Sistematização
No conjunto de títulos que integram este capítulo, são descritas várias doenças reumáticas juvenis que estão classificadas sob a designação geral de artrites idiopáticas juvenis, salientando as respectivas características clínicas e laboratoriais, a forma de suspeitar ou confirmar o diagnóstico, e as especificidades da terapêutica.
Desta forma, são abordadas sucessivamente a artrite reumatóide (AIJ poliarticular com factores reumatóides Ig M presentes no soro, iniciada antes dos 16 anos e, por isso, designada juvenil), as doenças juvenis do grupo das espondilartropatias (espondilite anquilosante juvenil, artrite reactiva/síndroma de Reiter, espondilartropatias indiferenciadas), a artropatia associada à doença inflamatória crónica do intestino, a artrite psoriásica (a oligoartrite com anticorpos antinucleares presentes no soro e alto risco de uveíte crónica), e a doença de Still ou AIJ sistémica.
No capítulo seguinte, são abordadas as síndromas autoinflamatórias, nas quais provavelmente se integrará uma parte dos doentes com doença de Still (AIJ sistémica) com predomínio de manifestações extra-articulares.
1. ARTRITE REUMATÓIDE JUVENIL COM FR IgM PRESENTES NO SORO
Manifestações clínicas
A AR juvenil constitui cerca de 8-10% dos casos de AIJ. Trata-se duma doença caracterizada pelo início na pré-puberdade, ou mesmo já na puberdade, de poliartrite periférica extensa, geralmente envolvendo as pequenas articulações das mãos e punhos (Figura 1), muitas vezes com tenossinovite ao nível do dorso das mãos e punhos. Ocasionalmente, embora tal seja muito raro, pode iniciar-se antes dos 6 anos. Há nítido predomínio do sexo feminino (4F/1M).
A evolução é rápida, com incapacidade progressiva e repercussão sobre a capacidade funcional articular se a terapêutica adequada não for instituída precocemente. As erosões e deformações ósseas e articulares estabelecer-se-ão em poucos anos, como acontece na AR do adulto.
Exames laboratoriais
Do ponto de vista laboratorial a doença caracteriza-se pela presença de sinais de anemia moderada, trombocitose ligeira, velocidade de sedimentação elevada, proteína C reactiva elevada e factores reumatóides IgM (FR IgM) presentes no soro. Salienta-se que os referidos FR IgM no soro poderão não ser identificados, tal como acontece em cerca de 30% dos casos de artrite reumatóide do adulto.
Em cerca de 50% dos doentes são detectados anticorpos antinucleares no soro e o doseamento do complemento sérico revela valores normais ou elevados.
Os anticorpos antipéptidos citrulinados cíclicos estão também presentes em cerca de 60% destes doentes, marcando um subgrupo com tendência acentuada para cronicidade e destruição articular.
FIGURA 1. Poliartrite periférica, simétrica e aditiva, típica em jovem adolescente: AIJ poliarticular com factores reumatóides IgM presentes no soro, classificável como a verdadeira forma de artrite reumatóide de início juvenil pelo facto de o prognóstico articular e evolução clínica serem sobreponíveis aos da doença iniciada em idade adulta
Como suspeitar?
- Poliartrite periférica extensa, com envolvimento de várias pequenas articulações dos dedos das mãos (MCF e IFP);
- Início na pré-puberdade ou puberdade;
- Predomínio do sexo feminino;
- FR IgM presentes no soro;
- Deformações articulares de evolução rápida;
- Erosões radiológicas precocemente;
- Tendência para continuar com doença activa na idade adulta.
Tratamento
O reconhecimento de um doente com as características descritas deve orientar o reumatologista para uma abordagem terapêutica agressiva, incluindo todos os princípios gerais atrás enunciados para as AIJ, com prescrição de AINE associado ao metotrexato (MTX).
Se a doença se mantiver activa após 6 meses de MTX, deve ser prescrito um agente biológico em associação. Actualmente o único agente biológico aprovado é o etanercept, que deve ser administrado semanalmente, por via subcutânea, na dose de 0,8 mg/kg/semana (dose máxima de 50 mg/semana). Nas formas refractárias tem sido utilizado o tocilizumab (8 mg/kg IV de 2-2 semanas).
2. ESPONDILITE ANQUILOSANTE E OUTRAS ESPONDILARTROPATIAS JUVENIS, INCLUINDO AS ESPONDILARTROPATIAS INDIFERENCIADAS
Manifestações clínicas
As espondilartropatias juvenis caracterizam-se pelo início das queixas após os 8 anos de idade em crianças ou adolescentes, com predomínio do sexo masculino (5M/1F).
A doença começa geralmente por uma oligoartrite ou poliartrite, predominante ao nível dos membros inferiores, com envolvimento frequente das coxo-femorais, joelhos e tíbio-társicas. É relativamente frequente o envolvimento das enteses (isto é, dos locais das inserções tendinosas nos ossos); os locais mais frequentemente atingidos são as inserções calcaneanas do tendão de Aquiles e da aponevrose plantar, pelo que as talalgias posteriores e inferiores são características nestes casos. Os dedos dos pés “em salsicha”, (isto é, com tumefacção difusa desde a raiz do dedo acompanhada de rubor, que se deve a uma extensa tenossinovite) são muito típicos.
Em cerca de 25% dos doentes são verificados episódios de uveíte anterior aguda, com dor intensa e marcada inflamação ocular, cedendo rapidamente à terapêutica; geralmente, não deixam sequelas se tratadas precocemente.
Após períodos variáveis de doença activa, pode haver remissão clínica prolongada, reactivando-se cerca dos 20 anos de idade ou um pouco mais tarde. Quando a doença se mantém activa após a adolescência, há frequente envolvimento do esqueleto axial (coluna e sacroilíacas).
Não é rara a história familiar de espondilartropatia e/ou de uveíte.
Exames laboratoriais
Existe a possibilidade de anemia ligeira, velocidade de sedimentação variável (entre normal, pouco ou muito elevada), proteína C reactiva elevada e HLA B27 presente (60% dos casos).
Como suspeitar?
- Oligoartrite periférica, com envolvimento predominante de grandes articulações dos membros inferiores;
- Início após os 8 anos de idade;
- Predomínio do sexo masculino;
- Presença do HLA B27;
- Talalgias inferiores e posteriores; dedos dos pés “em salsicha”;
- Ocasionalmente o quadro inicial é de síndroma de Reiter (pós-disentérica até aos 12 anos; e pós-venérea após o início da vida sexual activa), com diarreia ou uretrite, conjuntivite e/ou uveíte e artrite;
- Sacroileíte clínica (dores glúteas) e radiológica (Figura 2) mais frequentemente após a adolescência;
- Tendência para a remissão, com evolução para espondilite anquilosante na idade adulta, nalguns casos.
Tratamento
As doenças classificadas como espondilartropatias têm um espectro clínico muito variável, sendo na maior parte dos casos relativamente benignas e permitindo, com algum desconforto, uma vida de relação praticamente normal.
O exercício físico regular, incluindo a natação em piscina aquecida, devem fazer parte do plano terapêutico destes doentes.
FIGURA 2. Sinais radiológicos de sacroileíte unilateral, à esquerda, típica de doente com espondilartropatia; caso de 16 anos de idade com AIJ oligoarticular iniciada aos 13 anos por artrite de 3 articulações dos membros inferiores
Os AINE e as terapêuticas locais (sinovectomia química) são muitas vezes suficientes para permitir uma actividade normal. Nos casos mais graves, que evoluem para poliartrite, é por vezes útil o recurso ao metotrexato (MTX). Se a doença se mantiver activa após 6 meses de MTX, pode ser prescrito um agente biológico em associação, preferencialmente o etanercept nas mesmas doses, como nos outros casos acima referidos.
3. ARTROPATIA DA DOENÇA INFLAMATÓRIA CRÓNICA DO INTESTINO
Manifestações clínicas
Menos frequente que as duas doenças anteriormente descritas, esta entidade clínica pode iniciar-se por oligoartrite predominante ao nível dos membros inferiores ou poliartrite ligeira; nalguns casos verifica-se evolução de tipo espondilítico, após a adolescência.
Não há predomínio de sexo nítido, excepto nos casos com evolução de tipo espondilítico, em que domina o sexo masculino. Salienta-se que em cerca de 10-15% das crianças com doença inflamatória crónica do intestino se verifica associação a artrite.
As manifestações articulares e intestinais podem ocorrer quase simultaneamente. Contudo, não sendo raro que a artrite preceda a diarreia durante meses ou anos, o oposto poderá acontecer (selection bias).
Pode haver entesite como nas restantes espondilartropatias; a presença de eritema nodoso, pioderma gangrenoso (que é raro) ou uveíte anterior aguda constituem suspeita diagnóstica. A diarreia crónica (eventualmente com sangue, muco e pus) deve levar à realização de colonoscopia com biópsia ou doutros exames complementares apropriados à localização intestinal da doença.
Embora a doença de Crohn e a colite ulcerosa sejam os diagnósticos associados mais comuns, é possível a associação a colite inespecífica.
Exames laboratoriais
Do ponto de vista laboratorial, a doença caracteriza-se pela presença de anemia moderada (ferropénica em relação com inflamação crónica), trombocitose ligeira, velocidade de sedimentação elevada, proteína C reactiva positiva, e presença de HLA B27, em especial nos casos raros de evolução de tipo espondilítico.
A pesquisa de sangue oculto nas fezes é frequentemente positiva. O anticorpo anticitoplasma dos neutrófilos de destribuição perinuclear (ANCA-p) pode ser positivo e orientar a investigação diagnóstica.
Como suspeitar?
- Oligoartrite periférica, com ou sem entesite;
- Emagrecimento, ou falta de progressão ponderal, desproporcionada com a gravidade da artrite;
- Eritema nodoso ou pioderma gangrenoso;
- Diarreia crónica ou episódios curtos e frequentes de diarreia;
- Uveíte anterior aguda, associada a diarreia.
Tratamento
Geralmente há boa resposta clínica aos corticóides em baixas doses, quer por via oral, quer por injecção intra-articular, e à sulfassalazina. Nos casos resistentes, a adição de metotrexato, na dose de 15 mg/kg de peso/semana, pode revelar-se muito eficaz.
Em casos pontuais de doença de Crohn com fistulização pode estar indicada a terapêutica com infliximab, um agente biológico (anticorpo anti-TNFα) particularmente eficaz nesta complicação da doença de Crohn.
4. ARTRITE PSORIÁSICA JUVENIL
Manifestações clínicas
A artrite psoriásica juvenil constitui cerca de 2-5% dos casos de AIJ.
A doença inicia-se desde idades pré-escolares, com predomínio no sexo feminino, havendo um segundo pico de início por volta dos 10 anos de idade.
Habitualmente, o quadro é de oligoartrite periférica com envolvimento de grandes articulações, quer dos membros superiores, quer dos inferiores. Por vezes, também envolvidos os dedos das mãos e/ou dos pés, de forma assimétrica, dactilite (“dedos em salsicha”) e entesite.
Na maior parte dos casos (cerca de 60%) a artrite precede a psoríase, por vezes de anos ou mesmo décadas; em menor proporção (cerca de 10 a 30% dos casos) as duas manifestações surgem simultaneamente ou a psoríase precede o aparecimento da artrite.
Exames laboratoriais
Do ponto de vista laboratorial não existem achados específicos da artrite psoriásica juvenil. Estão geralmente presentes anemia moderada, trombocitose ligeira, velocidade de sedimentação elevada, proteína C reactiva positiva, típicos da inflamação crónica.
Os anticorpos antinucleares são evidenciados em 40-50% dos casos. Um número apreciável de doentes (25%) pode evidenciar marcadores inflamatórios de fase aguda (VS e proteína C reactiva) com valores normais, o que não deve levar à exclusão do diagnóstico clínico de artrite.
Como suspeitar?
- Oligoartrite periférica assimétrica, com envolvimento de pequenas articulações dos dedos das mãos ou pés (IFP e IFD);
- Presença de lesões ungueais típicas de psoríase (picotado ungueal, distrofia ungueal, onicólise);
- Dactilite (dedos “em salsicha”);
- História familiar de psoríase, confirmada;
- Psoríase cutânea em doente com artrite.
Tratamento
O tratamento da artrite psoriásica juvenil é, de um modo geral, o que se indica para a artrite de que a criança sofre, somado ao tratamento das lesões cutâneas de psoríase, quando elas estão presentes.
Os AINE são administrados em associação ao metotrexato (MTX), na dose de 15 mg/m2 de superfície corporal/semana, por via oral durante o máximo de 3 meses, devendo depois ser instituída a via subcutânea, em caso de ineficácia. A “sino-vectomia” química com hexacetónido de triancinolona está indicada especialmente nos casos de oligoartrite das grandes articulações.
Se a doença se mantiver activa após 6 meses de MTX, deve ser prescrito um agente biológico em associação, preferencialmente o etanercept administrado semanalmente, por via subcutânea, na dose de 0,8 mg/kg/semana (dose máxima de 50 mg/semana). Esta associação é muito eficaz, tanto para a artrite como para a psoríase.
5. ARTRITE IDIOPÁTICA JUVENIL OLIGOARTICULAR COM ANTICORPOS ANTINUCLEARES E UVEÍTE CRÓNICA
Manifestações clínicas
A AIJ oligoarticular com anticorpos antinucleares positivos e risco elevado de uveíte crónica inicia-se habitualmente antes dos 6 anos de idade. Há nítido predomínio do sexo feminino (7F/1M).
O quadro é dominado por mono ou oligoartrite (até 4 articulações atingidas), sendo o joelho a articulação mais frequentemente atingida.
Embora as queixas articulares sejam ligeiras de início, a doença deve ser cuidadosamente avaliada, quer pelo risco de uveíte crónica associada, quer pelo problema de diagnóstico diferencial constituído pelos casos de monoartrite.
A uveíte crónica, também chamada “uveíte branca” por não causar a inflamação ocular típica dos casos de uveíte anterior aguda, é a complicação mais temível da doença pois, pelas suas complicações possíveis (queratite em banda). (Figura 3)
FIGURA 3. Queratite em banda (A) e sinéquias posteriores (B) em doentes com AIJ oligoarticular de início em idade inferior a 6 anos, com anticorpos antinucleares presentes no soro e uveíte crónica
Exames laboratoriais
Do ponto de vista laboratorial, a doença caracteriza-se pela presença de anticorpos antinucleares, geralmente em título baixo (inferior ou igual a 1/640).
Pode haver também alterações inespecíficas devidas à inflamação crónica: anemia e trombocitose ligeiras, velocidade de sedimentação pouco elevada e proteína C reactiva positiva.
Como suspeitar?
- Oligoartrite periférica iniciada antes dos 6 anos de idade;
- Anticorpos antinucleares presentes no soro;
- Predomínio do sexo feminino (7F/1M);
- Presença de uveíte anterior crónica (assintomática) ou suas sequelas, detectadas no exame oftalmológico com lâmpada de fenda.
Tratamento
O tratamento articular privilegiará as medidas locais, eventualmente com “sinovectomia” química (com hexacetónido de triancinolona) das articulações atingidas.
A prescrição de AINE é a regra, para alívio das queixas articulares.
Nos casos evoluindo para mais de 4 articulações afectadas, e/ou com episódios repetidos de uveíte crónica, deve associar-se o metotrexato, na dose de 15 mg/m2 de superfície corporal/semana, por via oral durante o máximo de 3 meses, podendo ulteriormente ser instituída a via subcutânea em caso de ineficácia.
O tratamento da uveíte crónica exige muitas vezes a administração de midriáticos de acção curta, associados a corticosteróides tópicos (colírio ou via subconjuntival) ou sistémicos, nos casos mais graves e resistentes de uveíte crónica. A ciclosporina A (3 mg/kg/dia, em 2 tomas) pode ser adjuvante nos casos de uveíte resistente à restante terapêutica.
A cirurgia oftalmológica pode assumir particular importância na resolução das complicações da uveíte crónica, acima indicadas. (Parte XXVI)
6. DOENÇA DE STILL OU ARTRITE IDIOPÁTICA JUVENIL SISTÉMICA
Manifestações clínicas
A AIJ sistémica ou doença de Still constitui cerca de 20% dos casos de AIJ, com prevalência idêntica nos dois sexos.
Trata-se duma doença caracterizada pelas suas manifestações sistémicas que dominam o quadro, pelo menos nas semanas ou meses iniciais da doença. Nesta fase, as alterações articulares são mínimas e a clínica é dominada pelas manifestações extra-articulares.
A febre alta intermitente pode ter um ou dois surtos diários (de 39-40ºC ou mais) e períodos de apirexia ou temperaturas subfebris matinais. Este tipo de febre constitui critério de classificação obrigatório: por definição, todos os doentes têm um período mínimo de 2 semanas com este tipo de febre. O exantema eritematoso pálido, cor de salmão, é característico, podendo ser muito fugaz e estar presente nalguns períodos do dia, e ausente noutros (Figura 4). A febre e os locais de atrito cutâneo podem ser factores desencadeantes.
A hepatosplenomegalia e as adenomegalias generalizadas (Figura 5), geralmente assintomáticas, podem atingir 50 a 60% dos doentes. Sendo a pericardite rara (5% dos casos – Figura 6), o exame ecocardiográfico revela sinais de derrame pericárdico em cerca de 20% dos casos.
FIGURA 4. Exantema macular eritematoso típico da forma sistémica de Artrite Idiopática Juvenil, observado em criança de 5 anos de idade, durante pico febril
FIGURA 5 – Adenomegalias generalizadas em criança com AIJ sistémica; note-se que, além de facilmente palpáveis, os gânglios linfáticos eram visíveis, quer na região axilar (A) quer na inguinal (B), devido ao seu volume.
Podem surgir casos com evolução febril policíclica e predomínio das alterações extra-articulares, os quais são classificados por alguns autores como formas de síndroma autoinflamatória; noutros casos, mais raros, a doença poderá ter um curso monocíclico febril após o qual o doente entra em remissão prolongada.
Na maior parte das situações (cerca de 60%) a fase sistémica extingue-se em semanas ou meses, passando a clínica a ser dominada por poliartrite periférica extensa e incapacitante. (Figura 7)
FIGURA 6. Ecocardiograma: pericardite em criança de 12 meses de idade com AIJ sistémica. Note-se a presença de sinais de derrame pericárdico relativamente volumoso
FIGURA 7. Criança com AIJ de início sistémico que evoluiu como poliartrite extensa, com deficiente posicionamento articular. Note-se o micrognatismo devido ao compromisso grave das articulações temporomandibulares
Exames laboratoriais
Do ponto de vista laboratorial, a doença caracteriza-se pela presença de anemia moderada a grave (hemoglobina com valores de 5-6 g/dL não são excepcionais), leucocitose com neutrofilia, trombocitose, velocidade de sedimentação elevada e proteína C reactiva positiva. Em mais de metade dos casos, o doseamento do complemento sérico revelará valores elevados.
Como suspeitar?
- Início com febre alta (>39ºC), intermitente, e repercussão no estado geral;
- Exantema eritematoso pálido (cor de salmão), em 80% dos casos, predominante durante os picos febris;
- Adenomegalias generalizadas e hepatosplenomegalia;
- Pericardite (sinais clínicos e ecocardiográficos, respectivamente em 5 e 25% dos casos);
- Evolução para poliartrite extensa em cerca de 60% dos casos.
Tratamento
O diagnóstico de AIJ sistémica exige uma abordagem terapêutica agressiva, incluindo os AINE associados ao metotrexato (MTX), na dose de 15 mg/m2 de superfície corporal/semana, por via oral, durante o máximo de 3 meses, devendo depois ser instituída a via subcutânea em caso de ineficácia.
Se a doença se mantiver activa após 3 a 6 meses de MTX, deve ser prescrito um agente biológico em associação.
Quando a artrite é o quadro clínico predominante, o etanercept é o fármaco de escolha, administrado semanalmente, por via subcutânea, na dose de 0,8 mg/kg/semana (dose máxima de 50 mg/semana).
Se as manifestações sistémicas predominarem, deve ser dada preferência ao anakinra (IL-1ra – antagonista do receptor da interleucina 1), na dose de 2 mg/kg de peso/dia (dose máxima de 100 mg/dia), em administração subcutânea diária. O efeito do anakinra sobre as manifestações extra-articulares é habitualmente rápido e decisivo, fazendo por vezes desaparecer todos os sintomas nos 2-3 primeiros dias do tratamento.
O tocilizumab é também muito eficaz para o tratamento das manifestações articulares e extra-articulares de AIJ sistémica.
BIBLIOGRAFIA
(Em conjunto com a dos 2 capítulos anteriores)
Ardoin SP. Transitions in rheumatic disease: pediatric to adult Care. Pediatr Clin North Am 2018; 65: 867-877
Aygun D, Sahin S, Adrovic A, et al. The frequency of infections in patients with juvenile idiopathic arthritis on biologic agents: 1-year prospective study. Clin Rheumatol 2019; 38: 1025-1030. doi: 10.1007/s10067-018-4367-9
Bresnihan B. Effects of anakinra on clinical and radiological outcomes in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002; 61 (Suppl 2): ii 74-77
Bout-Tabaku S. General nutrition and fitness for the child with rheumatic disease. Pediatr Clin North Am 2018; 65: 855-866
Costa JT, Almeida MO, Melo Gomes JA, Pimentão J, Queiroz MV. Biópsia fechada da membrana sinovial. Revisão de conceitos e apresentação da experiência do Núcleo de Reumatologia do Hospital de Santa Maria nos últimos três anos. Arq Reumatologia 1985; 7: 125-140
Crayne CB, Beukelman T. Juvenile idiopathic arthritis: oligoarthritis and polyarthritis. Pediatr Clin North Am 2018; 65: 657-674
Doeleman MJH, Maarseveen EM, Swart JF, et al. Immunogenicity of biologic agents in juvenile idiopathic arthritis: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology 2019 https://doi.org/10.1093/rheumatology/kez030
Edwards JC, Szczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004; 350: 2572-2581
Fink CW and the Task Force for Classification Criteria. Proposal for the development of classification criteria for idiopathic arthritides of childhood. J Rheumatol 1995; 22:1566-1570
Giannini EH. Methotrexate: vital new information about a middle-aged drug. J Rheumatol 2002; 29: 2031-2033
Giannini EH, Lovell DJ, Silverman ED et al. Intravenous immunoglobulin in the treatment of polyarticular juvenile rheumatoid arthritis: a phase I/II study. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group. J Rheumatol 1996; 23: 919-924
Goldman L, Schafer AI (eds). Goldman-Cecil Medicine. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2016
Haines KA. The approach to the child with joint complaints. Pediatr Clin North Am 2018; 65: 623-638
Higgins GC. Complications of treatments for pediatric rheumatic diseases. Pediatr Clin North Am 2018; 65: 827-854
Hashkes PJ, Laxer RM. Medical treatment of JIA. JAMA 2005; 294: 1671-1684
Huang Z, Lee PY, Yao X, et al. Tofacitinib Treatment of refractory systemic juvenile idiopathic arthritis. Pediatrics. 2019; 143(5): e20182845
Ilowite NT. Current treatment of JRA. Pediatrics 2002; 109: 109-115
Jacobse J, Voorde W, Rissmann R. The effect of repeated methotrexate injections on the quality of life of children with rheumatic diseases. Eur J Pediatr 2019; 178: 17-20
Jarvis JN. Pathogenesis and mechanisms of inflammation in the childhood rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol 1998; 10: 459-467
Kliegman RM, StGeme JW, Blum NJ, Shah SS, Tasker RC, Wilson KM (eds). Nelson Textbook of Pediatrics. Philadelphia: Elsevier, 2020
Kline MW, Blaney SM, Giardino AP, Orange JS, Penny DJ, Schutze GE, Shekerdemien LS (eds). Rudolph’s Pediatrics. New York: Mc Graw Hill Education, 2018
Okamoto N, Yokota S, Takei S, et al. Clinical practice guidance for juvenile idiopathic arthritis (JIA) 2018. Mod Rheumatol 2019; 29 :41-59. doi: 10.1080/14397595.2018.1514724.
Kremer JM, Dougados M, Emery P, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with the selective costimulation modulator abatacept: twelve-month results of a phase iib, double- blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52: 2263-2271
Lee JY, Schneider R. Systemic juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Clin North Am 2018; 65: 691-710
Lovell DJ, Reiff A, Jones OY, et al. Long-term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003; 48: 218-226
Maini R, St Clair EW, Breedveld F, et al. Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet 1999; 354: 1932-1939
Manners PJ and Bowers C. Worldwide prevalence of juvenile arthritis – why does it vary so much? J Rheumatol 2002; 29: 1520-1530
Melo Gomes JA, Queiroz MV. Artrite crónica juvenil. Análise de uma casuística de 85 doentes. Acta Reuma Port 1984; 9: 65-104
Melo Gomes JA, Guerreiro JM, Queiroz MV. Avaliação radiológica das articulações têmporo-mandibulares na artrite crónica juvenil: Estudo comparativo com a artrite reumatoide do adulto. Reunião do Comité Ibero-Americano de Reumatologia. Espinho Out/1987
Melo Gomes JA, Neto A E, Neto A. Epidemiologia da consulta externa de reumatologia do Instituto Português de Reumatologia durante um ano. Arq Reumatol 1990; 12: 165-178
Melo Gomes JA, Queiroz MV. Manifestações cervicais da artrite crónica juvenil. Reumatologia Multidisciplinar 1983; 2: 20-24
Melo Gomes JA. Problems related to systemic glucocorticoid therapy in children. J Rheumatol 1993; 20 (Suppl.37): 35-39
Melo Gomes JA, Ruperto N, Canhão H, et al. The Portuguese version of the childhood health assessment questionnaire (CHAQ) and the child assessment questionnaire (CHQ). Clin Exp Rheumatol 2001; 19 (Suppl 23): S126-S130
Melo Gomes JA, Salgado M, Vieira MJ, Freitas S, Pereira MC,Freire J. Doenças reumáticas da criança e do adolescente –Guia para Pais”. Lisboa Edição ANDAI, Out/2000
Moncorvo: Du rhumathisme chronique noueux des enfants et son traitement. Doin: Paris, 1880
Moro M, Málaga S, Madero L (eds). Cruz Tratado de Pediatria. Madrid: Panamericana, 2015
Pavo MR, Inocencio J, Pediatrician beliefs about juvenile idiopathic arthritis may result in referral delays: a Spanish National Survey. J Pediatr 2019; 209: 236-239
Petty R, Southwood TR, Baum J, et al. Revision of the proposed Classification Criteria for Juvenile Idiopathic Arthritis: Durban, 1997. J Rheumatol 1998; 25: 1991
Quartier P, Taupin P, Bourdeaut F, et al. Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type. Arthritis Rheum 2003; 48: 1093-1101
Queiroz MV, Melo Gomes JA, Morais AM. Interprétation de la douleur dans l’arthrite chronique juvenile. VII Rheumatologiae Congressus Latinus – 1986. Livre de Rapports: 323-328
Ramanan AV, Whitworth P, Baildam EM, et al. Use of methotrexate in juvenile idiopathic arthritis. Arch Dis Child 2003; 88: 197-200
Ravelli A. Macrophage activation syndrome. Curr Opin Reumatol 2002; 14: 548-552
Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2007; 369: 767-778
Ravelli A, Moretti C, Temporini F, et al. Combination therapy with methotrexate and cyclosporine A in juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2002; 20: 569-572
Rosenthal A, Janow G. Enthesitis-related juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Rev 2019; 40: 256-258
Ruperto N, Gianini EH, Silva CA, Abud C, Melo Gomes JA, et al. Efficacy and safety of abatacept, a co-stimulation modulator, in children and adolescents with active juvenile idiopathic arthritis: Results of a double-blind withdrawal phase. Ann Reum Dis, 2007; (Suppl): 87- OP0116
Ruperto N, Garcia-Munitis P, Villa L, Lahdenne P, Melo Gomes J A, et al. The PRINTO/PRES international web-site for families of children with rheumatic diseases: www.pediatric-rheumatology.printo.it. Ann Rheum Dis 2005; 64: 1101-1106
Ruperto N, Nikishina I, Pachanov ED, et al. A randomized, double-blind clinical trial of two doses of meloxicam compared with naproxen in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2005; 52: 563-572
Ruperto N, Murray K, Gerloni V, et al. A randomized trial of methotrexate in medium versus higher doses in children with juvenile idiopathic arthritis who failed a standard dose. Arthritis Rheum. 2004; 50: 2191-2204
Rydholm U, Elborgh R, Ranstam J, et al. Synovectomy of the knee in juvenile chronic arthritis. A retrospective consecutive follow-up study. J Bone Joint Surg (Br) 1986; 68: 223-228
Santos MJ, Fonseca JE, Canhão H, Conde M, Vieira MJ, Costa L, Salgado M, Melo Gomes JA. Consensos para início de terapêutica biológica na artrite idiopática juvenil. Acta Reuma Port 2007; 32: 43-47
Scheinberg MA. Terapêutica biológica nas artrites inflamatórias. Einstein (São Paulo, Brasil) 2008; 6 (Supl 1): S 175 – S 177
Sikora KA, Grom AA. Update on the pathogenesis and treatment of systemic idiopathic arthritis. Curr Opin Pediatrics 2011; 23: 640-646
Silva M, Ribeiro JMS, Melo Gomes J A. Ecografia nas artropatias da infância. Acta Reuma Port 2005; 30: 135-142
Sullivan KE. Pathogenesis of pediatric rheumatologic diseases. Pediatr Clin North Am 2018; 65: 639-656
Thomson W, Donn R. Juvenile idiopathic arthritis genetics – What’s new? What’s next? Arthritis Res 2002; 4: 302-306
Van Laer L, Proost D, Loeys BL. Connective tissue disorders with vascular involvement: from gene to therapy. Eur J Pediatr 2013; 172: 997-1005
Verbsky JW, White AJ. Effective use of recombinant IL1-ra anakinra in the therapy of resistant systemic onset JRA. J Rheumatol 2004; 31: 2071-2075
Verbsky JW and White AJ. Effective use of the recombinant IL1-ra anakinra in therapy of resistant systemic onset juvenile rheumatoid arthritis”. J Rheumatol 2004; 31: 2071-2075
Yokota S. Interleukin 6 as a therapeutic agent in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Curr Opin Rheumatol 2004; 15: 581-586
Yokota S, Miyamae T, Imagawa T, et al. Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum 2005; 52: 618-625