Introdução

Ao abordar o tema sobre “Imunizações”, importa rever algumas definições relacionadas, para melhor compreensão.

 Antigénio – substância (geralmente uma molécula complexa de proteína ou de polissacárido) que, introduzida no organismo, provoca a formação de um anticorpo específico suscetível de a neutralizar. Os antigénios têm proveniência diversa (bactérias, vírus, células ou proteínas estranhas, substâncias tóxicas, etc.).

Anticorpo – classe de proteínas presentes naturalmente, ou produzidas no organismo sob a acção de um antigénio, com este reagindo especificamente in vitro ou in vivo. Existem 5 classes de anticorpos: IgG, IgA, IgM, IgD, e IgE, podendo alguns destes apresentar subclasses.

Controlo ou contenção de uma doença evitável pela vacinação – significa que se verifica a existência de casos, embora não constituindo problema significativo de saúde pública. Exemplifica-se com o tétano, doença com reservatório ambiental, em que não existe imunidade de grupo e a protecção depende da vacinação individual.

Eliminação – este termo significa supressão da doença localmente, sem erradicação global do microrganismo causal. Exemplificando: nalgumas regiões verifica-se um progresso significativo na eliminação do sarampo, com inexistência de circulação endémica do vírus, sendo que a importação do vírus não resulta em cadeias de transmissão na comunidade, como é o caso de Portugal. Este objectivo é atingido com uma taxa de cobertura vacinal superior a 95% e num regime de duas doses. Para doenças com reservatório ambiental, como o tétano, a erradicação não é possível, mas a eliminação está ao nosso alcance se a vacinação individual incluir todas as pessoas.

Erradicação – significa supressão total de uma doença com erradicação global do microrganismo causal. Somente se pode considerar a erradicação relativamente a doenças de contágio exclusivamente inter-humano. De salientar que a erradicação implica a aplicação, à escala global, duma vacina efectiva, a verificação de altos níveis de imunidade contra a doença por um período de tempo prolongado, e a existência de apoio laboratorial específico que permita uma vigilância epidemiológica eficaz e mantida. Pressupõe-se que um microrganismo erradicado não pode reemergir, excepto se houver algum reservatório ou uma introdução por bioterrorismo.

Embora a erradicação seja teoricamente possível para outras doenças evitáveis pela vacinação, apenas a varíola foi até hoje erradicada (OMS, 1980). A erradicação de uma doença por acção do Homem foi por muitos considerada o feito mais importante da história da Medicina. Como disse Margaret Chan, da OMS, na comemoração dos 30 anos da erradicação da varíola (2010): …esta foi a prova do poder da acção colectiva na melhoria da condição humana…

As próximas doenças-alvo para a erradicação são a poliomielite e o sarampo.

Imunidade (do latim immunitas) – significa a capacidade congénita ou adquirida para resistir ou permanecer isento de doença provocada pela exposição a microrganismos ou toxinas. A imunidade para uma doença infecciosa específica pode ser adquirida após contacto com um microrganismo, com ou sem manifestações de doença, ou após imunização (ver adiante); deve-se na maior parte das vezes à presença de anticorpos para um microrganismo específico.

Imunidade de grupo – a imunidade de grupo, entendida como a protecção de não vacinados, ocorre quando uma proporção suficiente de indivíduos está imunizada numa determinada comunidade. O declínio da incidência da doença é maior do que a proporção de indivíduos vacinados, pois a vacinação reduz a disseminação do agente infeccioso. A imunidade de grupo explica a ausência da doença em determinada área geográfica sem se ter atingido 100% da cobertura vacinal contra essa doença.

O conceito de imunidade de grupo não se aplica às doenças com reservatório ambiental, como o tétano, em que a protecção só é atingida com a vacinação individual.

Imunogenicidade – capacidade de determinada molécula antigénica, ou determinada fracção de um antigénio, suscitar uma reacção imunitária.

Imunogénio – substância com capacidade de provocar reacção imunitária; na maior parte dos casos trata-se dum antigénio. Certos antigénios, como as háptenas, estrutura antigénica de muito baixo peso molecular, não têm capacidade para induzir resposta imunitária devido às reduzidas dimensões; contudo, enxertadas numa molécula maior (chamada portadora ou carrier) passa a ter tal capacidade.

Imunização – acção pela qual se confere imunidade:

  • Imunização activa – administração de antigénios que estimulam o sistema imunitário, o que se traduz na produção de anticorpos e/ou ativação de células de memória; a protecção é habitualmente de longa duração. Em geral, emprega-se o termo “imunização activa” como sinónimo de vacinação, mas imunização activa pode também ser obtida de forma natural através da exposição a determinadas doenças.
  • Imunização passiva – injecção de anticorpos, o que permite protecção imediata, embora de menor duração do que a conferida pela imunização activa; tal duração depende da vida média dos anticorpos injectados: semanas ou meses. A imunidade adquirida pelo feto, pela passagem de anticorpos maternos através da placenta é também uma forma de imunização passiva (ver adiante).

Microbioma – em complemento da definição explanada no Glossário geral, importa salientar que as “comunidades microbianas” simile “exércitos” (células em número 10 vezes superior ao das células totais do organismo humano, e comportando genes em número 100 vezes superior ao número de genes humanos), interagem com o ambiente e influenciam significativamente a função imunológica e metabólica.

Pré-exposição – em regra, as vacinas são eficazes se aplicadas antes do contacto com a doença infecciosa em causa. Daí a fundamentação dos programas de vacinação em que a administração precoce de vários antigénios pode ainda permitir uma protecção contra doenças maioritariamente adquiridas na infância.

Primo-vacinação ou imunização primária – série de doses de uma mesma vacina a administrar a uma pessoa susceptível para que se consiga uma imunidade adequada e duradoura frente à infecção que se quer prevenir.

Pós-exposição – algumas vacinas podem conferir protecção quando administradas em situações de pós-exposição, nomeadamente as vacinas contra hepatite B, hepatite A, sarampo e varicela. Neste contexto, as vacinas podem ser utilizadas na protecção individual ou no controlo de surtos.

Toxina – substância simultaneamente tóxica e antigénica elaborada por certas bactérias, nomeadamente Clostridium tetani, Corynebacterium difteriae e Bordetella pertussis.

Toxóide (sinónimo de anatoxina) – substância preparada a partir duma toxina bacteriana pela acção simultânea do formol e do calor, a qual perdeu o seu poder tóxico (toxina modificada), conservando, embora, as suas propriedades imunizantes.

Vacina – produto preparado a partir de microrganismos (do todo ou de componentes estruturais do mesmo), com propriedades antigénicas, suscitando no indivíduo em que é aplicado, uma resposta imunitária protectora contra a doença provocada pelo microrganismo correspondente. Os microrganismos em causa podem ser mortos ou inactivados, ou vivos, embora atenuados por passagens num hospedeiro não natural, ou por um meio desfavorável (formol, outra substância ou calor).

Mais recentemente, a chamada vacinologia reversa veio permitir o fabrico de vacinas utilizando alguns genes do microrganismo. A vacina contra Neisseria meningitidis do serogrupo B (MenB), já comercializada, foi a primeira desenvolvida por esta técnica.

Imunização passiva

Principais indicações

A imunização passiva consiste na transferência de anticorpos pré-formados, de origem humana ou animal, conferindo uma imunidade temporariamente limitada contra algumas infecções (semanas ou meses, dependendo da velocidade de degradação dos anticorpos).

As principais indicações na prevenção de doenças evitáveis pela vacinação são:

  1. Exposição ou risco de exposição a determinadas doenças sem que haja tempo suficiente para se desenvolver imunidade activa através de vacinação, como por ex. sarampo, hepatite A, hepatite B, tétano;
  2. Vacinação da grávida contra a tosse convulsa para prevenção da tosse convulsa no lactente até aos 2 meses de idade através da passagem transplacentar de anticorpos da mãe para o filho. (ver adiante)

As principais origens de anticorpos para imunização passiva, no âmbito das doenças evitáveis pela vacinação, são a imunoglobulina humana, a imunoglobulina humana específica (hiperimune) e o soro heterólogo (de origem animal) hiperimune.

Imunoglobulina humana (homóloga)

Em Portugal apenas está disponível a imunoglobulina humana para administração endovenosa (IGIV). A imunoglobulina humana é policlonal, contendo vários tipos de anticorpos, predominantemente IgG, obtidos a partir do plasma de adultos. É usada principalmente na profilaxia pré e pós-exposição a hepatite A e sarampo, em pessoas incompletamente vacinadas, com contraindicação para a vacinação, ou cuja doença de base não permite uma resposta adequada à vacinação (imunossupressão).

 Imunoglobulina humana específica (hiperimune)

As globulinas hiperimunes são preparados de IG obtidos de dadores com títulos elevados de anticorpos contra agentes específicos, nomeadamente hepatite B, raiva, tétano, varicela-zóster, citomegalovírus, botulismo e varíola.

Soro heterólogo hiperimune (antitoxina ou anti-soro hiperimune)

Também chamada antitoxina, é uma solução de anticorpos contra uma toxina bacteriana. O soro, obtido a partir de animais habitualmente de origem equina, contém anticorpos contra um único antigénio.

Existem disponíveis os seguintes preparados para utilizar na espécie humana: antitoxina diftérica e antitoxina botulínica trivalente (A, B, E) e bivalente (A, B).

As potenciais reacções adversas exigem precauções antes da administração (teste de sensibilidade, dessensibilização) e tratamento enérgico quando surge febre, anafilaxia e doença do soro).

Imunização activa

A este propósito, importa relevar certos factos considerados histórico-científicos (I e II).

I – A palavra “vacina” deriva de vacínia, doença vesiculosa dos bovinos, também chamada varíola das vacas (cowpox), provocada por um vírus do mesmo grupo do vírus da varíola humana (smallpox). As pessoas com história de vacínia (nomeadamente as leiteiras) não eram contagiadas pela varíola. Com base nesta constatação, em 1796 Edward Jenner inoculou James Phipps, de 8 anos (filho do seu jardineiro) com material das lesões de vacínia das mãos da Sarah Nelmes (leiteira), o que desencadeou uma reacção febril transitória na criança. Cerca de dois meses mais tarde Jenner voltou a inocular James Phipps com material de lesões de varíola, não tendo a criança desenvolvido doença. Jenner demonstrou assim o papel protector do vírus mais “fraco”, descobrindo a primeira vacina. Esta experiência seria actualmente inaceitável pelas questões éticas que levanta.

Cerca de 80 anos depois, Louis Pasteur verificou que a inoculação de microrganismos previamente expostos ao ar ou ao tratamento químico provocava uma doença atenuada.

Nasceu assim um novo conceito de prevenção de doenças infecciosas fundamentada na capacidade natural de resposta ou de reacção do organismo à inoculação de um agente similar ao agente microbiano “agressor” ou a um “produto” seu derivado, resposta ou reacção que conferem protecção por um período habitualmente longo.

As primeiras vacinas englobavam todo o microrganismo contra o qual se pretendia a protecção (ver adiante). Um passo importante foi o isolamento dos componentes essenciais dos microrganismos (geralmente determinantes da virulência), surgindo as vacinas de subunidades (ver adiante). Esta tecnologia foi usada pela primeira vez para as vacinas contra a difteria e o tétano, doenças cujas manifestações se devem às toxinas produzidas pelas bactérias. As vacinas iniciais (toxóides) eram toxinas quimicamente inactivadas.

Inicialmente, o desenvolvimento das vacinas ocorreu de forma quase empírica”, com grande desconhecimento dos complexos mecanismos imunológicos do agente e do hospedeiro subjacentes à protecção conferida pelas vacinas.

II – A compreensão cada vez maior da resposta imunológica e o desenvolvimento da biotecnologia têm permitido um aperfeiçoamento constante com vacinas mais seguras e eficazes:

  1. A cultura de células permitiu o desenvolvimento de vacinas vivas antivíricas, designadamente contra a poliomielite, sarampo, parotidite, rubéola e varicela;

  2. A engenharia genética permitiu a produção, por leveduras, Escherichia coli e báculo-vírus, de proteínas estruturais, potencialmente imunogénicas, culminando com a produção de vacinas seguras e altamente imunogénicas contra a hepatite B, o vírus do papiloma humano e rotavírus;

  3. A tecnologia da conjugação química de proteínas a polissacáridos permitiu a elaboração de vacinas polissacarídeas imunogénicas para administrar abaixo dos dois anos; são exemplos as vacinas conjugadas contra Haemophilus influenza b, Streptococcus pneumoniae e Neisseria meningitidis C; *

*Relativamente a Neisseria meningitidis em geral, importa referir certos pormenores.

O meningococo é um diplococo Gram-negativo aeróbio, oxidase-positivo e produtor de catalase. Possui um invólucro com 3 camadas (membrana citoplásmica, parede celular de peptidoglicano, e membrana externa com fosfolípidos, proteínas e lipo-oligossacárido); tal invólucro está rodeado por uma cápsula polissacarídea.

As características estruturais da cápsula determinam a existência de, pelo menos, 12 (anteriormente considerados em número de 13) serogrupos (a que correspondem diversas variantes antigénicas) de meningococo, dos quais 6 – A, B, C, W (anteriormente designada W135) X e Y – são os responsáveis pela maioria dos casos da doença sistémica. Surtos responsáveis pelo serogrupo X têm sido identificados em África.

Cada serogrupo divide-se em serótipos e subtipos em função das proteínas porinas da membrana externa (porA e porB, respectivamente) que contribuem para a virulência do microrganismo. O imunotipo é definido pela estrutura do lipo-oligossacárido/LOS ou endotoxina, crucial na cascata inflamatória activada através do receptor Toll-like 4 (TLR4).

A cápsula de polissacáridos tem capacidade para resistir à fagocitose e à acção de depuração com a participação do ferro através da lactoferrina e transferrina.

Através de técnicas genéticas concluiu-se que existem sete linhagens hiperinvasivas, causadoras da maior parte dos casos de doença meningocócica invasiva.

De salientar a maior prevalência dos serogrupos B e C nos países industrializados (com incidência ~1-3/100.00 nas duas últimas décadas), e a do serogrupo A nos países em desenvolvimento, os quais têm registado incidência anual de ~25 casos/100.000 (ver adiante e capítulo sobre Doença Meningocócica).

 

  1. Novos adjuvantes estão a ser investigados. Para além do adjuvante clássico, – o alumínio, usado há mais de 80 anos, há referir actualmente:
    • o MPL (lípido A monofosforil), já aprovado;
    • a combinação de alumínio e MPL (AS04), utilizada numa vacina contra o papiloma vírus humano (vacina HPV bivalente Cervarix®); e
    • o MF59, utilizado numa vacina contra a gripe (Fluad®).

    Estes novos compostos permitem aumentar a magnitude e qualidade da resposta imunológica em função de cada doença-alvo e utilizar menor dose de antigénio.

  2. A vacinologia reversa, decorrente da capacidade de sequenciação do genoma dos microrganismos permite a investigação do seu repertório antigénico potencial e a escolha dos genes mais adequados para a vacina.A vacina contra N. meningitidis B (MenB) foi a primeira em que se utilizou esta técnica. Não era possível uma vacina de subunidades, quer pela semelhança entre a sua cápsula polissacarídica da N. meningitidis B e um self-antigénio, quer pela grande variabilidade dos antigénios proteicos da membrana externa. Bexsero®, a primeira vacina com cobertura alargada para MenB, foi aprovada pela Comissão Europeia em Janeiro de 2013;
  3. O desenvolvimento de técnicas de estimulação da imunidade celular veio mudar o paradigma da vacinologia cujo investimento científico se tem centrado na protecção decorrente da imunidade humoral, traduzida pela produção de anticorpos específicos. Partindo da constatação de que as vacinas vivas induzem respostas associadas à imunidade celular, a utilização de um vector (poxvírus aviário, BCG, e mutantes do adenovírus), no qual são incorporados genes do agente contra o qual se pretende imunizar, induzirá forte resposta da imunidade celular. Esta tecnologia é um desafio para os investigadores, dadas as perspectivas de concretização de vacina contra o vírus da imunodeficiência humana (VIH) e citomegalovírus (CMV);
  4. A utilização do genoma microbiano para a codificação de proteínas protectoras vai permitir a utilização de vacinas para além das doenças infecciosas, com potencial na contracepção, cessação tabágica e na prevenção da cárie dentária;
  5. Por fim, uma referência à pesquisa quanto à administração das vacinas no sentido de ultrapassar a necessidade de seringa e agulha, que cada vez mais são um obstáculo à adesão aos programas de vacinação. A via intranasal já é usada na vacina viva contra a gripe, encontrando-se em investigação outras vias, nomeadamente a via transcutânea, a via oral, e por aerossóis.

Importância das vacinas

Aspectos epidemiológicos

A imunização activa através da aplicação de vacinas é considerada, entre todas as medidas de saúde pública, a que melhor relação custo-benefício tem evidenciado. A história das vacinas é uma história de sucesso: a sua aplicação sistematizada sob a forma de programas ao longo de décadas e as campanhas de vacinação coordenadas pela OMS contribuíram para melhorar o panorama da saúde a nível global com diminuição significativa da taxa de mortalidade, principalmente a mortalidade infantil por varíola, difteria, poliomielite, tétano, sarampo e tosse convulsa. Estima-se que as vacinas previnem cerca de seis milhões de óbitos anualmente (OMS).

A erradicação é um objectivo futuro para algumas doenças de transmissão inter-humana exclusiva e para as quais existem vacinas comprovadamente efectivas. Até à data só a varíola foi eliminada (OMS, 1980), permitindo a descontinuidade da vacinação a nível global.

A próxima doença-alvo da erradicação é a poliomielite. Se bem que as coberturas vacinais elevadas com a vacina oral (OPV) tenham permitido a erradicação do vírus da poliomielite tipo 2, a transmissão dos tipos 1 e 3 mantém-se ainda (2016) no Paquistão e no Afeganistão.

A OMS/UNICEF pretende a eliminação progressiva do sarampo em todas as regiões do globo (e posterior erradicação), o que implica 95% de cobertura vacinal de um esquema com duas doses da vacina contra o sarampo. Portugal é um país com certificação (OMS- Europa 2015) da eliminação do sarampo. Contudo, a eliminação não remove o risco de reintrodução da doença, sendo crucial garantir a vigilância epidemiológica e coberturas vacinais elevadas para as duas doses.

Para doenças de reservatório ambiental, como o tétano, a erradicação nunca será possível, sendo o controlo da doença dependente da vacinação do maior número possível de pessoas e da sua protecção individual.

Benefícios para a sociedade

Os programas de vacinação requerem recursos económicos para infraestruturas (por ex. cadeia do frio), compra de vacinas e recursos humanos. No entanto, a mortalidade e morbilidade prevenidas pela vacinação traduzem-se a longo prazo em economia de custos e crescimento económico.

A introdução de vacinas combinadas nos programas de vacinação, com administração simultânea de vários antigénios, trouxe benefícios adicionais, nomeadamente a potencial maior adesão e maior facilidade na introdução de novos antigénios, permitindo manter os esquemas vacinais. As vacinas geram ganhos em saúde essencialmente através da protecção pré-exposição, base dos programas de vacinação. Algumas vacinas podem proteger em situações de pós-exposição, como é, por exemplo, o caso das vacinas contra o sarampo e contra a hepatite B.

Diminuição de complicações de doenças evitáveis

Este tópico aplica-se de modo significativo a diversas formas de morbilidade como síndroma de rubéola congénita, cirrose hepática, cancro por hepatite B crónica, lesões neurológicas causadas por vírus do sarampo ou meningite por Haemophilus influenza b e Neisseria meningitidis serogrupo C. Em comparação com a doença aguda, estas complicações têm um maior impacte a longo prazo. A inclusão recente de outras vacinas, como a vacina conjugada contra Streptococcus pneumoniae vai permitir incrementar os ganhos em saúde.

Imunidade de grupo

As vacinas (com excepção da vacina contra o tétano) não protegem apenas os vacinados, mas reduzem também a incidência da doença nos não vacinados através da “imunidade de grupo”. A imunidade de grupo permite a eliminação de várias doenças com uma cobertura vacinal inferior a 100% porque a vacinação reduz a disseminação do microrganismo alvo da vacinação, anulando ou diminuindo significativamente a probabilidade de colonização e transmissão.

Prevenção do cancro

Os agentes infecciosos podem causar cancro. Tal é o caso das associações hepatite B crónica – carcinoma hepatocelular, do vírus HPV – carcinoma do colo do útero (e também da vulva, vagina, ânus, pénis, cervical). A diminuição do carcinoma hepatocelular em consequência da vacinação contra a hepatite B já foi demonstrada em Taiwan, China. A redução da incidência do carcinoma do colo do útero é expectável com a vacinação contra HPV, esperando-se maiores ganhos em saúde com a substituição, no PNV 2017, da vacina tetravalente pela vacina nonavalente.

 Prevenção do desenvolvimento da resistência antibiótica

Ao reduzir os casos de doença e a consequente necessidade de antibióticos, a vacina conjugada contra Streptococcus pneumoniae é um instrumento de diminuição da prevalência de estirpes resistentes aos antibióticos. A título de exemplo, nos EUA a introdução da vacina conjugada contra Streptococcus pneumoniae heptavalente para vacinação na infância no ano 2000 condicionou, numa avaliação efectuada em 2004, uma redução de 57% na doença invasiva causada por estirpes resistentes à penicilina, e 59% de redução na doença invasiva por estirpes multirresistentes. Esta redução, maior nos grupos-alvo da vacinação, estendeu-se a todos os grupos etários apesar de a vacina ser inicialmente recomendada apenas na infância.

 Protecção contra doenças associadas

Algumas vacinas conferem também protecção contra doenças associadas à doença-alvo da vacinação, aumentando os ganhos em saúde decorrentes da vacinação. A vacina contra a gripe sazonal, cujo objectivo principal é a proteção contra a gripe, protege adicionalmente contra complicações bacterianas associadas, nomeadamente pneumonia; a vacina conjugada contra S. pneumoniae, dirigida primariamente à protecção contra a doença invasiva, protege também contra a doença não invasiva, como otite e pneumonia não bacteriémica.

Mecanismos de acção das vacinas

A acção das vacinas assenta na activação dos mecanismos imunológicos protectores do receptor da vacina, nomeadamente:

  • Estimulação da formação de anticorpos, da imunidade celular, ou de ambas;
  • A protecção conferida pela maioria das vacinas é mediada primariamente por linfócitos B, requerendo na maioria, a cooperação dos linfócitos T, células CD4 Helper. Estas respostas, dependentes de linfócitos T ou células-T dependentes, tendem a induzir memória imunológica e níveis elevados de anticorpos;
  • As vacinas dependentes de linfócitos T, que incluem antigénios proteicos, induzem respostas imunológicas eficazes em crianças de idade inferior a 2 anos;
  • As vacinas de antigénios polissacarídeos induzem respostas pelos linfócitos B independentes (sem a cooperação de linfócitos T) com fraca resposta imunológica em crianças de idade inferior a 2 anos, sendo a imunidade conferida de curta duração;
  • Os anticorpos produzidos podem inactivar toxinas, neutralizar vírus, prevenir a sua ligação a receptores celulares, facilitar a fagocitose e destruição bacteriana, interagir com o complemento promovendo a lise bacteriana e prevenir a sua adesão às superfícies das mucosas.

A avaliação da resposta imunológica à maioria das vacinas inclui a medição do nível de anticorpos séricos. Embora a detecção de determinado nível sérico se possa considerar protectora e indique imunidade após vacinação, a diminuição ao longo do tempo não significa necessariamente susceptibilidade à doença respectiva. Com efeito, a maioria das vacinas induz memória imunológica, pelo que uma nova administração do antigénio, ou uma resposta anamnéstica após exposição, garante protecção contra a doença.

Tipos de vacinas

Vacinas vivas (atenuadas)

Contêm estirpes modificadas de um agente patogénico (bactéria ou vírus) que foram enfraquecidas (atenuadas) por passagens por um hospedeiro não natural ou por um meio desfavorável. Mantêm a capacidade de se multiplicar no hospedeiro e induzem uma forte resposta imunitária.

A base das vacinas vivas atenuadas reporta-se aos primórdios da história da vacinação com o procedimento realizado por Jenner atrás referido; no entanto, a vacina contra a varíola foi a única vacina viva produzida a partir de estirpes que são patogénicas em animais, mas não em pessoas (vacina heteróloga).

Como exemplos de vacinas vivas citam-se: BCG, VASPR (vacina contra sarampo, parotidite epidémica e rubéola), vacina contra a varicela e contra rotavírus e a vacina oral viva contra a poliomielite (VAP) substituída em 2006 pela vacina inactivada injetável (VIP).

Vacinas inactivadas

A utilização de microrganismos inactivados (mortos) foi desenvolvida por Daniel Salmon e Theobald Smith (1886). As técnicas de inactivação utilizam o calor, o formol, o formaldeído e outras substâncias.

As vacinas inactivadas podem ser:

  • constituídas pelo microrganismo na totalidade; são exemplos a vacina inactivada contra a poliomielite, a hepatite A ou a vacina de célula completa contra a tosse convulsa (substituída pela vacina acelular no PNV de 2006); ou
  • constituídas por fracções ou subunidades do agente infeccioso (vacinas subunitárias) de que são exemplos a vacina acelular contra a tosse convulsa, a vacina contra o papiloma vírus humano (HPV), e a vacina contra a hepatite B (VHB). Algumas vacinas utilizam os polissacáridos da cápsula bacteriana, de que é exemplo a vacina pneumocócica polissacarídea 23-valente.

Toxóides (vacinas contra o tétano e difteria)

Induzem protecção através da produção de anticorpos que inactivam as respectivas toxinas.

Vacinas conjugadas

Utilizam os polissacáridos da cápsula bacteriana em ligação covalente com proteínas transportadoras, o que rendibiliza a imunogenicidade (estimulação das células T e memória imunológica em crianças com idade inferior a 2 anos). Como foi referido antes, são exemplos as vacinas conjugadas contra Haemophilus influenza b, Streptococcus pneumoniae e Neisseria meningitidis C. A vacina antipneumocócica Pn 13 (Prevenar 13Ò) é um exemplo de vacina conjugada polissacarídica contra 13 serótipos (ver adiante siglas e esquemas vacinais).

Vacinas obtidas por vacinologia reversa

Tal com foi descrito antes, trata-se de vacinas obtidas utilizando técnica de sequenciação do genoma, investigação do repertório antigénico potencial e a escolha dos antigénios mais adequados para a vacina. A vacina contra N. meningitidis B (MenB) foi a primeira (e única comercializada até à data) em que se utilizou esta técnica.

Vacinas combinadas

Estas vacinas incorporam simultaneamente vários antigénios (independentemente de se tratar de vacinas vivas ou inactivadas). As primeiras vacinas utilizadas com estas características foram a DTP (vacina contra difteria, tétano e tosse convulsa) e, muito mais tarde (década de 80) a VASPR (vacina contra sarampo, parotidite epidémica e rubéola). Posteriormente, as vacinas tetra (DTPa-Hib, DTPa-VIP), penta (DTPa-VIP/Hib) e hexavalentes (DTPa-VIP-VHB/Hib) permitiram reduzir significativamente o número de injecções nos programas de vacinação de rotina, contribuindo para maior humanização e adesão e facilitaram a concepção dos programas possibilitando a introdução de maior número de antigénios. A vacina antipneumocócica Pn 23 (PneumovaxÒ) é um exemplo de vacina polissacarídica combinada contra 23 serótipos, indicada a partir dos 2 anos por ser deficientemente imunogénica antes desta idade. (ver adiante siglas e esquemas vacinais)

Componentes não antigénicos das vacinas

Os referidos componentes incluem: os fluidos como veículos, os agentes que preservam e estabilizam os antigénios, e os adjuvantes.

Os fluidos, funcionando como veículos, podem ser água ou soro fisiológico estéril, ou fluidos em cuja composição entram proteínas em baixa concentração.

Os agentes preservativos, estabilizadores e antimicrobianos são acrescentados com a finalidade de inibir o crescimento bacteriano e prevenir a degradação do antigénio (por exemplo, gelatina, 2-fenoxietanol e determinados antimicrobianos etc.).

Desde há mais de uma década, as vacinas utilizadas nos programas de vacinação dos países desenvolvidos deixaram de conter, como preservativo, um composto mercurial, o timerossal. Esta foi uma medida de precaução, apesar de não estar demonstrado qualquer risco de toxicidade na sua utilização. Actualmente, este composto é utilizado apenas nalgumas vacinas multidose. Em Portugal, a única vacina multidose utilizada é a vacina BCG liofilizada, estirpe BCG Tokyo 172, produzida no Japão, que não contém timerossal. Esta vacina começou a utilizar-se em 2016, na sequência da cessação de fabrico da vacina unidose produzida na Europa (SSI, Dinamarca).

Os adjuvantes são incorporados em algumas vacinas para incrementar a resposta imunológica (inata e adaptativa) e poupar a quantidade de antigénio inoculado. Os adjuvantes mais utilizados, desde há mais de 80 anos, são os sais de alumínio.

As vacinas de fracções ou subunidades do agente infeccioso desencadeiam uma resposta imunológica de menor magnitude que as vacinas de microrganismos completos (vivas/inactivadas), pelo que a necessidade de adjuvantes é cada vez maior.

As vacinas com adjuvantes devem ser administradas em injeção IM profunda para evitar irritação local, formação de granuloma e necrose.

Eficácia, efectividade e falência das vacinas

Tal como qualquer outro fármaco, nenhuma vacina é 100% eficaz, 100% efectiva ou 100% segura. Definem-se a seguir tais características.

Eficácia vacinal

É a redução percentual da incidência de doença num grupo de pessoas vacinada contra essa doença, em comparação com um grupo de pessoas não vacinadas, em condições ideais de avaliação. A eficácia é determinada em ensaios clínicos, geralmente na fase de pré-licenciamento.

Efectividade vacinal

É a capacidade de a vacina se comportar no “mundo real” em relação a critérios de avaliação definidos, como por exemplo, a capacidade de prevenir a infecção, a capacidade de prevenir a doença, a capacidade de prevenir a doença grave ou ainda a capacidade de desencadear uma resposta imunológica eficaz e duradoura. Há autores que definem efectividade de uma vacina de um modo mais simples: a proporção de carga da doença que é evitável pela aplicação de determinada vacina em condições de “mundo real”.

A efetividade de uma vacina depende de vários fatores, nomeadamente:

  • Fatores do hospedeiro (receptor da vacina), como por exemplo: idade, co- morbilidades, exposição prévia ao agente para o qual a vacina protege, tempo decorrido desde a vacinação;
  • Características da vacina, como por exemplo: modo de administração, vacina viva versus inactivada, composição da vacina (por ex. adição de adjuvante);
  • Concordância da vacina com as estirpes, genótipos e serótipos circulantes.

Também é importante o conceito de custo-efetividade: a qualquer custo de uma vacina, quanto maior for a carga da doença e quanto maior a sua proporção evitável pela vacinação, mais custo-efectiva será a vacinação.

Falência vacinal

A falência vacinal é considerada uma reacção adversa à vacinação, sendo obrigatória a sua notificação ao Sistema Nacional de Farmacovigilância. (ver adiante)

É importante realçar que quando a doença ocorre em pessoas previamente vacinadas, quer por falência vacinal primária, quer por falência vacinal secundária (ver adiante), é regra geral mais benigna que nos não vacinados. Tal é o caso da vacina contra a tosse convulsa e da vacina contra o sarampo.

A falência vacinal pode ser definida em função do objectivo clínico de cada vacina per se, ou seja, o que se pretende proteger (infecção versus doença versus doença grave), dificultando uma definição abrangente para todas as vacinas. A falência vacinal pode também ser definida em função de critérios imunológicos quando existem marcadores serológicos de protecção. Apesar destas dificuldades, podem ser consideradas as seguintes definições:

  • Falência vacinal confirmada – ocorrência de uma doença evitável pela vacinação numa pessoa que está correcta e completamente vacinada, tendo em consideração o período de incubação da doença e o período que decorre entre a vacinação e a protecção contra essa doença. Esta definição requere confirmação clínica, laboratorial (ou link epidemiológico com um caso confirmado) de que a doença é evitável pela vacinação (incluindo, quando aplicável, a identificação do serogrupo, serótipo, genótipo);
  • Falência vacinal suspeita – ocorrência de doença evitável pela vacinação numa pessoa que está correcta e completamente vacinada, mas não há demonstração de que a doença seja evitável pela vacina (por ex. doença pneumocócica de serótipo desconhecido numa pessoa com vacinação pneumocócica completa);
  • Falência imunológica – não desenvolvimento, para determinada vacina, de um nível de anticorpos que seja considerado protector, o que implica a avaliação serológica do vacinado num intervalo de tempo apropriado após terminar a vacinação. Há que distinguir entre a falência vacinal primária, em que logo após a vacinação completa não existe seroconversão, e a falência vacinal secundária, com diminuição progressiva dos anticorpos protectores (waning immunity) ao longo do tempo. Na falência vacinal primária há falha na resposta imunológica à vacinação, o que acontece em 5% a 10% das crianças vacinadas com a vacina VASPR aos 12 meses. A maioria das pessoas que não responde à primeira dose responderá à segunda. A segunda dose da vacina VASPR aos 5 anos não é um reforço, mas sim uma segunda oportunidade de imunização. A falência vacinal secundária (waning immunity) ocorre raramente com a vacina VASPR, não tendo um papel significativo na transmissão e nos surtos de sarampo. Pelo contrário, parece ser um factor determinante na ocorrência de tosse convulsa em crianças vacinadas, adolescentes e adultos.

A falência vacinal depende de vários factores, nomeadamente:

  • Factores do hospedeiro (receptor da vacina):
    • Imunodeficiência ou terapêutica imunossupressora, por resposta imunitária diminuída ou ausente após a vacinação;
    • Idade, quer a maturação imunológica do crescimento, quer a imuno-senescência com diminuição da resposta imunitária, mais notória a partir dos 65 anos de idade;
    • Resposta imunológica diminuída (em receptor não imunodeficiente) a um ou mais componentes antigénicos da vacina, estirpes vacinais ou serotipos;
    • Interferência devido a outros agentes infecciosos (por ex. a infecção por enterovírus pode interferir com a resposta imunológica à vacina oral contra a poliomielite, OPV, não incluída no PNV de Portugal desde 2006, quando foi substituída pela vacina inactivada VIP);
    • Diminuição progressiva dos anticorpos protectores;
    • Interferência imunológica, por exemplo: anticorpos maternos e resposta do lactente à primovacinação (significado clínico em estudo), administração de imunoglobulinas e resposta à VASPR;
    • Infecção pré-existente (por ex. genótipo de HPV incluído na vacina) ou vacinação durante o período de incubação (por ex. em situações de pós-exposição);
    • Estado de saúde debilitado (por ex. subnutrição).
  • Características da vacina
    • Cobertura incompleta para estirpes, serótipos, genótipos, variantes antigénicas, mutantes de escape, que podem causar a doença;
    • Interferência antigénica ou interacções entre vacinas;
    • Relacionadas com o fabrico (variação de lote).
  • Esquema vacinal e administração
    • Erro de administração (via, dose inadequada);
    • Não cumprimento do esquema vacinal (ex. sem respeitar intervalos mínimos, séries primárias incompletas, ausência dos reforços recomendados). Estes casos configuram uma “falência da vacinação”, não uma “falência vacinal” propriamente dita;
    • Erros de armazenamento, relacionados com a cadeia do frio;
    • Administração para além do prazo de validade.

Segurança das vacinas e reacções adversas

Para as vacinas são exigidos padrões de segurança mais rigorosos do que para os outros fármacos porque, ao contrário destes, destinados a pessoas doentes, as vacinas são aplicadas a pessoas saudáveis para prevenção de doenças. De facto, a tolerância da sociedade às reacções adversas a produtos administrados a pessoas saudáveis, especialmente lactentes e crianças, é muito baixa.

Avaliação e monitorização da segurança das vacinas

A comercialização e inclusão de uma vacina num programa de vacinação são resultado de um trabalho de anos de desenvolvimento científico e tecnológico. Só uma pequena percentagem de “potenciais candidatos” a vacinas chegam ao licenciamento. Os custos da pesquisa e desenvolvimento de vacinas são extremamente elevados.

As vacinas são submetidas a avaliações de segurança e eficácia muito rigorosas:

  1. Desenvolvimento pré-clínico – inclui a identificação dos antigénios relevantes para a vacina e testes de eficácia em tubo e em animais de laboratório.
  2. Desenvolvimento clínico – inicia-se com os primeiros testes em humanos, segundo princípios éticos rigorosos e consentimento informado.
    Fase I – Ensaios clínicos em pequena escala, com 20 a 100 voluntários para avaliar a segurança (detecção de reacções adversas graves) e o tipo de resposta imunológica.
    Fase II – Ensaios clínicos de maior amplitude, com algumas centenas de voluntários, e mais prolongados (alguns meses até três anos) para avaliar a eficácia contra a infecção artificial e a doença clínica, e determinar a melhor dose e o número de doses necessárias para que o “produto candidato a vacina” seja efectivo e seguro.
    Fase III – Ensaios clínicos de larga escala, com centenas a alguns milhares de voluntários, que podem durar alguns anos e decorrem geralmente em diversos locais. Têm por objectivo avaliar a eficácia em condições naturais, determinando a sua efectividade e segurança. Em função dos resultados, a vacina pode ser licenciada/comercializada.
    Fase IV – Também chamada vigilância post-marketing; tem por objectivo detectar reacções adversas raras, reacções retardadas ou em subpopulações, que não tenham sido detectadas antes do licenciamento.

Reacções adversas

Se bem que a quase totalidade das reacções adversas associadas às vacinas seja de importância minor, predominantemente reacções locais e autolimitadas, há referência a eventos graves ocorrendo muito raramente, pelo que a notificação de tais eventos é muito importante. A avaliação atempada permite distinguir entre verdadeiras reacções às vacinas e eventos coincidentes ou temporalmente associados, mas não relacionados com a vacinação. A investigação dos eventos que ocorrem após a vacinação e a avaliação contínua dos riscos/benefícios de cada vacina são muito importantes para aferir e ajustar as recomendações, como aconteceu em 2012 com a substituição, no PNV, da vacina viva atenuada e oral contra a poliomielite (VAP) por uma vacina inactivada injectável (VAP). Esta alteração teve como objectivo a eliminação do risco muito baixo de ocorrência de um caso de poliomielite provocado pelo vírus vacinal (por administração da vacina viva), uma vez que estava disponível uma vacina mais segura (a vacina inactivada VIP) e que a doença por vírus selvagem estava eliminada na Região Europeia.

As reações adversas podem ser classificadas:

  1. Quanto à frequência (casos de reacções adversas por número de pessoas vacinadas) – as reacções adversas notificadas são listadas de acordo com as seguintes categorias: Muito frequentes (≥1/10); Frequentes (≥1/100 a <1/10); Pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); Raras (≥1/10.000 a <1/1.000); Muito raras (<1/10.000).
  2. Quanto à gravidade – ocorrência que leva a óbito, ou que põe em risco a vida, ou que resulta em internamento/prolongamento de internamento hospitalar, ou que determina incapacidade significativa permanente.
  3. Quanto à causalidade – na avaliação da causalidade são utilizados os graus de probabilidade definidos pela OMS: Definitiva; Provável; Possível; Improvável; Condicional/Não Classificada; Não classificável.
  4. Quanto à possibilidade de prevenção – situações intrínsecas à vacina: por exemplo, defeito de produção ou defeito de administração da vacina.

Notificação de reacções adversas

A notificação das reacções adversas às vacinas é dirigida ao Sistema Nacional de Farmacovigilância (SNF), coordenado pelo INFARMED. Monitoriza a segurança dos medicamentos com autorização de introdução no mercado (AIM) nacional, através da avaliação dos problemas relacionados com reacções adversas aos medicamentos (RAM) e implementação de medidas de segurança, sempre que necessário.

  1. Quando notificar uma reação adversa? Basta que exista uma suspeita, devendo a informação disponível ser enviada ao INFARMED logo que possível.
  2. Quem pode notificar uma reação adversa? As suspeitas de reacções adversas podem ser notificadas por profissionais de saúde como médicos, farmacêuticos, enfermeiros, médicos dentistas ou técnicos de farmácia, e por utentes.
  3. Para que serve a notificação? Permite a monitorização contínua da segurança dos medicamentos existentes no mercado, permitindo identificar potenciais reacções adversas novas, quantificar e/ou melhor caracterizar reações adversas previamente identificadas, e implementar medidas que permitam minorar o risco da sua ocorrência.
  4. Como notificar uma reacção adversa?
    On line no Portal RAM, com acesso através de → farmacovigilancia@infarmed.pt – Notificação de Reacções Adversas ao Medicamento ou Por preenchimento no Portal RAM, com acesso através de àfarmacovigilancia@infarmed.pt, e envio de formulário específico e adequado a cada caso, ao INFARMED, IP ou às Unidades Regionais de Farmacovigilância: Ficha de notificação para profissionais de saúde ou Ficha de notificação para utentes.

Por se tratar de medicamentos biológicos, nas notificações relativas a vacinas é fundamental que os profissionais de saúde e os utentes identifiquem o nome comercial da vacina bem como o respectivo número de lote.

A reacção adversa também deve ser comunicada ao médico assistente e ao responsável pela vacinação.

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