desta última.
A verdadeira incidência da sinusite pneumocócica na criança é desconhecida, possivelmente por se tratar duma entidade clínica muitas vezes subdiagnosticada. Estima-se que o pneumococo cause 35 a 40% das sinusites bacterianas na criança.
Pneumonia
Streptococcus pneumoniae é a causa mais frequente de pneumonia adquirida na comunidade. Classicamente a febre é superior a 39ºC, com início súbito, acompanhada de tosse, prostração, vómitos, dor torácica ou abdominal, salientando-se que na criança mais pequena o quadro poderá ser menos exuberante.
Um padrão radiológico de infiltrados alveolares, com consolidação lobar em 50% dos casos, com ou sem derrame pleural, um valor de leucócitos > 15.000/mm3, de neutrófilos > 70% e de proteína C reactiva (PCR) > 6 mg/dL poderão contribuir para o diagnóstico etiológico. Se existir bacteriémia, as complicações são mais frequentes.
Bacteriémia
Streptococcus pneumoniae é responsável por cerca de 85-90% das bacteriémias na idade pediátrica. Bacteriémia oculta (BO), definida pela presença de bactérias no sangue detectada por hemocultura, em criança febril, sem foco identificado, com bom estado geral (por conseguinte, sem sinais clínicos sugestivos de sépsis), é a manifestação mais frequente de doença invasiva pneumocócica entre os 90 dias e os 3 anos de idade.
No exame objectivo não são evidenciadas alterações. Em cerca de 40% das crianças a febre tem uma duração inferior a 1 dia e em 82%, inferior a 2 dias. Valores de leucócitos > 15.000/mmc e de neutrófilos > 10.000/mmc são altamente preditivos de bacteriémia. Na maioria dos casos, a BO regride espontaneamente, conquanto ~10% desenvolvam complicações focais, e ~3-6% meningite.
Meningite
Streptococcus pneumoniae é a causa mais frequente de meningite bacteriana. As manifestações clínicas típicas de febre, vómitos, meningismo e irritabilidade têm um início súbito e evolução rápida. Em cerca de 25% dos casos ocorrem convulsões, e em cerca de 15%, alterações do estado de consciência, coma e choque séptico. A presença de febre prolongada por um período até 10 dias, ou febre recorrente após apirexia, associa-se habitualmente a complicações precoces tais como derrame subdural ou empiema. Deve considerar-se a repetição de punção lombar após 24-48 horas de terapêutica no caso de não se verificar melhoria clínica, ou de se identificar um pneumococo não susceptível à penicilina. Constitui factor de mau prognóstico valor de leucócitos no sangue periférico < 5.000/mmc.
Os achados característicos no LCR são: leucócitos > 100 a 10.000/mmc com predomínio de neutrófilos (excepto na circunstância de tratamento prévio), proteínas > 100-500 mg/dL e glicose < 40 mg/dL (ou < 50% do valor da glicémia).
O atraso do início da antibioticoterapia agrava o prognóstico. A mortalidade varia entre 10 a 20% e, a longo prazo, em cerca de 25 a 35% das crianças poderão surgir sequelas neurológicas graves como surdez, disfunção motora, epilepsia, atraso do desenvolvimento e problemas de aprendizagem ou de insucesso escolar.
Outros quadros clínicos
Streptococcus pneumoniae pode ainda (mais raramente) causar outros quadros clínicos como pneumococcemia fulminante, artrite séptica, osteomielite, celulite, peritonite, endocardite, SHU, CIVD e pericardite. Nestas situações existem habitualmente factores de risco (descritos no capítulo sobre Pneumonias).
Diagnóstico
Exames culturais
O diagnóstico definitivo baseia-se na identificação de Streptococcus pneumoniae no foco de infecção, LCR ou sangue, por exame cultural.
Embora os pneumococos possam ser detectados na nasofaringe de doentes com otite média, pneumonia, septicémia ou meningite, tal isolamento não deve ser interpretado como indicativo de infecção, uma vez que poderá tratar-se de colonização do tracto respiratório superior. Por este motivo as provas rápidas para detecção de antigénios não têm qualquer interesse e não devem ser realizadas.
O agente infeccioso pode ser identificado no LCR sem reacção celular significativa nas fases iniciais de meningite. Está indicado proceder a hemoculturas nos casos de pneumonia, meningite, artrite, osteomielite, peritonite, pericardite ou lesões gangrenosas da pele e sempre que se verifique mau estado geral ou leucocitose significativa. Actualmente os métodos laboratoriais permitem obter resposta em menos de 24 horas.
Em todos os exames culturais deve proceder-se a testes de susceptibilidade aos antimicrobianos (TSA) e determinar a concentração inibitória mínima (CIM) para a penicilina como orientação da terapêutica de cada caso e com objectivo epidemiológico.
Serotipagem
Pelas implicações clínicas, epidemiológicas e de saúde pública, torna-se fundamental proceder a esta técnica, designadamente para identificação ou exclusão de serótipos associados a doença invasiva.
Testes de biologia molecular
Na ausência de identificação do microrganismo em exames culturais, o diagnóstico etiológico deve ser realizado por técnicas de biologia molecular com pesquisa de sequências específicas de ARN ou de ADN em produtos no local da infecção.
Outros exames
Determinados achados laboratoriais, como valor de leucócitos >15.000/mm3, valor de proteína C reactiva > 6 mg/dL ou imagiológicos, como padrão radiográfico torácico de consolidação lobar ou segmentar poderão complementar os dados clínicos e orientar o diagnóstico. Salienta-se que nos casos graves de doença pneumocócica, como anteriormente referido, poderá verificar-se leucopénia com desvio à esquerda.
Tratamento
A escolha da antibioticoterapia deve basear-se no conhecimento epidemiológico e na susceptibilidade aos antimicrobianos, tendo em conta: – a localização da infecção; – o local e gravidade do quadro clínico; e – factores de risco do hospedeiro.
As resistências do pneumococo aos antibióticos constituem um problema crescente a nível mundial. As resistências à penicilina (entre 20 e 70%) e à ceftriaxona têm vindo a aumentar. Os serótipos 6B, 9A, 14, 19A, 19F e 23F, que mais frequentemente causam doença invasiva, evidenciam também resistências elevadas à penicilina.
No nosso País, o conhecimento epidemiológico das susceptibilidades (ou sensibilidades) aos antimicrobianos indica que a terapêutica de eleição das infecções pneumocócicas continua a ser a penicilina.
A este respeito convém reter algumas noções práticas:
- Os pneumococos são considerados como sendo susceptíveis, resistentes ou com resistência intermédia a vários antibacterianos, com base na verificação da concentração inibitória mínima (CIM), tendo como referência certos limites desta. Por exemplo, considerando-se a resistência à penicilina, na prática e em geral, a mesma é considerada intermédia se se verificar CIM entre 0,1-1µg/mL, e elevada se > 2 µg/mL.
- Mesmo na presença de pneumococos resistentes à penicilina (PnRP), em infecções localizadas no ouvido e aparelho respiratório, onde é possível obter concentrações mais elevadas que as CIM para o microrganismo, recomenda-se a penicilina ou a amoxicilina em doses elevadas, sendo de notar que a formulação pediátrica de penicilina por via oral não está disponível em Portugal.
- No LCR, cujas CIM bactericidas necessárias para a erradicação do agente são mais elevadas, na presença de PnRP deve optar-se por outros antibióticos.
A antibioticoterapia empírica deve realizar-se de acordo com as diferentes entidades clínicas da doença pneumocócica apresentadas nos Quadros 2 e 3, estando implícita a noção da necessidade de proceder à realização do TSA concomitantemente, a ponderar em função do contexto clínico.
QUADRO 2 – Antibioticoterapia nas infecções pneumocócicas.
| Entidade | Antibiótico | Duração | Comentário |
| Otite Média | Amoxicilina | 5-7 dias | Timpanocentese com colheita de pus para exame cultural e TSA na otite média crónica ou refractária à terapêutica |
| Mastoidite | Amoxicilina | 10 dias | Timpanocentese com colheita de pus para exame cultural e TSA |
| Sinusite | Amoxicilina | 14 dias | |
| Pneumonia | Penicilina G cristalina ou Amoxicilina | 10 dias | O resultado do exame cultural das secreções pode ser falso positivo por colonização da nasofaringe Realizar 2 hemoculturas |
| Bacteriémia | Amoxicilina; Ceftriaxona (alternativa) se: Doentes de risco; Se CIM > 2 μg/mL; Febre alta com aspecto geral de doença | 7 a 10 dias | Realizar 2 hemoculturas (cada colheita com 2 mL de sangue no mínimo) com TSA/CIM |
| Meningite | Iniciar com ceftriaxona e vancomicina até se conhecer TSA/CIMCeftriaxona+Vancomicina+ Rifampicina Se CIM > 2 μg/mL | 14 dias 21 dias se complicações | Modificar a terapêutica de acordo com TSA/CIM Solicitar CIM para Ceftriaxona Abreviatura: PnPs = Pneumococo sensível à penicilina |
QUADRO 3 – Doses e Intervalos de administração dos antibióticos.
| Antibiótico | Dose diária | Dose máxima | Nº de administrações |
| Amoxicilina | 80-100 mg/Kg/dia | 3 g | 2-3 |
| Penicilina | 200.000-400.000 UI/Kg/dia | 30.000.000 UI | 4 |
| Ceftriaxona | 100 mg/Kg/dose | 4 g | 1-2 |
| Vancomicina | 60 mg/Kg/dia | 2 g | 3 |
| Rifampicina | 20 mg/Kg/dia | 1,2 g | 2 |
Prognóstico
A gravidade da doença depende de variáveis como o local da infecção, factores do hospedeiro, factores de virulência do agente e mecanismos de resistência aos antibióticos. O Quadro 1, sintetizando factores de risco de grau variável, permite compreender o resultado final.
Prevenção
Medidas não imunológicas
As medidas não imunológicas incluem a redução dos factores de risco da doença e do estado de portador, o uso criterioso de antibióticos em geral, e a modificação de alterações anatómicas predisponentes à infecção pneumocócica.
Medidas imunológicas
As vacinas conjugadas e as vacinas polissacarídicas polivalentes assumem um papel de primordial importância nas estratégias de prevenção da doença pneumocócica.
A vacina conjugada heptavalente, a primeira a ser comercializada, que conferia protecção para os serótipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F e 23F, contribuiu para a diminuição da incidência da DIP, da colonização da nasofaringe e da transmissão interpessoal em idades precoces. Actualmente a vacina conjugada para 13 serótipos inclui, para além dos anteriores, os seguintes serótipos 1, 5, 7F, 3, 6A e 19A.
Em Portugal, à semelhança de outros países em que esta vacina está incluída em PNV, espera-se diminuição significativa da doença invasiva na criança e, adicionalmente, efeito de imunidade de grupo, também no adulto.
A vacina polissacarídea confere protecção para 23 serótipos, mas a sua eficácia é bastante menor que a conferida pelas vacinas conjugadas e só pode ser admistrada a partir dos 2 anos de idade.
Crianças e adolescentes com risco aumentado de DIP devem receber a vacina VPC13 e também a vacina polissacarídea para 23 serótipos (intervalo de dois meses entre elas).
Quimioprofilaxia
Uma vez que as vacinas actuais não previnem a totalidade de infecções pneumocócicas invasivas, nas crianças com alto risco de DIP (Quadro 1), incluindo crianças com asplenia ou síndromas falciformes, é recomendada a profilaxia com penicilina G benzatínica até aos 5 anos.
BIBLIOGRAFIA
American Academy of Pediatrics. Committee on Infeccious Diseases. Policy statement: recommendations for the prevention of Streptococcus pneumoniae infections in infants and children: use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV13) and pneumococcal polysaccharide vaccine (PPSV 23). Pediatrics 2010;126:189-190
Ashkenazi L, Bar-Meir M, Schlesinger Y, Megged O. Invasive pneumococcal disease in infants younger than 60 days. Clin Pediatr (Phila) 2012;51:478-482
Bogaert D, De Groot R, Hermans PW. Streptococcus pneumoniae colonisation: the key to pneumococcal disease. Lancet Infect Dis 2004;4:144-54
Cartwright K. Pneumococcal disease in western Europe: burden of disease, antibiotic resistance and management. Eur J Pediatr 2002;161:188-95.
Cristino JM, Serrano N. Grupo de Estudo Português de Bactérias Patogénicas Respiratórias. Estudo Viriato. Actualização de dados de susceptibilidade aos antimicrobianos de bactérias responsáveis por infecções respiratórias adquiridas na comunidade em Portugal em 2001 e 2002. Rev Port Pneumol 2003;9:293-310
Dagan R, Barkai G, Leibovitz E, et al. Will reduction of antibiotic use reduce antibiotic resistance? Pediatric Infect Dis 2006;25:981-986
Feigin RD, Cherry JD, Demmler GJ, Kaplan SL (eds). Textbook of Pediatric Infectious Diseases. Philadelphia: Saunders, 2004
Garcia JJ, Cruz O, Mintegi S, Moreno JM (eds). M Cruz Manual de Pediatria. Madrid: Ergon, 2020
Gjini A, Stuart JM, George RC, Nichols T, Heyderman RS. Capture-recapture analysis and pneumococcal meningitis estimates in England. Emerg Infect Dis 2004;10:87-93
Kliegman RM, StGeme JW, Blum NJ, Shah SS, Tasker RC, Wilson KM (eds). Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Elsevier, 2020
Kline MW, Blaney SM, Giardino AP, Orange JS, Penny DJ, Schutze GE, Shekerdemien LS (eds). Rudolph’s Pediatrics. New York: Mc Graw Hill Education, 2018
Long SS, Prober CG, Fischer M (eds). Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. Philadelphia: Elsevier, 2018
Moro M, Mála S, Madero L (eds) Cruz Tratado de Pediatria. Madrid: Panamericana, 2015
O’Brien K, Levine OS. Effectiveness of pneumococcal conjugate vaccine. Lancet 2006;368:1469-1470
Patra KP. The D-Test. Pediatr Rev 2011;32:293-295
Pickering LK, Baker LJ, Kimberlin DW, Long SS (eds). Red Book 2012. Report of the Committee on Infectious Diseases. 29th edition. Elk Grove Village: American Academy of Pediatrics, 2012
Poehling KA, Talbot TR, Griffin MR, et al. Invasive pneumococcal disease among infants before and after introduction of pneumococcal conjugate vaccine. JAMA 2006;295:1668-1674
Sociedade Portuguesa de Pediatria. Grupo de Estudo da Doença Invasiva Pneumocócica (GEDIP) na Criança da Sociedade de Infecciologia Pediátrica. Lisboa: Sociedade Portuguesa de Pediatria, 2016
Tan TQ. Asthma and invasive pneumococcal disease in the age of pneumococcal conjugate vaccines. Pediatrics 2020;145(1): e20193360