Definição e importância do problema

O agente Haemophilus influenzae é um cocobacilo, Gram-negativo e pleiomórfico, que necessita do factor X (hematina) e factor V (fosfopiridina nucleótido) para o seu crescimento. Algumas estirpes têm cápsula de polissacárido (cápsula polissacarídea), o principal determinante da virulência e da imunogenicidade.

Depois do pneumococo, agente Haemophilus influenzae é o mais prevalente na via respiratória superior sem causar doença; esta situação de colonização (60%-90% por estirpes não capsuladas) é designada por portador assintomático, agente Haemophilus influenzae. A espécie humana constitui o único reservatório.

As estirpes capsuladas, antigenicamente distintas, incluem seis serótipos (a, b, c, d, e, f). Haemophilus influenzae do tipo b (Hib) é o mais prevalente e causa de doença invasiva com septicémia, meningite, artrite séptica, celulite, epiglotite, pneumonia e empiema.

As estirpes não capsuladas ou não tipáveis associam-se a infecções não invasivas (das superfícies mucosas) como otite média, sinusite, bronquite, conjuntivite e alguns tipos de pneumonia, sendo que cerca de 30% dos casos de otite média aguda e sinusite são explicados pelo agente.

Aspectos epidemiológicos

Após a introdução da vacinação universal anti-Hib, a epidemiologia das infecções por Haemophilus influenzae modificou-se consideravelmente. Contudo, a doença provocada por este agente (incluindo doença invasiva) continua a ser responsável por uma variedade de entidades clínicas, comportando morbilidade e mortalidade elevadas, sobretudo nos países em vias de desenvolvimento.

O habitat natural deste microrganismo é a via respiratória superior do ser humano. A trasmissão ocorre de pessoa a pessoa, através da inalação de gotículas respiratórias, ou por contacto directo com secreções e gotículas de saliva.

Também pode ocorrer transmissão por via vertical, através da aspiração de líquido amniótico ou de secreções contaminadas do aparelho genital materno. Nestas circunstâncias, as estirpes em causa são distintas das que colonizam habitualmente o aparelho respiratório superior.

O período de incubação é desconhecido, sendo de salientar que pode haver múltiplas exposições ao microrganismo antes de a doença se manifestar.

Com a generalização das vacinas conjugadas, a incidência da doença invasiva diminuiu cerca de 90% nalgumas regiões do globo, sendo que os casos declarados da mesma se associam em geral a situações de imunização incompleta e a recém-nascidos.

A doença tem um carácter sazonal bimodal com um pico entre Setembro e Dezembro e Março e Maio.

A susceptibilidade à doença por Hib depende essencialmente da idade e correlaciona-se com a resposta imune. Durante os primeiros 6 meses de vida, algumas crianças evidenciam um estado de protecção passiva por anticorpos IgG maternos, adquiridos por via transplacentar e pelo aleitamento materno.

O pico da incidência ocorre entre os 7 e os 11 meses, quando o nível de anticorpos é baixo ou nulo. Após uma primeira doença invasiva, os níveis de anticorpos podem permanecer baixos, o que pode determinar uma resposta imune escassa e um segundo ou terceiro episódio de doença. Assim, a existência de doença invasiva prévia não invalida a necessidade de vacinação.

Na era pré-vacinal, por volta dos 5 anos de idade, na maioria das crianças, após infecções repetidas e aquisição de anticorpos capsulares e bactericidas, desenvolvia-se imunidade específica natural para o Hib.

A incidência da doença invasiva por Hib é mais elevada no sexo masculino, em crianças africanas, em índios, e em esquimós do Alasca. Os meios socioeconómicos desfavorecidos, a permanência em lugares com elevada densidade habitacional, ou em espaços fechados como instituições ou infantários, facilitam a transmissão por uma maior exposição ao agente, aumentando o risco de doença.

Outros factores de risco incluem o não aleitamento materno, doença crónica com défice da imunidade humoral ou do complemento, doença de células falciformes, asplenia, doença oncológica e terapêutica com imunossupressores. A constituição genética do hospedeiro pode também ter papel importante na susceptibilidade à infecção por Hib, sendo ainda desconhecido o mecanismo exacto de tal associação.

Mundialmente, enquanto a incidência anual de doença invasiva por Hib em crianças com < 5 anos tem sido estimada em cerca de 67-130/100.000, a incidência daquela por serótipos não tipo b é muito inferior (~0,5-1,9 /1.000.000).

Entre 1989 e 2010, dados do Instituto Nacional de Saúde Dr. Ricardo Jorge, mostram que a introdução da vacina anti-Hib em Portugal conduziu a alterações na epidemiologia da doença invasiva, particularmente no que respeita ao declínio da infecção por Hib (de 81% para 13,2%) e ao aumento da infecção por estirpes não capsuladas (de 19% para 77,1%) e por Haemophilus influenzae tipo f (de 0,8% para 6,9%).

A doença secundária, que ocorre 1 a 30 dias após o contacto com um doente, representa menos de 5% de todos os casos de doença invasiva por Hib. O maior risco (2%-4%) verifica-se em conviventes da mesma família, principalmente em crianças não imunizadas ou parcialmente imunizadas, com menos de 2 anos. Surgindo doença, esta manifesta-se na primeira semana após o diagnóstico do caso index. Por esta razão se realiza quimioprofilaxia após a exposição à doença invasiva por Hib. Nos infantários, o risco de doença secundária por Hib parece ser relativamente mais baixo (~1,35%).

Etiopatogénese

O microrganismo invade a mucosa do epitélio respiratório, ocorrendo posteriormente bacteriémia. Para surgir a infecção, a bactéria adere ao epitélio respiratório através de adesinas da superfície bacteriana. Na maior parte das estirpes as adesinas são proteínas de elevado peso molecular (HMW1 e HMW2); numa pequena percentagem de estirpes predomina uma adesina chamada Hia (Haemophilus influenzae adhesin).

Todas as estirpes possuem uma adesina multifuncional chamada Hap que pertence a uma família de factores de virulência designados por proteínas autotransportadoras, com papel na adesão às células epiteliais e a certas proteínas da matriz extracelular (por ex. fibronectina, laminina e colagénio tipo IV) e na agregação bacteriana com formação de microcolónias.

Outros factores que influenciam a interacção com o epitélio respiratório incluem: fibras adesivas chamadas pili, uma proteína da camada externa da membrana chamada P5 e uma variante de lipopolissacárido (LOS ou lipoligossacárido).

Muitos agentes bacterianos exercem acção patogénica entrando para o interior das células epiteliais; pelo contrário, os agentes Haemophilus influenzae não tipáveis vão ocupar os espaços entre as células. A este último fenómeno dá-se o nome de paracitose, o qual propicia um “nicho” que protege as bactérias da acção dos antibióticos e poderá explicar o estado de portador crónico nasofaríngeo da bactéria em causa.

Haemophilus influenzae não tipáveis poderão também escapar ao mecanismo imune por variações que se verificam ao nível das estruturas referidas atrás (pili, adesinas HMW, e LOS) que funcionam como antigénios determinados geneticamente; ou seja, a variação antigénica compromete o efeito dos anticorpos anteriormente formados contra o agente infeccioso cujo património antigénico entretanto se modificou.

A maior parte das estirpes de Haemophilus influenzae é susceptível à amoxicilina ou ampicilina; cerca de 1/3 produz beta-lactamase, o que confere resistência àqueles antibióticos. Nos casos de resistência sem produção de beta-lactamases, aquela explica-se pela produção, na membrana, da enzima PBP3, o que ocorre com frequência cada vez maior.

Quanto ao hospedeiro, o mecanismo de defesa conhecido mais importante face à agressão por Haemophilus influenzae do tipo b relaciona-se com a existência de anticorpos com acção opsónica dirigidos contra o polissacárido capsular tipo b (PRP-polyribosylribitol phosphate) cuja acção é facilitar a lise de Hib.

A magnitude do inóculo bacteriano e as infecções respiratórias prévias, víricas ou por Mycoplasma pneumoniae, podem potenciar o risco de doença invasiva. Admite-se que as estirpes capsuladas, conseguindo resistir aos mecanismos de lise do complemento ou à fagocitose no hospedeiro, podem multiplicar-se no sangue e causar doença invasiva como sépsis, ou disseminar-se para outros locais e causar meningite ou artrite.

A adesina Hap tem também papel importante neste mecanismo patogénico, facilitando a ligação de Hib às células lesadas com formação de microcolónias de bactérias agregadas.

As infecções não invasivas das mucosas são mais frequentes, principalmente na era pós-vacinal. Presume-se que ocorram por extensão de locais contíguos à mucosa do aparelho respiratório e causem otite média, sinusite, pneumonia e bronquite.

A doença é mais frequente quando existe alteração dos mecanismos de depuração ou da função imunológica do hospedeiro, tais como obstrução dos seios, disfunção da trompa de Eustáquio, infecção vírica prévia ou lesão da mucosa pelo fumo do tabaco ou outros irritantes.

O mecanismo patogénico da pneumonia, epiglotite e celulite não é completamente compreendido, mesmo quando se verifica bacteriémia associada.

Possivelmente a pneumonia ocorre após aspiração de um número significativo de microrganismos virulentos; a epiglotite relaciona-se com infecção focal da epiglote; e a celulite, com infecção do tecido subcutâneo por agente veiculado pela corrente sanguínea.

Manifestações clínicas

A doença causada por Haemophilus influenzae pode afectar vários órgãos e sistemas, e originar diferentes quadros clínicos.

Meningite

É a manifestação mais grave da doença invasiva por Hib. Antes da vacinação universal era a maior causa de meningite bacteriana entre os 3 meses e os 3 anos. Tem um pico de incidência entre os 6 e 9 meses, diminuindo após os 2 anos. Nos países em vias de desenvolvimento, onde os recursos para programas de vacinação são escassos, continua a ser uma importante causa de meningite e sépsis.

O ínicio da doença pode ser fulminante, mas mais frequentemente é insidioso, com sintomas inespecíficos como recusa alimentar, febre, irritabilidade, letargia ou vómitos. Em 10% a 20% dos casos existem outros focos de infecção como celulite, pneumonia ou artrite, na sua maioria acompanhados de bacteriémia.

Epiglotite

A infecção da epiglote é a mais aguda e emergente de todas as infecções causadas por Hib, podendo conduzir à morte em 5%-10% dos casos. Está quase sempre relacionada com a obstrução abrupta da via aérea na ausência de tratamento adequado. Ocorre entre os 2 e os 7 anos, sendo rara abaixo dos 12 meses. Em cerca de 50% dos doentes ocorre infecção da via respiratória superior.

O início da doença é súbito com febre alta, odinofagia, disfagia, sialorreia, voz “abafada”, protusão da língua, agitação, exibindo o paciente um “aspecto tóxico”.

A infecção da epiglote ou tecidos supraglóticos pode, em poucas horas, evoluir para obstrução aguda da via aérea com dificuldade respiratória, estridor e cianose. Para permitir a entrada do ar, o doente senta-se inclinado para a frente, com a cabeça em hiperextensão, adoptando a típica posição em tripé. Actualmente esta entidade pode ocorrer em crianças não imunizadas ou adultos.

Pneumonia

Na era pré-vacinal a pneumonia por Hib era responsável por cerca de um terço das pneumonias bacterianas. Clinicamente é semelhante a outras pneumonias bacterianas.

O padrão radiográfico pode revelar infiltrados segmentares, lobares ou intersticiais, realçando-se que em mais de 50% dos casos se verifica derrame pleural ou pericárdico concomitante.

A hemocultura, o exame cultural do líquido pleural ou aspirados traqueais são positivos em 75% a 90% dos casos. A detecção de antigénios capsulares do Hib no líquido pleural, sangue ou urina não tem valor diagnóstico na idade pediátrica. As complicações incluem empiema, pericardite e meningite, sendo as sequelas a longo prazo raras.

Artrite séptica e osteomielite

Na era pré-vacinal, e na maioria dos casos de artrite séptica em crianças com < 2 anos estava implicado o agente Hib. Em mais de 90% dos casos, o envolvimento abrange apenas um território, de uma grande articulação, como a coxo-femoral, a do joelho, a tibiotársica ou o cotovelo.

Habitualmente, os sinais inflamatórios são precedidos de infecção das vias respiratórias superiores. Em cerca de 10% a 20% dos doentes pode ocorrer osteomielite por contiguidade.

Bacteriémia

A partir dum foco infeccioso surge bacteriémia, a qual precede a doença invasiva. Contudo, em crianças com < 2 anos pode ocorrer bacteriémia oculta (BO) sem foco infeccioso detectável, com febre > 39ºC e leucocitose periférica. Contrariamente à BO por pneumococo, que pode regredir espontaneamente, na BO por Hib, em 30% a 50% dos casos surgem complicações focais como meningite, pneumonia ou celulite, com implicações nas decisões de exames complementares a realizar.

Celulite

A celulite por Hib, mais observada na época pré-vacinal, envolve a face, cabeça e nariz em crianças abaixo dos 2 anos. A celulite odontogénica, mais frequente no lactente, tem ínicio súbito com rubor, calor, edema e aparecimento de uma área endurecida com halo violáceo que pode assemelhar-se à erisipela.

Outros quadros clínicos de doença invasiva

Na sequência de bacteriémia podem surgir os seguintes quadros clínicos: pericardite, endoftalmite, abcesso cerebral, glossite, traqueíte, tiroidite, endocardite, fascite necrosante, piomiosite, tenossinovite, polisserosite, abcesso pulmonar, abcesso intraperitoneal, abcesso escrotal e peritonite.

A doença invasiva pode ainda manifestar-se por febre isolada, febre e petéquias, ou febre de origem indeterminada.

Doença neonatal

O microrganismo Haemophilus influenzae pode causar sépsis precoce e meningite no recém-nascido: na maioria dos casos (2/3) a sintomatologia surge no primeiro dia de vida.

Habitualmente a doença é causada por estirpes não tipáveis isoladas do tracto genital materno.

A transmissão pode ocorrer durante o parto ou in utero. Pode existir associação a prematuridade, baixo peso de nascimento, corioamnionite materna e ruptura prematura de membranas. Nalguns casos há antecedentes de parto por cesariana.

As manifestações clínicas incluem fundamentalmente pneumonia, bacteriémia e conjuntivite. A taxa de mortalidade é cerca de 55%.

Infecções por Haemophilus influenzae não tipáveis

As estirpes não tipáveis do Haemophilus influenzae são causa frequente de otite média, sinusite, conjuntivite e bronquite. As vacinas conjugadas não conferem protecção para estas estirpes não capsuladas.

A sinusite por Haemophilus influenzae tem um curso clínico mais arrastado. A otite e a sinusite crónica raramente causam complicações como mastoidite ou abcessos meníngeos.

A conjuntivite habitualmente é bilateral e purulenta, podendo ocorrer por surtos e associar-se a otite média. Esta situação é denominada síndroma conjuntivite-otite.

A doença invasiva associada a estirpes não tipáveis, rara, associa-se a factores de risco como prematuridade, fístula permitindo a perda de líquido cefalorraquidiano, cardiopatia congénita ou imunodeficiência.

Salienta-se que o diagnóstico de infecção invasiava por estirpes não tipáveis obriga a investigação imunológica, mesmo na ausência de factores de risco.

Diagnóstico

A suspeita de doença por Haemophilus influenzae obriga à realização de exames complementares para avaliação clínica e confirmação etiológica.

Exame directo

A identificação do microrganismo em esfregaço de produto biológico, após coloração pelo Gram, pressupõe que exista uma concentração da ordem de, pelo menos, 105 bactérias/mL; consequentemente, a probabilidade de detecção é baixa.

Exame cultural

O exame cultural (hemocultura, cultura de outros líquidos biológicos) implica necessidade de colheita em condições ideais e transporte rápido para o laboratório. As amostras não devem ser expostas a temperaturas ou secura extremas.

Na BO por Hib, em 30% a 50% dos casos poderão surgir complicações focais como meningite. Assim, na presença de hemocultura positiva deverá considerar-se a realização de punção lombar e exame do LCR.

Serotipagem

Pelas implicações clínicas, epidemiológicas e de saúde pública, torna-se fundamental proceder a esta técnica, designadamente para identificação ou exclusão de serótipos associados a doença invasiva.

Outros exames

Na ausência de identificação do agente em exames culturais, o diagnóstico etiológico pode ser realizado por técnicas de biologia molecular com pesquisa de sequências específicas de ARN ou de ADN em produtos no local da infecção.

Tratamento

As crianças com doença invasiva devem ser hospitalizadas e submetidas a antibioticoterapia endovenosa. Nas infecções por estirpes não tipáveis poderá optar-se, em função do contexto clínico, pela antiboticoterapia oral.

A escolha do antibiótico deve basear-se nos seguintes critérios: 1) conhecimento epidemiológico; 2) susceptibilidade aos antimicrobianos; 3) local e gravidade do quadro clínico; 4) factores de risco no hospedeiro.

A resistência de Haemophilus influenzae à ampicilina varia entre 5% a 50%. Em Portugal, em cerca de 10% das estirpes verifica-se produção de beta-lactamase, sendo que existe uma susceptibilidade quase total à amoxicilina/clavulanato e cefuroxima.

O esquema de tratamento varia em função da entidade clínica. Os Quadros 1 e 2 sintetizam os principais esquemas de tratamento. No que respeita às entidades epiglotite, conjuntivite, pneumonia, artrite séptica e celulite, sugere-se ao leitor a consulta do índice geral para localização dos respectivos capítulos.