Os diversos tipos de hereditariedade traduzem a forma como uma determinada doença é transmitida na família, permitindo assim prever o seu risco de recorrência.

Os dois grandes grupos de hereditariedade são a mendeliana, geralmente classificado como autossómica dominante ou recessiva ou ligada ao X/Y e a não mendeliana como a mitocondrial ou fenómenos de imprinting.

1. HEREDITARIEDADE MENDELIANA

Definição

Definem-se como patologias mendelianas as doenças causadas por uma mutação num único gene seguindo os padrões de hereditariedade descritos por Gregor Mendel em 1865. O termo hereditariedade mendeliana é utilizado desde 1901 para designar patologias com hereditariedade unifactorial.

As doenças mendelianas são classificadas como autossómicas se codificadas por um gene localizado num dos 22 autossomas, ou ligadas ao X ou Y se codificadas por um gene localizado num dos cromossomas sexuais.

Em genética, o termo locus entende-se como a localização específica num cromossoma de um determinado gene. Reforçando o que foi referido no capítulo anterior, alelos são cada um de dois genes situados no mesmo locus dos cromossomas homólogos.

Se os dois alelos forem idênticos, o indivíduo é homozigótico; se os dois alelos forem distintos, o indivíduo é heterozigótico. Um indivíduo com duas mutações distintas, no mesmo locus, em ambos os alelos, é considerado um heterozigótico composto.

Nota: alguns autores consideram: locus como as duas posições homólogas de um par de cromossomas; que cada locus é ocupado por dois alelos, ou seja, duas formas alternativas de um gene (uma que foi herdada do pai e outra que foi herdada da mãe); que quando dois alelos são idênticos, há homozigotia; que quando são diferentes – um pode ter uma mutação, e outro não – há heterozigotia para o locus em causa.

Tipos de hereditariedade mendeliana

Hereditariedade autossómica dominante

As doenças autossómicas dominantes (AD) ocorrem quando um indivíduo apresenta uma mutação num único alelo de um determinado gene associado a patologia.

Ou seja, a existência de um só alelo mutado é suficiente para que se manifeste a doença.

A principal característica da hereditariedade AD identificada no pedigree/árvore genealógica é a sua transmissão vertical, isto é, a patologia é transmitida de geração em geração de forma vertical, ou seja, cada indivíduo afectado tem um progenitor afectado. No entanto, estas patologias podem também ocorrer espontaneamente através de uma mutação de novo.

As patologias autossómicas dominantes afectam ambos os sexos de igual modo e o seu risco de recorrência na descendência é de 50%.

Nas doenças autossómicas dominantes é fundamental ter em consideração os seguintes conceitos:

• Penetrância incompleta: refere-se à proporção dos indivíduos portadores de uma mutação que não expressam fenotipicamente/clinicamente a patologia em causa;
• Expressividade variável: indivíduos portadores da mesma mutação (doenças AD) podem expressar um fenótipo diferente (variabilidade interfamiliar), com gravidade diferente, mesmo dentro da mesma família (variabilidade intrafamiliar). Têm sido propostas várias explicações para a expressividade variável, desde o efeito de factores ambientais, à interacção com outros genes adjacentes ao mutado ou o fenómeno de imprinting (ver Glossário).
  • Mutação de novo: ocorrência de mutação patológica no genoma do indivíduo durante o desenvolvimento embrionário, não existindo história familiar dessa patologia.

Para as doenças genéticas, monogénicas, com os respetivos genes associados identificados, pode recorrer-se a testes de genética molecular para efeitos de diagnóstico, quer por estudo dirigido (sequenciação de um só gene), quer por painel de Next Generation Sequencing (NGS) quando a patologia tem mais do que um gene associado identificado (ver Glossário).

Exemplos de patologias AD: acondroplasia, cancro da mama (BRCA1 e BRCA2), distrofia miotónica, esclerose tuberosa, neurofibromatose do tipo 1, osteogénese imperfeita, polipose adenomatosa familiar, síndroma de Noonan, etc..

Hereditariedade autossómica recessiva

Neste tipo de hereditariedade é necessária a existência de dois alelos mutados para que se verifique a doença. Ou seja, as doenças autossómicas recessivas (AR) ocorrem quando um indivíduo apresenta uma mutação em ambos os alelos, designando-se por homozigótico ou heterozigótico composto, conforme respectivamente as mutações identificadas são iguais ou distintas entre si respectivamente.

A maioria das mutações identificadas num gene associado a uma determinada patologia AR no caso índex são herdadas dos progenitores que, por sua vez, são heterozigóticos saudáveis.

A principal característica da hereditariedade AR identificada no pedigree/árvore genealógica é a sua transmissão horizontal, isto é, os indivíduos afectados pertencem todos à mesma fratria e a patologia não se apresenta na geração seguinte.

As patologias autossómicas recessivas afectam ambos os sexos de igual modo.

O risco de recorrência na descendência, quando ambos os progenitores são heterozigóticos para uma mutação, é de 25% para indivíduos afectados, 50% para os indivíduos heterozigóticos e 25% para indivíduos homozigóticos normais (sem mutação).

A consanguinidade é um factor que aumenta o risco de ocorrência de patologias AR raras (risco 3% superior ao da população em geral).

Algumas patologias associadas a genes recessivos são mais frequentes em populações particulares com maior proporção de consanguinidade. São o caso da talassémia em algumas populações mediterrânicas e da doença de Tay-Sachs nos judeus Ashkenasi.

Exemplos de patologias AR: β-talassémia, drepanocitose, fibrose quística, hemocromatose, hiperplasia congénita da suprarrenal e alguns tipos de Surdez (GJB2, GJB6).

Hereditariedade ligada ao cromossoma X

As doenças genéticas causadas por mutações em genes localizados no cromossoma X designam-se por doenças ligadas ao X (em inglês – X linked) ou ligadas ao sexo.

Todas as células somáticas de um indivíduo do sexo feminino contêm dois cromossomas X; no entanto, um está inactivado na maior parte do ciclo celular, assegurando assim o outro alelo, a globalidade das funções necessárias ao indivíduo.

Este fenómeno de inactivação, a “lionização”, é aparentemente aleatório, explicando o facto de algumas mulheres portadoras manifestarem sintomatologia de determinada doença.

Deste modo, os indivíduos do sexo feminino são geralmente heterozigóticos para mutações num dos genes localizados no cromossoma X e os homens hemizigóticos.

As patologias causadas por genes localizados no cromossoma X podem ser de hereditariedade recessiva ou dominante.

Hereditariedade recessiva ligada ao cromossoma X

Nas patologias associadas a mutações em genes localizados no cromossoma X que se comportam como recessivas, a sua expressão depende do sexo do descendente.

Desta forma, os indivíduos do sexo masculino com mutação num dos genes do cromossoma X são afectados, uma vez que só possuem uma cópia desse cromossoma (hemizigóticos) e os do sexo feminino heterozigóticos para a mutação são “portadores” saudáveis.

Um indivíduo do sexo feminino portador de uma patologia ligada ao X recessiva transmitirá a patologia a:

• 50% da sua descendência masculina;
• 50% da sua descendência feminina será portadora saudável da mesma mutação.

Assim sendo, um indivíduo do sexo masculino saudável (sem mutação num gene associado a patologia ligada ao X) não tem risco de transmitir a patologia à sua descendência.

Por outro lado, um indivíduo do sexo masculino afectado com patologia ligada ao X:

• Transmitirá a mutação a toda a sua descendência feminina – serão portadoras saudáveis;
• Não transmite a mutação a nenhum dos seus descendentes do sexo masculino (estes herdam o cromossoma Y paterno).

A inexistência de transmissão da patologia de homem para homem é uma característica específica das doenças ligadas ao cromossoma X.

Quando surgem novos casos numa família, em geral correspondem a mutações de novo. São exemplos a hemofilia A e B, e as distrofias musculares de Duchenne e de Becker.

Hereditariedade dominante ligada ao cromossoma X

As doenças ligadas ao cromossoma X dominantes são muito raras.

Uma mutação num gene dominante localizado no cromossoma X provocará uma determinada patologia que afectará, tanto indivíduos do sexo feminino (heterozigóticos), como do sexo masculino (hemizigóticos).

As mulheres heterozigóticas para uma mutação num gene associado a doença ligada ao X dominante tem um risco de transmitir a patologia à sua descendência de 50% independentemente do sexo. Os homens afectados com patologia ligada ao X dominante transmitirão a doença a toda a sua descendência do sexo feminino, e todos os descendentes do sexo masculino serão indivíduos saudáveis (herdam o cromossoma Y do progenitor masculino).

As características identificadas na árvore genealógica assemelham-se às das patologias AD com a excepção de não existir transmissão de homem para homem e de existir um “excesso” de indivíduos do sexo feminino afectados.

Um exemplo de uma doença ligada ao X dominante é a síndroma de Rett.

Hereditariedade ligada ao cromossoma Y

As patologias genéticas associadas a alterações no cromossoma Y ou a mutações em genes localizados neste cromossoma são, tal como as doenças dominantes ligadas ao X, extremamente raras.

Neste tipo de doenças só os indivíduos do sexo masculino são afectados e, por isso, a transmissão é de pai para filho e toda a sua descendência masculina será afectada.

Os genes envolvidos no desenvolvimento das gónadas masculinas e na espermatogénese encontram-se localizados no cromossoma Y. Um exemplo de uma patologia ligada a este cromossoma é a deficiência espermática não obstrutiva, responsável por infertilidade masculina, a qual se deve a mutações no gene USP9Y (ubiquitin-specific protease 9Y).

2. HEREDITARIEDADE NÃO MENDELIANA

Definição e tipos de hereditariedade não mendeliana

Todas as doenças genéticas que não obedecem aos padrões clássicos de hereditariedade mendeliana anteriormente descritos, são classificadas como tendo um padrão de hereditariedade não mendeliana. São descritos a seguir os tipos de hereditariedade não mendeliana.

Hereditariedade mitocondrial

A hereditariedade mitocondrial assenta na informação genética transmitida pelo DNA mitocondrial. Associadas ao DNA mitocondrial de uma célula podem encontrar-se duas condições: homoplasmia e heteroplasmia.

A homoplasmia traduz a presença de identidade do DNA mitocondrial numa célula, seja normal ou mutado; a heteroplasmia designa a condição em que coexistem DNA mitocondrial normal e DNA mitocondrial mutado numa célula.

Nos casos de heteroplasmia, durante as divisões sucessivas a partir duma célula única, podem formar-se, aparentemente ao acaso, diferentes linhas celulares em relação ao conteúdo em DNA mitocondrial, ou ainda linhas apenas com DNA mutado ou com DNA normal.

Mutações no DNA mitocondrial provocam síntese de ATP insuficiente através da fosforilação oxidativa, o que compromete a produção de energia pelas mitocôndrias; tal circunstância tem implicações clínicas importantes pelo papel significativo no desenvolvimento de doenças degenerativas crónicas, particularmente em órgãos que requerem níveis de energia mais elevados (cérebro, músculos esquelético e cardíaco).

As manifestações clínicas resultam duma redução acentuada da produção de energia mitocondrial, como consequência de um aumento da percentagem de moléculas de DNA mitocondrial mutadas.

Na hereditariedade mitocondrial distinguem-se as seguintes características:

• Natureza materna da transmissão hereditária do DNA mitocondrial a ambos os sexos, isto é, os descendentes de mãe afectada serão todos afectados;
• Indivíduos do sexo masculino afectados com doença mitocondrial não transmitem a patologia aos seus descendentes (os espermatozóides contêm escassez de mitocôndrias – ~100/cada espermatozóide versus – 100.000/cada ovócito), sendo que as mitocôndrias são eliminadas após penetração no ovócito);
• Existência de heteroplasmia materna não permite prever o impacte da mutação na descendência, uma vez que um descendente pode herdar mitocôndrias normais, mitocôndrias com mutação ou mitocôndrias com e sem mutação em percentagem variável; assim, a expressividade de uma patologia de hereditariedade mitocondrial pode variar entre irmãos.

Devido à elevada taxa de mutações, a variabilidade no DNA mitocondrial é elevada entre pessoas não aparentadas. O oposto se verifica em indivíduos da mesma família, em que as sequências de DNA mitocondrial dos familiares maternos são muito semelhantes.

Esta particularidade permite que o estudo do DNA mitocondrial tenha diversas aplicações a nível científico, como por exemplo, na identificação de familiares desaparecidos, elaboração de árvores genealógicas, e confirmação de identidade em situações de rapto, entre outras.

Em cada célula, o genoma mitocondrial e o nuclear comunicam entre si, numa interacção permanente, o que explica que em muitas situações, mutações em genes nucleares se traduzam por manifestações a nível da fisiopatologia da mitocôndria. Mutações no DNA nuclear que causam patologia mitocondrial têm um padrão de hereditariedade AD ou AR.

Citam-se alguns exemplos de patologia da hereditariedade mitocondrial: neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON), neuropatia tipo MELAS (mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes) ou ANS (ataxia neuropathy syndromes – MIRAS, SCAE, SANDO e MEMSA), síndroma de Pearson, síndroma de Leigh, etc..

“Imprinting” genómico

De acordo com os conceitos clássicos da genética mendelina, um gene comporta-se do mesmo modo, independentemente do sexo do progenitor através do qual foi herdado pelo descendente. Apesar de este conceito continuar a ter validade para muitos caracteres genéticos, admite-se que em cerca de 1% dos genes humanos e expressão dos mesmos não é independente do sexo do progenitor. Daí a noção de “imprinting genómico, (ou simplesmente, imprinting”), aplicável a situações em que a função de alguns genes difere conforme a respectiva origem, paterna (“imprinting” paterno) ou materna (“imprinting” materno).

Deste modo, o “imprinting” genómico consiste numa modificação epigenética (uma vez que a estrutura do DNA não é modificada) de expressão génica, de natureza reversível, que inibe a expressão de um alelo em gerações sucessivas, em função do sexo do progenitor que o transmite. Ou seja, dependendo do sexo do progenitor que o transmite, um dos genes (materno ou paterno) está activo, e outro inactivo.

A nível estrutural, de modo sucinto, sabe-se que “imprinting” resulta da modificação histónica e/ou da metilação das citosinas de um dos alelos que inactivam a sua expressão, enquanto o outro alelo permanece desmetilado e activo.

Apesar de a transmissão dos alelos sujeitos a imprinting obedecer às normas de hereditariedade mendeliana, a sua expressão fenotípica não é mendeliana.

São exemplos de afecções, em que foi identificado “imprinting”, certos tumores sólidos e leucemias (tumor de Wilms, retinoblastoma, leucemia mieloide crónica), distrofia miotónica, coreia de Huntington, diabetes juvenil, síndromas de Angelman, de Prader-Willi, de Beckwith-Wiedeman, etc..

Dissomia uniparental

A dissomia uniparental é uma forma muito rara de hereditariedade, resultante de erros na meiose. Pode ocorrer como heterodissomia ou como isodissomia.

Na heterodissomia uniparental, o complemento cromossómico diplóide é constituído por um par de cromossomas homólogos que provém de um mesmo progenitor, o que é explicável pela não disjunção na primeira divisão da meiose.

Na isodissomia uniparental, o par cromossómico em causa tem igualmente origem num único progenitor, mas resulta da duplicação de um dos cromossomas do par de homólogos. Neste caso, a situação é explicável pela não disjunção na segunda divisão da meiose.

Além dos mecanismos expostos baseados em erros ocorridos na meiose é ainda necessário, para que não ocorra trissomia, que haja perda do cromossoma oriundo do progenitor que contribui apenas com um cromossoma.

Existindo heterodissomia ou isodissomia uniparental para genes sujeitos a fenómenos de “imprinting” poderão ocorrer patologias por falta de expressão de um gene que através dos fenómenos referidos se tenha tornado inactivo, ou por expressão de dois alelos idênticos mutados porque não ocorreu “imprinting”.

Desta forma pode ocorrer uma patologia genética AR num doente em que só um dos progenitores é heterozigótico para a mutação em causa devido à dissomia uniparental.

As duas entidades clínicas que, por excelência, exemplificam o conceito de dissomia uniparental são as síndromas de Prader-Willi e de Angelman.

Cerca de 20 a 30% dos casos de síndroma de Prader-Willi são devidos a heterodissomia uniparental materna para o cromossoma 15. Por sua vez, a heterodissomia uniparental paterna para o cromossoma 15 é responsável por casos de síndroma de Angelman. Há ainda casos de síndroma de Beckwith-Wiedeman em que está em causa isodissomia uniparental paterna para o cromossoma 11 com origem pós-zigótica.

Mutações dinâmicas e antecipação

As mutações dinâmicas ocorrem quando existe expansão do número de sequências repetitivas de tripletos, cuja unidade é um conjunto de três nucleótidos (por exemplo, CGG, CAG, CAA, TAA e GAG) presentes num determinado gene.

Um indivíduo, em condições normais, possui um número reduzido de tripletos repetidos sequencialmente num gene. O alargamento de uma região nucleotídica, em particular, se incluir pequenas sequências repetitivas, pode traduzir-se em instabilidade do DNA.

As unidades repetitivas de trinucleótidos são frequentemente encontradas em genes que codificam factores de transcrição (proteínas que regulam a expressão de outros genes) ou em genes que regulam o desenvolvimento.

A transmissão de expansões nestas unidades repetitivas que correspondem às mutações dinâmicas podem ocorrer por via materna ou paterna, só por via materna, ou só por via paterna dependendo do gene e respectiva patologia associada.

Ao contrário das mutações “clássicas”, nestas mutações pode ocorrer variação no número de cópias das sequências, por vezes entre gerações, com os descendentes a apresentar alelos de tamanhos diferentes do dos progenitores.

Para que a doença se manifeste é necessário que o gene possua um número de repetições acima de um “limiar” (threshold). Quando o número de unidades repetitivas se encontra próximo desse “limiar” designa-se por pré-mutação; nesta circunstância, a expansão não afecta a expressão normal do fenótipo.

A mutação completa define-se quando o número de unidades repetitivas de tripletos se associa à manifestação clínica da doença.

São exemplos de patologias associadas à expansão de tripletos a síndrome de X-frágil (expansão CGG), a distrofia miotónica de Steinert (expansão CTG), a doença de Friedreich (expansão GAA), doenças degenerativas como a atrofia muscular espinobulbar, a coreia de Huntington, a atrofia dentato-rubro-pálido-Luysiana e ataxias espinocerebelosas (SCA), como a tipo 1 e a doença de Machado-Joseph (DMJ).

Relacionado com este tipo de patologias provocadas por mutações dinâmicas, como a expansão de tripletos, está o fenómeno de antecipação que se define como o aumento da gravidade da expressão da patologia numa família em gerações sucessivas, associado ao aumento do número de unidades repetitivas de tripletos num dos alelos. De salientar que a idade de manifestação da doença pode também ser antecipada ao longo das gerações.